ACTUALITES THERAPEUTIQUES EN...

A P H A L N O V 2 0 1 6

ACTUALITES THERAPEUTIQUES EN HEMATOLOGIE

Dr. S. VISANICAHématologieHP Metz

HEMOPATHIES

� LYMPHOIDES� Myélome multiple

� LLC

� Lymphomes

� Leucémies aigues lymphoïdes

� MYELOIDES� LMC

� Myélodysplasies (SMD)

� Leucémies aigues myéloïdes

MYELOME MULTIPLE

� REFERENCE

� Sujet éligible à la greffe� 4 VTD (Velcade-Thalidomide-Dexamethasone) + autogreffe

(Melphalan 200mg/m2) + 2 VTD de consolidation +/- entretien

� Sujet non éligible à la greffe � MP-V (Melphalan + Prednisone + Velcade)� MP-T (Melphalan + Prednisone + Thalidomide)� Revlimid + Dexamethasone

� Éligible à la greffe = âge < 65, pas de comorbidités importantes

MYELOME MULTIPLE

� NOUVELLES MOLECULES

� IMIDES

� INHIBITEURS DU PROTEASOME

� IMMUNOMODULATEURS

� ANTICORPS MONOCLONAUX

� ANTI- DHAC

� CHIMIOTHÉRAPIE

MYELOME MULTIPLE – Inhibiteurs du protéasome

� Bortezomib (VELCADE) 1ère génération

� Carlfizomib (KYPROLYS) 2ème génération

� Ixazomib (NINLARO) 2ème génération

MYELOME- Inhibiteurs du protéasome

Inhibition du complexe NF-κB (nuclear factor-kappa B) par le bortezomib.La stimulation de la cellule tumorale dans le myélome multiple par différents facteurs de croissance entraîne l’activation de IKK (NF-κB inhibitor (Iκ-B) kinase)qui phosphoryle (P) Iκ-B. Iκ-B phosphorylé peut fixer une molécule d’ubiquitine et être ainsi dirigé vers le complexe du protéasome pour y être dégradé, libérant NF-kB. Le facteur de transcription NF-κB peut alors passer dans le noyau et réguler l’expression de nombreux gènes. Le bortezomib bloque la dégradation de Ik-B empêchant ainsi l’activation de NF-κB.Ub : ubiquitine.

MYELOME- Inhibiteurs du protéasome

MYELOME MULTIPLE - IP

� VELCADE (Bortézomib)� AMM: - en association à la Dexa ou à la Dexa et au

Thalidomide dans MM non traité au préalable, éligibles à

l’autogreffe (1ère ligne).

- en association au Melphalan et à la Prednisone, MM non traité au préalable, non éligible à la greffe (1ère ligne)

- lymphome du manteau

- amylose AL ou maladie de Randall

� SMR: important

� ASMR: III (modéré)

� Voie intraveineuse : de moins en moins utilisée

� Voie sous-cutanée : moins d’effets secondaires

MYELOME MULTIPLE - IP

� VELCADE:� 1,3 mg/m2 J1, 4, 8, 11 reprise J21 – induction autogreffe� 1,3 mg/m2 J1, 8, 15, 22 reprise J35 – sujets non-éligibles à la greffe� Par voie IV ou SC 1 mg/ml en IV, 2,5 mg/ml en SC

� Velcade 1 mg IV uniquement � Velcade 3,5 mg IV ou SC

� Effets secondaires principaux:� Neuropathie périphérique� Thrombopénie� Réactivation zona - Zelitrex en prophylaxie� HypoTA orthostatique� Troubles digestifs (diarrhée)

MYELOME MULTIPLE - IP

� KYPROLIS (Carlfizomib)� Inhibiteur protéasome 2e génération� AMM: en association au lénalidomide et à la dexamethasone dans

le traitement du MM chez les adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur

� SMR : important

� ASMR: IV (mineur)

� Voie intraveineuse 20 mg/m2 perfusion 10’, J1,2, 8,9, 15,16 reprise J21

� Traitement poursuivi jusqu’à la progression ou toxicité inacceptable

� Surveillance cardiaque +++

MYELOME MULTIPLE - IP

� KYPROLIS� Effets indésirables:

� Neutropénie 34%, thrombopénie 22%

� Pneumonie 14%

� Hypokaliémie 11%

� Diarhée 19%

� Neuropathie périphérique

� Cardiaques: principale cause de décès par effet secondaire : IDM, insuffisance cardiaque

MYELOME MULTIPLE - IP

� NINLARO (Ixazomib)

� Approuvé par la FDA, pas encore en Europe – en association avec le lenalidomide et dexamethasone pour les patients MM ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieur

� Voie orale 4mg à J1, 8, 15 reprise J28

� Toxicité: thrombopénie, digestive, neuropathie périphérique, hépatotoxicité, manifestations cutanées

� Adaptation des doses:� Insuffisance hépatique� Insuffisance rénale

MYELOME MULTIPLE - Imides

� THALIDOMIDE

� LENALIDOMIDE (REVLIMID)

� POMALIDOMIDE (IMNOVID)

� propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices et potentiellement antitumorales� inhibition de la production de TNF-α (Tumor Necrosis Factor-alpha)� intervention sur les molécules de surface impliquées dans la migration

des leucocytes� activité antiangiogénique.

MYELOME MULTIPLE- Imides

� THALIDOMIDE� Années ’50-’60 : sédatif et anti-nauséeux chez la femme

enceinte� Responsable de graves malformations congénitales

� Arrêt commercialisation

� Années 2000: effet dans le myélome, LED, aphtoses, Crohn, lèpre …

� Prescription très encadrée:� Plan de gestion des risques PGR

� Kit d’information, accord de soins et contraception, carnet patient, fiche de signalement des grossesses

� Délivrance uniquement hospitalière

MYELOME MULTIPLE - Imides

� THALIDOMIDE� Associé au Velcade et Dexamethasone� Associé au Melphalan et Prednisone

� Per os 100 mg/j en continu (selon la durée du traitement associé VD ou MP)

� Effets secondaires:� Neuropathies périphériques� Thrombose – prophylaxie nécessaire: HBPM ou aspirine� Réactions cutanées� Somnolence et vertiges

MYELOME MULTIPLE - Imides

� REVLIMID (Lénalidomide)

� AMM: traitement MM 1ère ligne chez le patient non éligible à la greffe; traitement en association avec la Dexamethasone chez les patients MM ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.� SMD (syndrome myélodysplasique) type 5q- isolé� Lymphome du manteau en rechute ou réfractaire

� SMR important� ASMR niveau III (modérée)� Même modalités de prescription que la Thalidomide

� Effets secondaires � de classe (voir Thalidomide) + toxicité hématologique sur les 3 lignées� Réactivation hépatite B

� Per os, 25 mg/j 21/28� Adaptation des doses à la fonction rénale

MYELOME MULTIPLE – Imides

� IMNOVID (Pomalidomide)

� AMM en association avec la Dexamethasone dans le MM en rechute ou réfractaire chez les patients ayant déjà reçu deux traitements antérieurs comportant lénalidomide et bortézomib et dont la maladie a progressée pendant le dernier traitement

� SMR important� ASMR III (modéré)

� Per os 4 mg/j 21j/28

� Pas d’adaptation à la fonction rénale� Effets secondaires: idem Revlimid + hépatotoxicité + pneumopathie

interstitielle + insuffisance cardiaque� Prophylaxies: anti thrombotique, Zelitrex, Clamoxyl

MYELOME MULTIPLE - Immunomodulateurs

� EMPLICITI (Elotuzumab)� Anticorps monoclonal anti SLAMF7

� SLAMF7: glycoprotéine exprimée sur les cellules NK et les cellules myélomateuses mais pas sur les autres cellules

� Activation directe des NK

� Reconnaissance des cellules myélomateuses pas les cellules NK via le CD16 déclenchant une cytotoxicité directe dépendante d’anticorps (ADCC)

Anti SLAMF7

MYELOME MULTIPLE - Immunomodulateurs

� EMPLICITI (Elotuzumab)� AMM/ en association au lénalidomide et dexamethasone

dans le traitement du MM chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur.

� Voie intraveineuse� Prémédication: anti H1, anti-H2, paracétamol

� 10 mg/kg J1,8,15,22, cycle de 28j. A partir du 2e cycle J1, 15� Effets secondaires (association avec lénalidomide et dexa):

� Réaction à la perfusion 10%: fièvre, frissons, hyperTA� Infections 81%� Cancers secondaires 7%� TVP 7%� Immunogénicité: auto-anticorps 18% sans altération de l’efficacité du

traitement

MYELOME MULTIPLE –Anticorps monoclonaux

� DARSALEX (Daratumumab) � – anti CD 38

MYELOME MULTIPLE– Anticorpsmonoclonaux

� DARSALEX (Daratumumab)

� AMM: en monothérapie pour le traitement des patients adultsMM en rechute ou refractaires après un inhibiteur de protéasomeet un immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement, en absence de toute alternative thérapeutique appropriée

� Perfusion IV 16 mg/kg:� Hebdomadaire: sem 1-8

� Toutes les 2 semaines: sem 9-24

� Toutes les 4 semaines: jusqu’à la progression de la maladie

MYELOME MULTIPLE – anti CD38

� DARSALEX (Daratumumab)� Effets secondaires

� Réactions à la perfusion : prémédication par corticoides IV, paracétamol, anti H1 + corticoïdes à J1 et J2

� Prévention du zona

� Interférence avec le Coombs indirect (RAI) cause faible taux CD38 sur les globules rouges => groupe sanguin et RAI à faire avant traitement

� Interférence avec l’évaluation de la réponse pour les myélomes à IgG kappa

� Infections (pneumonie) 6%

� Toxicité hématologique 17%

MYELOME MULTIPLE – Anti-HDAC

� FARYDAK (Panobinostat)

MYELOME MULTIPLE – Anti-HDAC

� FARYDAK (Panobinostat)

� Inhibiteur de l’histone désacétylase� accumulation des histones acétylées et d'autres protéines, induisant

un arrêt du cycle cellulaire et/ou l'apoptose des cellules transformées.

� AMM: le traitement du myélome multiple en rechute et/ou réfractaire, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur.

� SMR: modéré

� ASMR V (absence) – en raison de la toxicité

MYELOME MULTIPLE – Anti-HDAC

� FARYDAK (Panobinostat)

� Associé au Velcade et Dexamethasone

� Voie orale 20 mg à J1, 3, 5, 8, 10,12 cycle de 21j. Durée totale jusqu’à 16 cycles.

� Surveillance ECG – QTc <480 ms

� Surveillance K, Mg, P

� Adaptation des doses fonction tolérance hématologique, gastro-intestinale et du QTc

� Interaction avec les inducteurs du CYP3A4 (diminution concentrations de Farydak)

MYELOME MULTIPLE – Anti-HDAC

� FARYDAK (Panobinostat)

� Effets secondaires:� Toxicité hématologique

� Infections – bactériennes, virales, fungiques

� Gastro-intestinales : diarrhée +++

� Allongement QTc 1% à des doses de 20 mg

� Hépatotoxicité

� Hypothyroïdie

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

� REFERENCE

� Sujet « fit » R-FC (Rituximab –Fludarabine-Endoxan)

� Sujet « unfit » R-Bendamustine (Rituximab-Bendamustine)

� Sujet fit : capable à s’adapter à une agression – état fonctionnel, état cognitif, état thymique, état nutritionnel, syndrome gériatrique (démence ...), médication concomitante, capacité d’adaptation de l’entourage (évaluation socio-économique)

� Age moyen au diagnostic: 72 ans

LLC

� NOUVELLES MOLECULES

� Anticorps monoclonaux: anti CD 20, anti CD52

� Inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton

� Inhibiteurs du PI3kinase delta et gamma

� Inhibiteurs du bcl2

� Imides

LLC – anticorps monoclonaux anti CD 20

� GAZYVARO (Obinutuzumab, GA 101)� Anticorps humanisé type II IgG1

� AMM: en association au chlorambucil pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose.

� SMR : important

� ASMR: III (modéré)

LLC anticorps anti CD20

LLC – anticorps anti – CD20

� GAZYVARO (Obinutuzumab)

� Perfusion IV:� Cycle 1 : 100 mg J1, 900 mg J2, 1000 mg J8,15� Cycle 2 à 6: 1000 mg tous les 28j

� Possibilité de lyse tumorale rapide – à administrer en hospitalisation avec prévention du syndrome de lyse

� Réactions à la perfusion - corticoides IV 1h avant la perfusion + paracétamol 30 min avant perfusion + anti H1 30 min avant

� Paliers de 50mg/h jusqu’à 400 mg/h max� Hypotension, fièvre, frissons, dyspnée

LLC – anticorps anti CD20

� GAZYVARO (Obinutuzumab)

� Effets indésirables:� Hématotoxicité

� Infections voies respiratoires

� Réactivation hépatite B (dépistage et traitement si besoin avant chaque traitement par anti-CD20)

� LEMP

� Pas d’adaptation des doses

LLC – anticorps anti CD20

� ARZERRA (Ofatumumab)

� AMM: dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), en association avec le chlorambucil ou la bendamustine chez des patients qui n’ont pas reçu de traitement préalable et inéligibles à un traitement à base de fludarabine.

� SMR: important� ASMR V (absence) comparaison Ofatumumab + Chlorambucil vs

Chlorambucil seul, SSP supérieure de 9 mois, SG non améliorée

� Non remboursé en France

LLC – inhibiteurs de kinase de Bruton

� IMBRUVICA (Ibrutinib)

� BTK :molécule des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (BCR) et du récepteur des cytokines. impliquée dans la pathogenèse des hémopathies malignes à cellules B (LCM, le lymphome diffus à grandes cellules B, le lymphome folliculaire, et la LLC à cellules B).

LLC – inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton

� IMBRUVICA (Ibrutinib)

� AMM: traitement chez l’adulte de la leucémie lymphoïde chronique /lymphome à petits lymphocytes en rechute ou réfractaire, ainsi qu’en première ligne en présence d’une délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients ne pouvant pas subir de chimio-immunothérapie.

� Lymphome du manteau

� Maladie de Waldenstrom

� SMR important

� ASMR: III (modéré)

LLC – inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton

� IMBRUVICA (Ibrutinib)

� Per os gel 140 mg, en dehors des repas si possible à la même heure

� Dans la LLC: 3 gel/j, durée indéterminée.

� Doses à adapter en fonction de la toxicité hématologique et extra-hématologique

� Interfère avec la coagulation: arrêt 3-7 jours avant et après intervention chirurgicale, CI relative avec les antiagrégants plaquettaires, prudence avec les AVK

LLC – inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton

� IMBRUVICA (Ibrutinib)

� Effets secondaires:� Infections – virales, bactériennes, fongiques 35%

� Cytopénies 41%

� Insuffisance rénale

� Hyperlymphocytose

� Interactions avec les inhibiteurs de CYP3A4/5 – augmentation de la dose d’ibrutinib

LLC – inhibiteurs de PI3kinase

� ZYDELIG (Idélalisib)

LLC – inhibiteurs de PI3kinase

� ZYDELIG (Idélalisib)

� AMM: en association avec le rituximab pour le traitement de patients adultes atteints de LLC en tant que traitement de première intention en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement.

� Lymphome folliculaire

� SMR – non pécisé

LLC – inhibiteurs de PI3kinase

� ZYDELIG (Idélalisib)

� Per os 150 mg x 2/j durée indéterminée

� Adaptation des doses en fonction de la tolérance hématologique, hépatique, diarrhées ou colite, pneumopathie ou éruption cutanée.

LLC – inhibiteurs de PI3kinase

� ZYDELIG (Idélalisib)

� Effets secondaires:� Infections: pneumocystose et CMV – prophylaxie

� Neutropénie

� Toxicité hépatique

� Diarrhée/colite – anti-inflammatoires

� Pneumopathie

� Lyell

� Interactions avec CYP3A: inducteurs-diminution concentrations idélalisib

LLC – anti bcl2

� Venetoclax

LLC – anti bcl2

� Venetoclax

� ATU de Cohorte: leucémie lymphoïde chronique (LLC) avec une délétion 17p ou une mutation TP53, en échec ou inéligibles à un traitement par au moins un inhibiteur du BCR,

� sans délétion 17p ou mutation TP53, après un traitement de référence et en échec ou inéligibles à un traitement par un inhibiteur du BCR.

LLC – anti bcl2

� Venetoclax

� Per os 20 mg/j 1ere semaine puis augmentation des doses toutes les semaines jusqu’à 400 mg/j – diminution du syndrome de lyse tumorale

� Première administration en hospitalisation

LLC – anti bcl2

� Venetoclax

� Effets secondaires:� Infections

� Neutropénie

� Troubles digestifs

� Fatigue

LYMPHOMES

� Anticorps monoclonaux anti CD 20

� Anticorps monoclonaux anti CD 30

� Chimiothérapie : PIXUVRI (Pixantrone)

LYMPHOMES

� Anticorps anti CD 30

� ADCETRIS (Brentuximab)� AMM: lymphome hodgkinien CD30 positif récidivant ou réfractaire

après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou après au moins deux traitements antérieurs, quand l’ASCT ou une polychimiothérapien’est pas utilisable.

� lymphome anaplasique à grandes cellules systémique récidivant ou réfractaire.

� Maladie de Hodgkin en rechute

� SMR : important� ASMR: III (modéré)

LYMPHOMES

� Anticorps anti CD 30

LYMPHOMES

� ADCETRIS (Brentuximab)� anticorps-médicament (ADC -antibody drug conjugate)

� libération d’un agent antinéoplasique

� mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant l’antigène CD30.

� liaison de l’ADC à l’antigène CD30 à la surface de la cellule -internalisation du complexe ADC-CD30 - transféré au compartiment lysosomial.

� principe actif la MMAE, est libérée de l’anticorps par clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline induit l’arrê t du cycle cellulaire - mort apoptotique des cellules tumorales exprimant l’antigène CD30.

LYMPHOMES

� ADCETRIS (Brentuximab)

� Perfusion IV 1,8 mg/kg sur 30 min toutes les 3 semaines jusqu’à la progression ou toxicité inacceptable, max 16 cycles

� Adaptation insuffisance rénale : 1,2 mg/kg

� Adaptation si neutropénie

� Adaptation si neuropathie périphérique

LYMPHOMES

� ADCETRIS (Brentuximab)

� Effets secondaires:� Infections: virales, bactériennes, fungiques

� Neutropénie

� Neuropathie périphérique

� Toxicité hépatique

� Troubles gastro-intestinaux

LYMPHOMES

� Chimiothérapie:

� PIXUVRI (Pixantrone)� AMM: en monothérapie chez les adultes atteints d’un lymphome non

hodgkinien (LNH) agressif à cellules B, à rechutes multiples ou réfractaire. Chez les patients réfractaires, la pixantrone est utilisée en chimiothérapie de cinquième ligne ou plus.

� SMR: faible

� ASMR: V (absence)

LYMPHOMES

� Chimiothérapie:

� PIXUVRI (Pixantrone)� Anthracycline

� En monothérapie, 50 mg/m2 J1, 8, 15 reprise J28, max 6 cycles

� Effets secondaires:

� Myélotoxicité

� Cardiotoxicité

� Infection

LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

� REFERENCE

� Induction : anthracycline, oncovin, endoxan, corticoides, aracytine, asparaginase, prophylaxie neuro-méningée� + ITK si LAL Ph+

� Consolidations: mêmes produits

� +/- greffe CSH en fonction des facteurs pronostiques

LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

� NOUVELLES MOLECULES ?

� BLINCYTO (Blinatumomab)� Anticorps monoclonal bi-spécifique anti CD 19 (LyB) et anti-

CD3 (Ly T)

� AMM: leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B sans chromosome Philadelphie (LAL B Ph -) en rechute ou réfractaire.

� SMR: important

� ASMR: III (modéré)

LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

� BLINCYTO (Blinatumomab)

� 2 cycles de perfusion continue de 28 jours� Cycle 1: J1-J7 9 microgrammes/j puis 28 microgrammes/j J8-J28

� Cycle 2: J1-J28 28 microgramme/j

� Possibilité de 3 cycles supplémentaires si RC

� Prémédication: dexamethasone, paracétamol le 48 premières heures

LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

� BLINCYTO (Blinatumomab)

� Effets secondaires:� Syndrome de relargage des cytokines

� Syndrome de lyse tumorale

� Toxicité neurologique: convulsions, encephalopathie – délai 9 jours

� Toxicité hépatique

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE

� REFERENCE

� ITK première génération: GLIVEC (Imatinib)

� ITK deuxième génération: TASIGNA (Nilotinib),

SPRYCEL (Dasatinib)

LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE - ITK

� Inhibiteurs de tyrosine kinase

LMC - ITK

� NOUVELLES MOLECULES

� ICLUSIG (Ponatinib)

� AMM: LMC en phase chronique, en phase accélérée ou en phase

blastique qui présente une résistance ou intolérance au dasatinibou au nilotinib ou qui exprime la mutation T315I

� LAL à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) qui présentent une résistance au dasatinib ou une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié, ou qui expriment la mutation T315I

� SMR: important

� ASMR: III (modéré) – en présence de la mutation T315I

LMC - ITK

� ICLUSIG (Ponatinib)� cp 15 et 40 mg

� 40 mg/j – possible de débuter avec doses plus faibles – durée indéterminée

� Évaluation risque cardio-vasculaire avant traitement

� Adaptation des dose:� En fonction de la toxicité hématologique

� En fonction d’augmentation des amylases/lipases

� En fonction de la toxicité hépatique

LMC - ITK

� ICLUSIG (Ponatinib)

� Effets secondaires:� Myélosuppression

� Occlusion vasculaire 10% – artérielle et veineuse indépendamment du risque vasculaire avant traitement

� Insuffisance cardiaque

� Pancréatite

� Réactivation hépatite B

� Hémorragies

LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE

� REFERENCE

� Induction (Aracytine + Anthracycline) + Consolidatiopn(Aracytine + Anthracycline) +/- greffe CSH

� Agents déméthylants (Vidaza, Décitabine) si traitement agressif non-adapté

� Soins de support

LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE

� NOUVELLES MOLECULES ?

� MYLOTARG (Gemtuzumab ozogamicin)� ATU: en association avec la daunorubicine et la cytarabine pour

le traitement des patients âgés de 50 à 70 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë de novo, précédemment non traitée, ayant une cytogénétique favorable ou intermédiaire ou une mutation FLT3-ITD +.

� La dose recommandée de Mylotarg est de 3 mg/m2, jusqu'à une dose maximale de 5 mg, perfusée en 2 heures les jours 1, 4 et 7

� Usage limité en raison de l’hépatotoxicité et risque de MVO (maladie veino-occlusive du foie)

LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE

� MYLOTARG (Gemtuzumab ozogamicin)� anticorps IgG4 kappa recombinant humanisé anti CD33

conjugué à un antibiotique antitumoral cytotoxique, la calichéamicine.

LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE

� MYLOTARG (Gemtuzumab ozogamicin)

� Perfusion IV sur 2 heures� Prémédication: polaramine, paracétamol, méthylprednisolone

� Effets secondaires:� Myélosuppression

� Toxicité pulmonaire

� Toxicité hépatique, MVO

LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE

� Midaustaurine

� ATU: leucémies aigues myéloblastiques FLT3+

� mastocytose agressive systémique ou la leucémie à mastocytes chez les patients pour lesquels il n’existe pas d’alternative thérapeutique appropriée

� Cps 25 mg, posologie 100mgx2/j

� Inhibiteur multi-kinase: PKC (protéine kinase de type C), VEGFR (récepteur du facteur de croissance de l’endothéliumvasculaire), FLT3 ((« fms-like tyrosine kinase-3 »), KIT

LEUCEMIE AIGUE MYELOBLASTIQUE

� Midaustaurine

� Effets secondaires:� Gastro-intestinaux

� Neutropénie, anémie, thrombopénie

� Pancréatite

� Infiltrats pulmonaires

� Interactions avec CYP 450 3A4� Inducteurs: diminution concentrations de 75-90%

� Inhibiteurs: augmentation des concentrations x 10

SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES

� REFERENCE

� Soins de support: Epo, transfusion,

� Vidaza – SMD haut risque (selon score pronostic IPSS)

� Revlimid – SMD 5 q-

SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES

� NOUVELLES MOLECULES

� DACOGEN (Décitabine)

� AMM: leucémie aiguë myéloïde (LAM) selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), nouvellement diagnostiquée, de

novo ou secondaire, et non candidats à une chimiothérapie d’induction standard.

� SMR: important

� ASMR: IV (mineur)

SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES

� DACOGEN (Decitabine)

� Agent hypométhylant similaire au Vidaza

� analogue du désoxynucléotide cytidine

� inhibition sélective de la méthyltransférase,

� entrainant une hypométhylation du promoteur du gène

� réactivation des gènes suppresseurs de tumeur, une induction de la différentiation cellulaire ou une senescence cellulaire suivie d'une mort cellulaire programmée.

SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES

� DACOGEN (Decitabine)

� Posologie: 20mg/m2 perf IV sur 1 heure x 5 jours

� Reprise cycles à J28

� 4 cycles et si réponse poursuite jusqu’à la rechute

� Effets secondaires:� Myélosuppression

� Infections

� Nausées, vomissements