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ImmungenetikQSB 4 Immunologie/Infektiologie
23.06.2005Dr. Peter Ahnert
peter.ahnert@uni-leipzig.de
Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, peter.ahnert@medizin.uni-leipzig.de, 97-25484 2/35
Definition Immungenetik
Immungenetik:
„Eine Unterdisziplin der Genetik, die sich mit der genetischen Basis der Immunantwort beschäftigt.“
(MeSH-Definition, NCBI/NLM, 1971)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=mesh
Fragen die sich stellen:• Welche Gene spielen eine Rolle in der Immunantwort?• Wie modifizieren Varianten in diesen Genen die Immunantwort?• Welche Krankheiten ergeben sich?• Welche Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie gibt es?
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Genetik in der Immunologie
• Der MHC (HLA-Gene, Antigenpräsentation, Histokompatibilität)
• Genrearrangement in B-Lymphozyten (Antikörperdiversität)
• Genrearrangement in T-Lymphozyten (Diversität der T-Zellrezeptoren)
• Genetische Adaptation bei Viren (Antigendiversität)
• Resistenzgene bei Bakterien
• Polymorphismen in funktionellen Genen der Immunantwort
• Virentransformation und Chromosomenaberrationen
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Der MHC – die HLA-Gene
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Antigenpräsentation MHC-I
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Antigenpräsentation MHC-II
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Variabilität der HLA-Antigenspezifität
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Variabilität der HLA-Antigenspezifität
• Viele HLA-Gene pro Individuum• Verschiedene HLA Gene in
verschiedenen Individuen einerPopulation
• Sehr hoher Polymorphismusdes MHC
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HLA-Allele und Erkrankungen
HLA und Transplantation, V. Kiefel, 2003
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Histokompatibilität und Transplantation
• HLA Genprodukte sehr divers
• Negative Selektion von T-Zellen bei hoherAffinität für eigenes HLA
• HLA Genprodukte in Fremdorganismussehr hohe Antigenizität
• Daher möglichst ähnliche Spender suchen
• Komplikationen:– HVG-Reaktion
– GVH-Reaktion
T-Zell Reifung
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Histokompatibilität – nicht nur HLA
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Antikörper-Diversität
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Antikörper-Diversität
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Antikörpervariabilität
http://www.biochem.unizh.ch/antibody/Introduction/MSL1999/source/slide04.htm
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Diversität der T-Zell-Rezeptoren
• Ähnlich strukturiert wie Antikörper• Ähnliche Mechanismen der Variabilität• Anderer Genlokus
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Antigendiversität bei Viren – HIV
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Antigendiversität bei Viren – HIV
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Antigendiversität bei Viren – HIV
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Antigendiversität bei Trypanosomen(Bsp. Chagas Krankheit)
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Resistenzgene bei Bakterien• Bakterien „wehren“ sich zum Beispiel gegen Antibiotika mittels
Resistenzgenen.• Verschiedene Resistenzmechanismen• Resistenzgene sind meist auf Plasmiden kodiert• Resistenzgene können zwischen Bakterien ausgetauscht werden• Hohe Mutationsraten• Selektionsdruck beschleunigt die Evolution neuer Resistenzen
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Immundefizienz-Erkrankungendurch funktionelle Mutationen
• Adenosindesaminasemangel
(SCID durch Enzymdefekt)
• Chronische Granulomatose
• Agammaglobulinämie
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Adenosindesaminasemangel(engl.: adenosine deaminase deficiency)
• Definition(siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=102700)
– Autosomal Rezessiv– Keine B-, T- und NK-Zellen– Defekte in Gen für Adenosindesaminase (ADA) Intrazelluläre Anhäufung von
Desoxyadenosin• Erscheinungsbild
– Viele Infektionen– Diarrhoe– Gedeihstörungen– Leicht bis schwer geschädigte Immunantwort (bis frühe oder späte SCID)– Fehlende oder verringerte ADA-Enzymaktivität
• Diagnose– Bei Verdacht Messung in kultivierten Zellen aus der Amnion-Flüssigkeit– Genetische Analyse
• Therapie– Enzymersatztherapie– Knochenmarktransplantation– (Experimentell Gentherapie)
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ADA - Insuffizienz
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ADA - Insuffizienz
"Bubble boy" David Vetter, 1976, Photo: AP
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Septische Granulomatose(engl.: chronic granulomatous disease)
• Definition(siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=306400)
– X-chromosomal rezessiv– Mutation im Cytochrome B im NADPH-Oxydasekomplex– Oxydasereaktion zur Produktion von Superoxid in Phagozyten defekt– Verringerte oder fehlende Abtötung von phagozytierten Mikroorganismen
• Erscheinungsbild– Häufige Infektionen (Staphylokokken, Enterobacteriaceae, Pilze)– Milzvergrößerung– Verminderte Wirksamkeit von Antibiotika– Lymphadenitis, Pneumonie, Leberabszeß
• Diagnose– Bei Verdacht Messung des Sauerstoffwechsels in Phagozyten– Genetische Analyse
• Therapie– Dauernde Gabe von (intrazellulär wirksamen) Antibiotika und Antimykotika– Gezielte Behandlung akuter Infektionen– Abszeßausräumung
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Septische Granulomatose
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Septische Granulomatose – CYBB Genetik
ENSEMBL Datenbank (www.ensembl.org)
NCBI Mapviewer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/
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Agammaglobulinämie(engl.: agammaglobulinemia)
• Definition(siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=300300)
– Infantile, X-chromosomal-rezessive A. (Bruton Typ)– Reifungsstörung der B-Lymphozyten, fehler in der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)
• Erscheinungsbild– Gehäufte bakterielle Infektionen ab 6-9. Lebensmonat– Schwererer Verlauf viraler Infektionen
• Diagnose– Fehlen von B-Lymphozyten und IgG
• Therapie– Substitution aller Ig-Klassen (sollen nicht unter mg/dl abfallen)– Polyo-Schutzimpfung mit Lebendvakzine ist kontraindiziert
• Autosomal-rezessive A. ist ganz ähnlich, Defekte in– IGHM (Immunglobulin heavy µ-chain), Chr. 14– LRRC8 (Leucine-rich repeat-containing protein 8), Chr. 9
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Wo setzt die Agammaglobulinämie an?
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BTK im BCR-Signalweg
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BTK Genetik
ENSEMBL Datenbank (www.ensembl.org)
NCBI Mapviewer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/
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Virentransformation und Chromosomenaberrationen
• Viele Viren können menschliche Zellen transformieren
• Beispiel: Papillomavirus in Cervixcarcinom– Virustransformation führt zu warzenartigem Wuchs– Assoziation mit Carcinomen
• Beispiel Herpes Viren– Kaposi´s Sarkoma assoziierter Herpesvirus– EBV in Burkitts Lymphoma
• Es treten Chromosomenumlagerungen auf• Ursache-Wirkungs-Mechanismen nicht eindeutig klar
Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, peter.ahnert@medizin.uni-leipzig.de, 97-25484 34/35
Die Folien sind zu finden unter:
www.uni-leipzig.de/~ahnert/diadown.htm
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