8.1.Bases Moleculares Del Cancer

BASES

MOLECULARES

DEL CANCER

Dr. Luis Taxa Rojas

Patólogo Oncólogo

Docente USMP

DEFINICIONES

Neoplasia es un crecimiento anormal

caracterizado por:

Proliferación celular excesiva.

Crecimiento descontrolado.

Persistencia de la proliferación celular

excesiva.

INTRODUCCION

Daño genético no letal: adquirido por

agentes ambientales o herencia.

Expansión clonal de una célula

Alteración en cuatro clases de genes

reguladores normales

Carcinogénesis a nivel fenotípico y

genotípico.

COMPLEJO CICLINA-CDK

REGULACIÓN DEL C.C POR Rb

INHIBIDORES CDK

•Dos familias:

•Cip/Kip: p21, p27, p57

•INK4/ARF: p16INK4a y

p14ARF

1. Proto-oncogenes: cuatro tipos

Factores de crecimiento: PDGF.

Receptores de los factores de crecimiento: ret.

Proteínas de transducción de señales; ras.

Proteínas nucleares de transcripción: myc.

PROTO-ONCOGENES

PROTOONCOGENES

1. Translocaciones:

1. Sobre expresión de protooncogenes

2. Secuencias no relacionadas se recombinen y

forman genes de fusión que codifican

proteínas quiméricas.

2. Inversiones.

3. Perdida o deleciones: asocia a genes supresores

4. Amplificaciones y reduplicaciones

5. Introducción de oncogenes virales.

ONCOGENES Y CANCER:

Mecanismos:

DELECIÓN

TRANSLOCACIÓN: Cromosoma

Philadelphia

INVERSION

AMPLIFICACIONES

ONCOGENES: ACTIVACIÓN Y

CÁNCER

Categoría Protooncog Mecanismo Tumor

Fact. Crec.

PDFG-beta

sis sobreexpre

sión

Astrocitoma

Receptor

Fam. EGF

erb-B2 Amplificaci

ón

Ca. Mama,

ovario, esto.

Transducc.

Unión GTP

ras Mutación

puntual

Ca. Pulmón,

colon, panc.

ONCOGENES: ACTIVACIÓN Y

CÁNCER

Categoría Protooncog Mecanismo Tumor

Proteínas

transcripción

myc Translocación Linfoma

de burkitt

Ciclo Celular

Ciclina

Ciclina D Translocación Linfoma

del

manto

2. Genes supresores del cáncer

Moléculas que regulan la transcripción celular.

Moléculas que regulan la traducción de señales.

Receptores de la superficie celular: TGF alfa.

GENES SUPRESORES DEL

CANCER

GENES SUPRESORES DEL

CÁNCER

GENES SUPRESORES FUNCIÓN

Y CÁNCER

Localización Gen Función Cáncer

Superficie Cadherin

E

Adherencia Ca. colon

estómago

Membrana int

citoplásma.

NF-1 Inhibición

transd. ras

Neuroblasto

ma

Citoesqueleto NF-2 Estabilidad

citoesquelet.

Schwanoma

Meningioma

GENES SUPRESORES, FUNCIÓN

Y CÁNCER

Localización Gen Función Cáncer

Citosol APC

PTEN

Inhibición transd.

Señ. Transducción

de señal P13

cinasa

Ca. Colon

estómago,

páncreas

endometrio

Núcleo Rb1

P53

WT1

Regulación C.C.

Det.CC y apop.

Transcripción nuc.

Rb, osteo.

Multicáncer

APOPTOSIS: iniciación y

ejecución

APOPTOSIS: VIA EXTRINSECA

APOPTOSIS: VIA INTRINSECA

CHECKPOINTS: APOPTOSIS

GENES DE REPARACION DEL ADN

Tres sistemas:

Del emparejamiento: HNPCC

De la escisión nucleotídica: xeroderma pigmentoso

De la recombinación homóloga: ataxia telangiectásica

TELOMEROS Y TELOMERASA

Secuencia del Potencial

Replicativo Ilimitado

Mecanismos de la Angiogenia:

Proceso fisiológico para

Cicatrización de heridas

Regeneración

Vascularización de los

tejidos isquémicos

Menstruación

Patológicos:

Desarrollo de tumores

Metástasis

Retinopatía diabética

Inflamación crónica

ANGIOGENESIS: CELS

PRECURSORAS

Reemplazo de células endoteliales perdidas, neovascularización

de los órganos isquémicos, heridas cutáneas y tumores.

ANGIOGENESIS: VASOS

PREEXISTENTES

Vasodilatación en respuesta al óxido nítrico

Degradación proteolítica de la MB vascular

Migración de las céls endoteliales al estímulo

Proliferación de las células endoteliales

Maduración: inhibición del crecimiento y

remodelación en tubos capilares

Reclutamiento de células peri endoteliales.

ANGIOGENESIS: VASOS

PREEXISTENTES

- 1 a 2 mm. distancia máxima

de difusión del O2,

nutrientes y desechos.

- Las células cancerosas

pueden estimular la neo

angiogénesis

- La vascularización es

anormal pero cubre las

necesidades.

- Las células endoteliales neo

formadas estimulan el

crecimiento de las células

tumorales.

ANGIOGENESIS MANTENIDA

FACTORES ANGIOGÉNICOS INHIBIDORES ANGIOGÉNICOS

(p53) TROMBOSPONDINA-1

VEGF (PLASMINOGENO) ANGIOSTATINA

bFGF (COLAGENO) ENDOSTATINA

HIF-1 (TRANSTIRETINA) VASCULOSTATINA

Modulación para la

vasculogenia: Vía Notch

INVASION Y

METASTASIS

La cascada metastásica puede

dividirse en dos fases:

Invasión de la matriz extracelular

Diseminación vascular y

alojamiento de células tumorales.

Excepciones: gliomas y

basocelulares

Cáncer de cérvix

INVASIÓN DE LA ME

Proceso activo que puede dividirse en

varios pasos:

1. Cambios en las interacciones célula-

célula.

2. Degradación de la MEC.

3. Fijación a nuevos componentes de la

MEC

4. Migración de las células tumorales.

E-CADHERINA

Proteasas: Metaloproteinasas (MMP), catepsina D y urocinasa.

DISEMINACION

VASCULAR:

•Moléculas de adhesión

específicas en el órgano

diana.

•Quimiocinas tienen función

en determinar los órganos

diana para la metástasis

•A veces el tejido diana

puede constituir un ambiente

no permisivo.

MICROAMBIENTE

ESTROMAL: MEC

1. Componentes:

Colágeno IV: libera VEGF.

Laminina-5: favorece motilidad de la

célula cancerosa.

2. Almacena: PDGF, TGF beta y b-FGF.

3. Células inflamatorias y fibroblastos

4. Sugiere: la estroma puede conducir a

cambios genéticos que favorecen la

carcinogénesis.

Alteraciones metabólicas: el

efecto Warburg.

Es la glucólisis aerobia

Las células tumorales sufren cambios

metabólicos para incrementar su

capacidad.

PET: 18F-fluorodesoxiglucosa captada por

las células tumorales y tejidos normales

en división activa.

ARNmi

Son pequeños ARN de cadena simple que

no codifican y están incorporados al

complejo silenciador inducido por ARN

Los ARNmi controlan el crecimiento

celular, la diferenciación y supervivencia

celular.

ARNmi (oncomirs) y cáncer

Se han identificado

frecuentes

amplificaciones y

deleciones de los loci

ARNmi en muchos

cánceres, incrementando

la expresión de

oncogenes o reduciendo

la expresión de genes

supresores.

CARCINOGENESIS MULTIPASOS

RESUMEN