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Maraviroc: antagonista del CCR5
● Inibitore non-competitivo del legame con la glicoproteina virale gp120, selettivo per il recettore CCR5 delle chemochine umane.
● Il legame con il recettore CCR5 determina un cambiamento conformazionale (inibitore allosterico) impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico di entrare nella cellula.
● Attivo contro ceppi di HIV-1 resistenti alle attuali classi di antiretrovirali.
● Potente azione contro diversi ceppi virali con tropismo R5.
Dorr P et al. AAC 2005;49:4721-32Mosley M et al. 13th CROI 2006; abstract 598.
Sito di legamealla gp120sul CCR5
Recettorelibero wt gp120
MVC (•)
si legaal CCR5
Sito di legameinibitoda MVC
2
STUDI MOTIVATE 1 e 2:analisi combinata di efficacia dopo 48
settimane
3
Randomizzazione 1:2:2
MOTIVATE 1 N=601MOTIVATE 2 N=475
MOTIVATE 1 e 2: disegno dello studio
OBT* + MVC (150 mg† BID)
OBT* + MVC (150 mg† QD)
OBT* + placebo
Analisi ad interim
0 24 sett. 48 sett.4-6 sett.
Periodo di screening
Pazienti stratificati in base all’uso di enfuvirtide e HIV-1 RNA < e ≥100.000 copie/mL
* OBT = terapia di base ottimizzata con 3-6 ARV (ritonavir utilizzato come booster non considerato come ARV).† I pazienti la cui OBT comprendeva un PI (escluso TPV) e/o delavirdina sono stati trattati con dosi di MVC
da 150 mg; tutti gli altri con dosi da 300 mg di MVC.
MOTIVATE 1 e 2Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLBNelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB
Endpoint primario:Variazione della carica
virale vs basale
4
MOTIVATE 1 e 2: caratteristiche demografiche e basali
MOTIVATE 1, trattati N=585§ MOTIVATE 2, trattati N=464
OBT + placebo
N=118
MVC QD+ OBTN=232
MVC BID + OBT N=235
OBT + placebo
N=91
MVC QD + OBTN=182
MVC BID + OBT N=191
Età media, anni (range) 46 (31-71) 46 (19-75) 46 (25-69) 45 (29-72) 45 (17-75) 47 (21-73)
Maschi, n (%) 106 (90) 210 (91) 212 (90) 79 (87) 153 (84) 170 (89)
Bianchi, n (%) 99 (84) 187 (81) 197 (84) 79 (87) 149 (82) 166 (87)
Conta mediana CD4+*,
cellule/mm3 (range)163
(1675)168
(1-812)150
(2-678)174
(2-545)174
(1-966)182
(3-820)
Media HIV-1 RNA*, log10 copie/mL (range)
4,84(3,46-6,02)
4,85 (3,20-6,75)
4,86 (3,26-6,88)
4,89 (3,75-7,07)
4,87 (2,49-6,33)
4,84 (2,96-6,22)
Enfuvirtide nella OBT, % 42 43 46 45 37 39
≤2 farmaci attivi nella OBT†, % 66 69 76 66 63 62
Comprendono tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
§ Due pazienti (1 MVC QD, 1 placebo) sono stati assegnati al gruppo sbagliato di trattamento per un errore di trascrizione.* Calcolata per ogni paziente come media di un massimo di tre valutazioni pre-somministrazione (screening,
randomizzazione e basale).† In base al punteggio complessivo di sensibilità.
MOTIVATE 1 e 2Lalezari J, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104bLBNelson M, et al. 14th CROI 2007. Abstract 104aLB
5
MOTIVATE 1 e 2: Farmaci OBT usati da 10% dei pazienti nei vari bracci di trattamento
Farmaci di OBT, n (%)
Ritonavir a basse dosi* 369 (86,6) 182 (87,1)Tenofovir 355 (83,3) 176 (84,2)Enfuvirtide† 182 (42,7) 91 (43,5)Lamivudina 182 (42,7) 80 (38,3)Emtricitabina 173 (40,6) 88 (42,1)Lopinavir 153 (35,9) 61 (29,2)
Abacavir 116 (27,2) 68 (32,5)
(fos-)Amprenavir 105 (24,6) 66 (31,6)
Zidovudina 85 (20,0) 35 (16,7)
Didanosina 83 (19,5) 57 (27,3)Atazanavir 69 (16,2) 39 (18,7)Tipranavir 63 (14,8) 29 (13,9)Saquinavir 47 (11,0) 25 (12,0)
Stavudina 42 (9,9) 21 (10,0)
* Dose booster (≤200 mg BID). † L’impiego di Enfuvirtide in terapia OBT rappresentava un fattore di stratificazione al momento della randomizzazione.
van der Ryst E, et al. 4 IAS 2007; Abstract 115LB MOTIVATE 1 e 2
OBT + PlaceboN=209
OBT + maraviroc BID N=426
6
Varia
zion
i med
ie d
el H
IV-1
RN
A(lo
g 10 c
opie
/ml)
rispe
tto a
l bas
ale
OBT + maraviroc BID
(N=426)
OBT + placebo(N=209)
Differenza: -1,05(97,5% CI: -1,33, -0,78)Differenza: -0,97
(97,5% CI: -1,24, -0,71)
Settimana 24 Settimana 48
OBT+ maraviroc BID
(N=426)OBT + placebo
(N=209)
-1,96
-0,99
MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie del HIV-1 RNA rispetto al basale
Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB;Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
-1,84
-0,78
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
0,0
- 0,5
- 1,0
-2,0
-1,5
-2,5
7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tempo (settimane)
46%
17%
OBT + placebo (N=209)
OBT + maraviroc BID (N=426)
MOTIVATE 1 e 2: Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
P<0,0001*
23%
45%
P<0,0001*
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
Pazi
enti
(%)
46%
17%
0
20
30
50
100
10
40
+ 29%P<0,0001*
Pazi
enti
(%)
OBT + maraviroc BID(N=426)
OBT + placebo(N=209)
Settimana 48
Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LBRiassunto delle Caratteristiche del Prodotto
8
Mod
ifica
zion
i med
ie d
ella
con
ta d
elle
ce
llule
CD
4+ (c
ellu
le/m
m3 )
vs. b
asal
e
OBT + placebo(N=209)
Differenza: +63(95% CI: +44, +82)
P<0,0001Differenza: +49
(95% CI: +31, +67)P<0,0001
Settimana 24 Settimana 48
OBT + maraviroc BID(N=426)
OBT + placebo (N=209)
106
0
20
40
60
80
100
120
140
MOTIVATE 1 e 2: Variazioni medie della conta CD4+ rispetto al basale
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24 e 48 Gulick R, et al. IAS 2007; Abstract 116LB
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
OBT + maraviroc BID(N=426)
57
124
61
9
STUDI MOTIVATE 1 e 2:analisi combinata di efficacia dopo 24 settimane per sottogruppi
10
MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della carica virale allo screening
HIV-1 RNA allo screening (copie/mL)
Tutti i pazienti trattati con valori validi al basale e durante il trattamento (LOCF)
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
OBT + placebo
Pazi
enti
(%)
Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB
≥100.000
47,5 47,9
24,6
10,7
34,228,2
61,3
34,7
57,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
<100.000 TotaleN = 123 238 243 84 170 176 207 408 419
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24
11
MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 24 in funzione della conta CD4+ al basale
Conta CD4+ basale (cellule/mm3)
Pazi
enti
(%)
≥350N= 37 85 85 25 51 55 56 93 104 62 116 116 26 62 59
42,3
28,6
2,7
29,0
16,0
66,163,8
50,545,1
10,6
64,462,9
49,0
40,0
20,0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
<50 50–100 101–200 201–350
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
OBT + placebo
Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24
12
MOTIVATE 1 e 2: pazienti con HIV RNA <50 copie/mL alla sett. 24 in funzione del numero di farmaci attivi nella OBT (OSS)
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
OBT + placebo
Numero di farmaci attivi (OSS) al basale
N= 35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121
54,7
18,6
2,99,1
61,4
52,3
17,7
43,1
57,952,9
28,6
43,3
0 1 2 3 o più
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pazi
enti
(%)
OSS, punteggio di sensibilità globale
Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract 116LB MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 24
STUDI MOTIVATE 1 e 2: Analisi combinata di tollerabilità dopo 48 settimane
14
MOTIVATE 1 e 2: Analisi di tollerabilità non corretta per la durata dell’esposizione
2%5%
17%
11%
24%
5%92%
309
OBT + maraviroc BID
N=426
111Esposizione totale, pazienti/anno
8%Pazienti con eventi di categoria C1%Decessi*
17%Pazienti con Eventi Avversi Gravi
5%Pazienti ritirati per EA
8%Pazienti con EA di Grado 4
22%Pazienti con EA di Grado 3
85%Pazienti con EA
OBT + placebo N=209
Totale cause e gravità, tranne dove indicato
EA = eventi avversi; EAG = eventi avversi gravi* Comprende i decessi registrati fino a 28 giorni dopo interruzione del farmaco in studio
Secondo gli sperimentatori, nessun decesso era correlato al farmaco in studio
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a;
Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
15
0
10
20
30
40
50
Pazi
enti
(%)
MOTIVATE 1 e 2: incidenza di eventi avversi in ≥10% dei pazienti dei diversi gruppi, non corretta per l’esposizione
URTI = infezione delle vie aeree superiori
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
OBT + maraviroc BID (309 pazienti/anno)
OBT + placebo (111 pazienti/anno)
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
Febbre TosseDiarrea Nausea Cefalea Astenia URTI Vomito
16
MOTIVATE 1 e 2: incidenza ≥1% delle alterazioni di grado 3 e 4 dei valori di laboratorio (indipendentemente dal basale)
ULN = limite superiore della norma* Percentuale basata sul totale pazienti per ciascun parametro di laboratorio
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48
Parametri di laboratorio preferiti LimiteOBT +
maraviroc BID (%)
OBT + placebo
(%)
Aspartato aminotrasferasi (AST) >5,0 x ULN 4,5 2,9
Alanina aminotrasferasi (ALT) >5,0 x ULN 2,4 3,4
Bilirubina totale >5,0 x ULN 5,7 5,3
Amilasi >2,0 x ULN 5,5 5,8
Lipasi >2,0 x ULN 4,9 6,3
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <750/mm3 3,8 1,9
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
17
Numero totale di pazienti (%)
MOTIVATE 1 e 2: numero di eventi di categoria C
Evento, n OBT + maraviroc BID N=426
OBT + placeboN=209
Esposizione totale, pazienti/anno 309 111
Infezione da Cytomegalovirus 2 0Herpes simplex 7 4
Candidiasi esofagea 3 2
Polmonite da Pneumocystis jiroveci 2 0
Polmonite* 1 4
Leucoencefalopatia multifocale progressiva 1 1
Encefalopatia da AIDS 0 0Gastroenterite da Cryptosporidia 0 1Infezione micobatterica 3 2Sarcoma di Kaposi 2 1Linfoma† 2 2Numero totale di eventi 23
23 (5,4%)17
16 (7,7%)
Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco
MOTIVATE 1 e 2 - Settimana 48 * Comprende polmonite virale, batterica e lobare; † comprende linfomi T e linfomi diffusi a grandi cellule B Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a; Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
18
MOTIVATE 1 e 2: sintesi dei risultati aggregati a 48 settimane
● I dati di efficacia nei pazienti trattati con maraviroc BID + OBT alla 48a settimana confermano quanto già dimostrato a 24 settimane.
● Il profilo di tollerabilità alla 48a settimana è risultato simile a quello rilevato alla 24a settimana.
● Questi risultati dimostrano che il trattamento con maraviroc + OBT garantisce una prolungata efficacia e tollerabilità nei pazienti “experienced”.
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
Impatto della terapia con maraviroc sul tropismo di HIV
20
MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): tropismo al momento del fallimento virologico
Risultato del tropismo, Basale → Fallimento virologico
Placebo + OBTN=209
MVC QD + OBTN=414
MVC BID + OBTN=426
Tutti i fallimenti terapeutici
n=111
n=92
n=96
R5 → R5
n=89
n=33
n=24
R5 → D/M o X4
n=6
n=35
n=41
Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e pazienti con virus non R5 al basale
MOTIVATE 1 e 2 - 48 settimane
In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane).
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
21
MOTIVATE 1 e 2 (48 settimane): conta CD4+ vs basale, in funzione del tropismo al momento del fallimento virologico
Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale nei pazienti con fallimento
terapeutico (cellule/mm3)
Risultato del tropismo, Basale → Fallimento terapeutico
Placebo + OBTN=209
MVC QD + OBTN=414
MVC BID + OBTN=426
Tutti i fallimenti terapeutici+24
(n=111)+64
(n=92)+74
(n=96)
R5 → R5+25
(n=89)+77
(n=33)+133 (n=24)
R5 → D/M o X4+61 (n=6)
+47 (n=35)
+57 (n=41)
Esclusi pazienti senza risultato del tropismo al momento del fallimento e i pazienti con virus non R5 al basale.
MOTIVATE 1 e 2 - 48 Settimane
In circa l’8% dei pazienti si è riscontrata una variazione del tropismo virale fra lo screening e il basale (4-6 settimane).
Lalezari J, et al. 47th ICAAC 2007; Presentazione H-718a Fätkenheuer G, et al. 11th EACS 2007; Presentazione PS3/5
22
MOTIVATE 1 e 2: quale tropismo dopo la sospensione del trattamento?
Trattamento N
Valutazione del tropismo virale all’ultima visita di osservazione, dopo la sospensione del trattamento, nei pazienti che avevano un
tropismo D/M o X4 al fallimento
Virus con tropismo D/M o X4 all’ultima visita di follow-up
Virus con tropismo R5 all’ultima visita di follow-up
N di pazienti Giorni (mediana) N di pazienti Giorni (mediana)
OBT + MVC 44 14 16 30 203
OBT + Placebo
3 2 22 1 20
Il 68% (30/44) dei pazienti trattati con maraviroc e in cui, al fallimento, era stato documentato un virus con tropismo D/M o X4, sono ritornati ad avere un tropismo R5, dopo la sospensione della terapia (tempo mediano: 203 giorni).
Il tempo mediano dell’ultima visita di osservazione, per pazienti ai quali era stato sospeso il trattamento e che avevano ancora un virus con tropismo D/M o X4 era più breve: 16 giorni.
Se si considerano i pazienti con un follow-up, dopo la sospensione del trattamento, >1 mese: 30/31 pazienti, il cui tropismo era D/M o X4 al momento del fallimento, sono ritornati ad essere R5.
MOTIVATE 1 e 2 Van der Ryst E, et al. 47 ICAAC 2007;
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