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Iván PalomoFacultad de Ciencias de la Salud
Universidad de Talca
FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Noviembre, 2005
Figuras Caps. 20, 24
Simposio “SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO”
Trombofilias adquiridas Cáncer Síndromes mieloproliferativos Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome nefrótico
Trombofilias
Trombofilias hereditarias Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Factor V Leiden y resistencia a la proteína C activada Mutación G20210A del gen de la protrombina Disfibrinogenemias hereditarias Deficiencia hereditaria de factor XII
Trombofilias por mecanismo mixto Hiperhomocisteinemia Aumento de los niveles de factores de la coagulación
Síndrome antifosfolípido
• Primario
Síndrome Antifosfolípido (SAF)
• Secundario
SAF (cont.)
• Trombosis (venosa y arterial)
• Abortos espontáneos a repetición
• Trombocitopenia
Ac Antifosfolípidos (Ac aFL)
• Antígenos• Mecanismos protrombogénicos
Grupo heterogéneo de anticuerpos
Ac aFL
• Especificidades• Proteínas distintas• Diferentes epítopos en una misma proteína
• Isotipos• IgG, IgM, IgA
• Actividad AL (algunos)
• Afinidad
Antígenos
• Beta-2 Glicoproteína I (2GPI)
• Protrombina (PT)
• Sistema Proteína C
• Anexina-V
• Inhibidor de la vía extrínseca (TFPI)
• Sistema Fibrinolítico
• FXII, FXI, FVII, Precalicreína, KBPM, C4, …
• Anticoagulantes naturales
Patrón de PM 2GPI kDa
200
97
68
50
43
29
≈60aa
≈60aa
≈60aa
≈60aa
≈80aa
2GPI
12 Lis, 1 Arg, 1 His
326 aa
Glicoproteína5 dominios
1990 • Galli et al• McNeil et al• Matsuura et al
Ac antiβ2GPI
Ac antiβ2GPI - β2GPI: Baja afinidad en solución Ausencia de CI séricos en SAF
****
Epítopos
*
β2GPI – Superficie FL: Baja afinidad
Aumenta con Ac antiβ2GPI
2GPI
Ac anti-2GPI (dominio I)
Complejos antiβ2GPI – β2GPI
Ac anti-2GPI (dominio II)
Reversible
Irreversible
Similar en Ac antiPT - PT
Protrombina• 72 kDa
• 579 aa
Dominios Gla
Complejo Protrombinaa
Complejo protrombinasa
Ac anti-Protrombina (aPT)
Acción anticoagulante: Interfire acción C. Protrombinasa
Fragmento 1.2 A B
s-s
Epítopos
• Aumentan unión PT a superficie FL, sin interferir C. Protrombinasa.
• Inhiben acción de Antitrombina.
• Interferen acción de la Plasmina.
Sistema de la Proteína CAnticoagulante naturalTM, PC, PCR, PS
Anexina V
35 KDa
Anticoagulante
Alta expresión:• Sincitiotrotrofoblasto• Células endoteliales
Unión Ca2+ dependiente a FS
Anexina V
FS
Anexina VAnexina V
Anexina V
AnticoagulanteAnexina V y Ac aFL
Trombosis placentariaPerdidas fetales a repetición
Inhibidor de la vía extrínseca (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI)
FVII FXa
K1K1 K2
K3
K2
COOH
TFPI (IVE)
Inhibidor de la vía extrínseca
Ac anti-TFPI K1
K1 K2
K3
K2
COOH
FVII FXa
Ac anti-TFPI
Sistema fibrinolítico
68 KDaCels. Endoteliales
tPA tPA
Mecanismos protrombogénicos de los Ac aFL
• Inhibición de anticoagulantes naturales• Sistema PC• IVE (TFPI)• Anexina V
• Plaquetas
• Activación celular• Células endoteliales
• Inhibición del Sistema Fibrinolítico
CE
CE
Ac aFL
APCPSPC
PS
Plaqueta
Plaqueta
Plaqueta
Plaqueta
PT
PT
TM
AT
T
T
T
TF
Anexina A5
β2GPI
TFPI
tPA PAI-1
Plasmina
Plg
Xa
VIIa
Va
Xa
X
EPCR
Mecanismos protrombóticos de los Ac aFL
Bárbara FuentesForastiero R, Martinuzzo ME. Antigen Specificity and Clinical Relevance of Antiphospholipid Syndrome. Current Rheumatology Reviews, 2005, 1,
Ac aFL y
Céls. Endoteliales
TLR
MG-132
Activación de Células Endoteliales
Pierangeli S, et al. Molecular Pathogenesis of Antiphospholipid Antibodies: Towards novel terapeutic target. Capítulo de libro en edición, 2005.
Anexina II
2GPI
anti-2GPI
-PP38 MAPK
NF к
VCAM-1E-Selectina
ICAM-I
C5a C3a
IL-6 IL-8
IL-1
MAC
F. tisular
iNOS
NO
Ac aFL yPlaquetas
P selectinaFvW, fibronectina VitronectinaTrombospondinaFV, HMWK Fibrinógeno, FXIProteína S, PAI-IPF4PDGF, TGF
ADPATPSerotoninaCalcio
Estructura y función plaquetaria
Unión de Ac aFL a plaquetas
• Plaquetas con algún grado de activación o envejecidas
• Células apoptóticas unen β2GPI. Podrían generan epítopos que inducen respuesta del tipo autoinm.
• Ac aFL se unen a plaquetas en reposo (separ. por filtración en gel)
• Elución de Ac aFL desde plaquetas de pacientes con LES
• En presencia de β2GPI y PT, Ac aFL se unen a plaquetas activadas.
• Unión de Ac aFL IgG a plaquetas incub. con colágeno o cong-desc.
Interacción de los Ac aFL a las plaquetas
• Región Fab con antígenos específicos de plaquetas.
• Región Fc (de C. inmunes Ag-aFL) a FcγRII.
• Región Fab a β2GPI (dímero) unida a apo ER2.
• Aumento de la agregación plaquetaria (con concentraciones subagregantes de ADP, trombina o colágeno).
Efecto de los Ac aFL en las plaquetas
• Mayor expresión de CD63.
• Mayor liberación de P-selectina (CD62P).
• Aumento expr. GPIIb-IIIa c/ bajas dosis de TRAP y aFL.
• Aumento de micropartículas plaquetarias.
• Aumento de síntesis in vitro de TXA2
Efecto de los Ac aFL en las plaquetas (cont)
F(ab’)2 de Ac aFL aumentan:
• Fosforilación de la p38MAPK
• Fosforilación de fosfolipasa A2
• TXB2
ApoR2 ApoE2
TXA2R
P2Y1P2Y12
I
II
III
IV V
I
II
III
IV V
Dímero
β2GPI
Anti-β2GPI
PP
Ac aFL y Plaquetas
CD62P
CD63
GPIIb-IIIa
ADP
TXA2
MAPp38 Kinasa
Activación
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