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Aspergillose InvasiveDiagnostic, traitement, prévention
Dr Florence ADERService des Maladies Infectieuses et Tropicales – HCL
DUCIV 2015-2016florence.ader@chu-lyon.fr
Lyon
study group
ChampignonGenre/espèce
RésistanceVirulence
Hôte
AntifongiqueChoixPosologiesPharmacocinétiqueInteractions
DysimmunitéPathologie sous-jacente
Opportuniste
Immuno-pathological spectrum of Aspergillus spp.
Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009
In vivo = angiotrophic fungus2 gradients: O2 + carbohydratesTissular hypoxia
Mc Cormick et al., Cell Microbiol Rev 2010
Poumon 95%Aspergillose Pulmonaire
Invasive (API)
Sinus 5%
Peau 5%
Cerveau
Inhalation de conidies/spores aspergillaires
Hypersensisbilité Immunocompétence Immunodépressionmodérée
ImmunodépressionSévèreAplasie
AsthmeABPAPHS
Colonisation
ClairanceCavités
préexistantes
continuum
Aspregillose PulmonaireInvasive (API)
Aspergilloses Pulmonaires Chroniques (APC)
Seuil/charge d’aérocontamination ?
Hypersensisbilité Immunocompétence Immunodépressionmodérée
ImmunodépressionSévèreAplasie
AsthmeABPAPHS
ClairanceCavités
préexistantes
continuum
APIAspergillomeAPC
subaigueAPC
nécrosanteAPC
cavitaire
Inhalation de conidies/spores aspergillaires
Colonisation
Focus 1. Epidémiologie
Upton et al., Clin Infect Dis 2007
Number of days after IA diagnosis
Prob
ability
of s
urviv
al
Overall outcome IPA
10 ans
Bitar D, Lortholary O et collaborateurs
Invasive Pulmonary Aspergillosis (IPA)
Registre national 2004-2010
Ecologie:Moisissures environnementalesSeuil d’aérocontaminationSecteur stérile
F de R :Neutropénie
CCIS, SAL, anti-TNF-α,
Fludarabine, alemtuzumab, etc…
GvHD
Mycologie:Rendement culture faible
Pb de contaminationBiomarqueurs : Ag, PCR
Investigations:TDM HR
Endoscopie bchq
Stratification du risque
J0Inj° Greffon
ACUTE
CHRONIC
J+100
30% de m
ortalitéreliée(directe/indirecte)
≈ 40% 40-70%
CC forte dose ± IS (ciclo/tacro)Décroissance lente (6 mois minimum)
Risque d’effet rebond
High risk : graft versushost disease
Synthèse épidémiologie
1ère IFI
> 90% poumons
Incidence étroitement corrélée au type d’ID°→ risque max = LA/allo-HSCT
Pronostic sur critère principal de survie à M+3:– Décennie 1990-2000: 20-40%– Décennie 2000-2010: 40-60%– Décennie 2010-2020: 60-80%?
Surmortalité si AI SNC
Focus 2. Typologies
Pathological changes in the lungs during IPA
Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013
Statut immunitaire de l’hôte conditionne 3 typologies
Neutropénique Non neutropénique
Angio-invasive
Leucémies aiguesChimioth intensivesAllogreffe de CSH en pre-engraftment
Endobronchique
Allogreffe de CSHen post-engraftment
GvHDTransplanté org. solide
Mixte
COPDPath. Pulm. Chnq
ICU hors onco-hémato
Neutropénie PNN > 500
Nodulaire
J0 - J5 J5 - J10 J10 - J20
La TDM thoracique HR est l’examen INDISPENSABLE devant une suspicion d’API
Signe du halo Signe du croissantgazeux
Description princeps: typologie 1
Nodule with a halo sign revealing angioinvasive aspergillosis in an AL patient
* At least 1 nodule with halo sign and no sign of airway-invasive disease. † Centrilobular micronodules and/or tree-in-bud without any nodule with halo sign
The strategy for the diagnosis of IPA should depend on both theunderlying condition and the leukocyte count of patients withhematologic malignancies
Bergeron A et al., Blood 2012
Angioinvasive pattern = 45% of AL patients vs. 13% of allo-HSCT recipientsAirway-invasive pattern = 44% of allo-HSCT recipients vs. 14% of AL patients
The neutrophil count drives the predominant pattern of IPA
Centrilobular nodules and tree-in-bud opacities showing airway-invasive aspergillosis in a patient who underwent an allogeneic HSCT
Bergeron A et al., Blood 2012
Typologie 2: aspergillose endobronchique/broncho-invasive
Non-neutropenic allogeneic HSCT-chronic GvHD-corticosteroids-posaconazole-cough and mild fever
Issue 2: performance of CT scan
Serum GM = 0.1 – BAL GM 3.7Courtesy of J. Maertens
Ader et al. Clin Mirobiol Infects 2005Bulpa P, Dive A & Sibille Y. Eur Respir J. 2007
Typologie 3: mixte/ Réanimation/BPCO
Focus 3. Diagnostic
Poss
ible
Prob
able
Prou
vée
Preuve histo-pathologique ou culture mycologique milieu stérile
Critères de terrainCritères clinico-radiologiquesCritère(s) mycologique(s)
Critères de terrainCritères clinico-radiologiques
Histologicalproof Host factors Clinical criteria Mycological criteria
Mould hyphae with tissue damages
Neutropenia > 10dAllo-HSCT
Corticosteroid > 3w, Cyclosporin, TNF-alpha blockers, alentuzumab
or other immunosuppressors
1/3 signs on CT scan
TracheobronchitisSinonasal infection
CNS infection
Direct test (cytology, microscopy,
culture)Mould in sputum and/or
BALFGM Ag (serum, BALF, CNS)
Serum B-glucan
PROVEN(gold standard) X X
(sterile site positive culture)
PROBABLE / ≥ 1 ≥ 1 ≥ 1POSSIBLE / ≥ 1 ≥ 1 /
EORTC consensus criteria for IA
Pappas et al. Clin Infect Dis 2008
Neutropenic host Non-neutropenic host
Early inflammation
Bronchial and alveolar involvement
Bronchial phaseAngioinvasion
Angioinvasive phase
Lung infarction
Days
Hours
LUNG
CT
SCAN
DIAG
NOST
IC-D
RIVE
N AP
PROA
CH
GM antigenemia-based diagnosis
Culture-based diagnosis
HOST CONDITION
PCR-based diagnosis ?
Filamentation (ramification hyphae) au passage de la couche endothéliale → libération galactomannane (GM)
Hope WW. Med Mycol 2009
ANGIO-INVASIVE BRONCHIAL- or AIRWAY-INVASIVEMIXTE
Antigène AspergillusGalactomannane (Ag GM)
(BAL)
Études Pts à risque Nb échantillons Nb AI Sb% Sp%
Verweij 61 532 10 90 84JCM 1995
Röhrlich 37 209 10 100 94P Inf Dis J 1996
Sulahian 215 2 161 25 76 81EJCMID 1996
Bretagne 50 310 6 100 88J Inf 1997
Machetti 22 364 5 60 82BMT 1998
Maertens 186 2 172 71 92.6 95.4JCM 1999
Sulahian 797 6 209 53 90,6 94Cancer 2001
Pinel 807 3327 34 50 99.6JCM 2003
Ag sérique GM en monitoring hémato
Ag GM dans le sérum
– Hématologie, selon les études:• Se 50-100%• Sp 81-99%
– Cancérologie (n=797) • Se 29,4%• Sp 94.8%
Herbrecht et al., J Clin Oncol 2002
– Transplantation hépatique (n=154) • Sp 87%, • Sb non évaluable (1 seule AI)
Kwak et al., J Clin Microbiol 2004
– Transplantation pulmonaire (n=70) • Se 30%, • Sp 93%
Husain S et al., Am J Transplant 2004
Se (%) Sp (%) RefHématologie (cut-off 1,0) 100% 100% Becker BJH 2003
Allo-HSCT (cut-off 0,5) 76% 94% Musher JCM 2004
TOS hors poumon 100% 84% Clancy JCM 2007
Transplanté poumon 60% 95% Husain Transplantation 2007
Réanimation 88% 87% Meersseman AJRCCM 2008
Ag GM dans le LBA
He et al. Crit Care 2011Hong Nguyen et al., ASBMT 2010
Zou et al., PloS One 2012Nucci et al., Haematologica 2013Meersmann et al., AJRCCM 2007
Corrélation inverse PPN/serum Ag GM
PNNSerum Ag GM
Cordonnier et al., Clin Microbial Infect 2009
Neutropénie Pas de neutropénieSérum x2 à 3/sem Sb diminuée++LBA Si prophylaxie ATF Valeur cutt-off 0,8-1
Cross-reactivity Fusarium spp./Aspregillus spp. GM assay Ttortorano et al., Clin Microbiol Infect 2012
5% à 50% (nouveaux nés)
Etiologies :• Translocation digestive avec aliments contaminés
et/ou contanant saccharose• Réactivité croisée avec acide lipoteichoique de
Bifidobacterium• Co-administration de pipéracilline-tazobactam et
autres pénicillines: délai moyen de négativation de l’antigène = 5,5 jours
• Immunoglobulines polyvalentes contenant saccharose
• Réactivité croisée avec autres filamenteux [Trichoderma, Geosmithia…
• Réactivité au cours de l’histoplasmose/pénicilliose disséminées chez VIH+
Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM 2005, Aubry, JCM 2006 Ranque EJCMID 2007; Wheat Clin Vaccine Immunol2007; Bougnoux ECCMID 2010
AquinoMycopathologia 2007
Faux positifs du GM
Analyse des critères pertinents:1. Facteurs d’hôte2. Critères cliniques (TDM et IRM inclusivement)3. Critères mycologiques
a. Méthodes directes• Examen direct• Culture
b. Méthodes indirectes• Antigène
Rem: sérologie et PCR non incluses dans les critères mycologiques
TDM thoracique ± sinusFibrscopie bronchique + LBADocumentation mycologique
Suspicion d’AI ?
Pour répondre rapidement à la question: mise en route du TT ?
Focus 4. Traitement curatif
Prophylaxie primaire
Stratégie préemptive
Traitement empirique
Neutropénie fébrile
Traitement étiologique
Prophylaxie secondaire
Prise en charge programmatique des IFI
Poss
ible
Prob
able
Prou
vée
Traitement documenté
Traitement préemptif
Traitement probabiliste
De la classification diagnostique au traitement
Traitements disponibles
Polyenes Fluco Itraco Vorico Posaco Candines
Aspergillus sp. + - + + + +
A. terreus +/- - + + + +
Membrane cellulaire
Activité
Synthèse de l’ergostérol membranaireCible
Fongicide Fongicide
CMI 90%(n=372) 1 1 0,062
Diekema et al, AAC 2003
Paroi
Fongistatique
Étude princeps
Herbrecht et al. NEJM 2002
Étude randomisée multicentrique ouverte contrôlée de non infériorité
82% 85%
Pas de possibleMajorité hématologie
Minorité neutropénique
Ampho B conventionelle
Traitement – étude princeps VORICONAZOLESurvie
Herbrecht et al. NEJM 2002
71%
58%
Post-hoc analysis possible IASurvival at 12 weeks voriconazole vs. AmB
Adapted from Herbrecht R et al., 52nd ICAAC 2012, September 9-12, San Francisco M1225
VORICONAZOLE – Étude de consolidationCohorte SFAI 2005-2007
A prospective (2005–2007) hospital-based multicentre surveillance of EORTC/MSG-provenor probable invasive aspergillosis (IA) cases whatever the underlying diseases wasimplemented in 12 French academic hospitals
Twelve-week overall mortality was 44.8% (95% CI, 39.8–50.0)
Lortholary et al., CMI 2011
p < 0.00141%
60%
Lortholary et al., CMI 2011
Première ligne
ECIL (2013)•Voriconazole : A I• LAMB [alternative] : B I
IDSA•Voriconazole : A I•LAMB [alternative] : A I
Salvage
ECIL (2013)•LAMB1/ABLC1/caspofungine1/posaconazole1/voriconazole2 ou combinaison3 : B II
IDSA•LFAMB : A II•Posaconazole/Itraconazole/caspofungine/micafungine ou Combinaison : B II
1 Pas de données en cas d'échec au voricoonazole; 2 Si non utilisé en première ligne ; 3 différentes études, non randomisées
ANF: antifongique ; SNC : système nerveux central ; AMBd: amphotéricine B désoxycholate ; LAMB : amphotéricine B liposomale ; ABLC : complexe phospholipidique d'amphotéricine B ; ABCD : dispersion colloïdale d'amphotéricine B ; LFAMB : formulations lipidiques d'amphotéricine B
IDSA: Walsh et al. CID 2008
ECIL5: http://www.kobe.fr/ecil/home.htm
inhibition of 14α-demethylase (lanosterol demethylase), a fungal
cytochrome P450 (CYP)–dependent
enzyme
Caractéristiques PK/PD communes
Effet de classe : toxicité hepatique
Temps-dependance = dose de charge
L’optimisation des concentrations sériques efficaces passentpar:-La connaissance des voies de métabolisation= voies du cytochrome P450-La connaissance de l’influence de l’alimentation et des antiacides sur l’absorption et la BD-L’utilisation des dosages+++ des concentrationssériques pour monitorage
Profils d’inhibition de l’activité du cytochrome P450 (CYP) par les azolés
- Pas d’inhibition; + Inhibition minime; ++ Inhibition moyenne; +++ Inhibition importante
Pharmacokinetic drug-drug interactions
Genetic polymorphism of CYP2C19-encoding genes3 profiles of nonlinear VORI clearance: high (HoZ), moderate (HeZ), poor (HoZ)
Paramètres PK/PD Voriconazole
BD (%)
Cmax(µg/mL)
AUC(Mg x h/L)
Protéines(%)
LCR(%)
Vitré(%)
Urine(%) T1/2 Profil
PD Elimination
VORI > 90 3-4.6 20 58 60 38 < 2 6 T Rénale
Lewis RE, 2011
Everolimus
Voriconazole(VFend)
Voie d’admin°.IV/PO
PO a jeun
Dose/j
Charge J1IV 6 mg/kg/12 h
PO 400 mg/12 h (si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h (si poids < 40 kg)
Puis entretienIV 4 mg/kg/12hPO 200 mg/12h
Voriconazole(Vfend)
Objectif dosage
Rés. > 1mg/LPic < 5,5 mg/L
Insuff. rénale IV plutôt nonPO OK
Effets indésirablesfréquents
Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase,réactions allergiques cutanées,
carcinogénèse cutanéeTroubles visuels réversibles,
troubles hallucinatoires (surdosage), toxicité rénale (excipient IV)
Liaison èincorporation membrane ècanaux trans-membranairesèmort cellulaireèFONGICIDIE
Polyène : Amphotéricine B
Paramètres PK/PD
Dose (mg/kg/j)
BD (%)
Cmax(µg/mL)
AUC(Mg x h/L)
Protéines(%)
LCR(%)
Vitré(%)
Urine(%) T1/2 Profil
PDEliminatio
n
LAMB 3-5-10 < 5 83 555 > 95 < 5 0-38 < 5 100-153 C Bile 20%
U 20%
ABLC 5 < 5 1.7 14 > 95 < 5 0-38 < 5 170 C ?
NON dialysable Concentration-dpdtCmax/CMI > 40
AUC/CMI > 100
LAMB•Liposomes•< 0.08µmABLC•Rubans•1.6-11µm
IV exclusif Jusqu’à 5j
Fongicide in vitro sur levures et filamentsCMI:
• Sb < 2 µg/mL (0,1 – 1) • R ≥ 2
Dosages taux sériques sans intérêt
Immédiats liés à la perfusionLa perfusion induit la production de cytokines pyrogènes par les monocytes/macrophages d’où:
→ Fièvre → Tremblements→ Céphalées→ Troubles digestifs→ Irritation veineuse → Courbatures→ Collapsus cardio-vasculaire→ Bronchospasme
Effets secondaires polyènes
Différés liés à la toxicité viscérale
Insuffisance rénale mixte, réversible:•Néphropathie glomérulaire: ↓DFG (VC°rénale)•Néphropathie tubulaire: cytotoxicité par pores mbn dans C épithéliales
Troubles électrolytiques : ↓ K+, ↓ Mg+ Anémie (↓érythropoïétine rénale)
Rares:Hépatite toxiqueCardiaque (torsade de pointe hypoK+) Arachnoïdite toxique
STOPSi reprise = ralentir+++ le débit
En pratique
1. Dose test quand 1ère utilisation2. Durée de perfusion : minimum 1h mais allongement
souvent nécessaire 3-4h (compromis entre concentrationdépendance et tolérance à l’administration)
3. Anticiper apports K+ et hyper hydratation en sachant quenéphrotoxicité et hypoK+ proportionnellement corrélée àaugmentation dose (LAMB)
4. ± prescription(s) d’accompagnement
Bithérapies chez les transplantés d’organe solide (?)
• Etude prospective multicentrique chez patients transplantésd’organe
• Caspofungine + voriconazole (n=40) vs. contrôles historiques LAmB (n=47)
• Bithérapie indépendamment associée à survie chez les transplantés avec :– insuff rénale (adjusted HR 0.32, 95% CI: 0.12-0.85, P=0.022) – infection à A. fumigatus (adjusted HR 0.37, 95% CI: 0.16-0.84, P=0.019)
Singh N et al, Transplantation 2006
Question : place de la chirurgie ?
POUMON– en urgence (risque hémorragique de lésion axiale)– de complément (non réponse au TT, à visée de diagnostic mycologique formel)– de propreté (avant nouvelle aplasie)
•Œil: endophthalmie•Sinus: sinusite •SNC: lésion(s) cérébrale(s), épidurite compressive
•Cœur: endocardite, péricardite, •Peau: lésion(s) cutanées, plaies extensives chez les brûlés•Infections ostéo-articulaires
IDSA guidelines CID 2008
• Taux de mortalité proche 100%• Mauvaise pénétration des ATF de type caspo, posa, ampho B• Bonne pénétration voriconazole• Etude de 81 patients:
– AI du SNC– traitement par voriconazole– Réponses = 35%– survie = 31% – Intervention neurochirurgicale augmente la survie (OR= 2,1)
Schwartz et al., Blood 2005
• D’où traitement recommandé:– Voriconazole 1ère intention– Neurochirurgie
Question : AI du SNC ?
Focus 5. Traitement prophylactique
Prophylaxie anti-aspergillaire et patients hématologiqueshaut risque
n FLU n=240 p POSA n=304 p ITRACO n=58IFI* 32 19 (8%)) < 0.01 7 (2%) < 0.01 6 (10%)IA 22 15 (6%) < 0.001 2 (1%) < 0.001 5 (9%)
Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropeniaCornely OA et al., N Engl J Med 2007; 356: 348-359
LAM + SMD
*proven or probable
Prophylaxie anti-aspergillaire et patients hématologiqueshaut risque
n FLU n=299 p POSA n=301IFI* 43 27 (9%) < 0.07 16 (5.3%)IA 28 21 (7%) < 0.006 7 (2.3%)IFI-related mortality 16 12 (4%) 0.046 4 (1%)
Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host diseaseUlmann AE et al., N Engl J Med 2007; 356: 335-347
*proven or probable
Fixed 112-day treatment period
137
60
99
138
64
96
Acute GvHD I-II
Acute GvHD III-IV
Chronic extensive
POSACO n=301 FLU n=299
ECIL-4 guidelines, Maertens J et al. Bone Marrow Transplant 2011
Guidelines
Patients athigh-risk for IPA
Proven PossibleIPAdiagnosis
Probable
No prophylaxisMould-inactive
prophyalxis(fluconazole)
Mould-activeprophyalxis
(posaco-vorico)
• Typologies – Hémopathies malignes• Critères diagnostiques – Stratification• Limitation/contrôle de l’ID°• TDM thorax spiralé coupes fines – signes du halo/croissant gazeux ±TDM
sinus• Endoscopie bronchique/LBA • Biomarqueurs de choix : Gold standard + Ag GM (sang, LBA, plèvre)• Prophylaxie primaire : posaconazole• Traitement curatif :
– 1ère ligne: • voriconazole; • sinon amphotéricine B liposomale
– 2ème ligne:• caspofungine, posaconazole, amphotéricine B liposomale
• Dosages/Interactions médicamenteuses• Chirurgie à discuter: sinus, SNC, endophtalmie
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