AML BFM Protokolleri Türkiye Deneyimi - tphd.org.tr · AML BFM 2004 SR- OS AML BFM 98 & BFM...

AML BFM Protokolleri Türkiye Deneyimi

Dr Deniz YILMAZ KARAPINAREge Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Hastanesi, Hematoloji BD

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

AML BFM ÇALIŞMALARI 78-2004

BFM 78

BFM 83

BFM 2004

BFM 98

BFM 87

BFM 93

SSS-RT Devam

İndüksiyon/ Konsolidasyon

SSS-RT Devam

İndüksiyon Konsolidasyon

Devam

İndüksiyon Konsolidasyon Yoğunlaştırma SSS RT

Devam

İndüksiyon HAM Konsolidasyon Yoğunlaştırma SSS RT

Devam

İndüksiyon HAM Konsolidasyon Yoğunlaştırma SSS RT

Devam

İndüksiyon HAM Konsolidasyon Yoğunlaştırma SSS RT

Toplam antrasiklin dozu(mg/m2)

300

400

300

300/400

350-510

420-450

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

OS EFS

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

%74

%42

% 54

% 38

AML-BFM tedavisi ile yıllar içinde EFS ve özellikle OS çok belirgin iyileşti

AML BFM 98 sonuçları ile

• GCSF uygulanması ile Nötropeni süresi kısaldı, Ağır infeksiyon sıklığı değişmediGCSFR isoform IV, relaps riski

• Konsolidasyon yerine 2 kısa blok uygulaması etkin/ yan etki / tolerabilite

• Bazı genetik alt gruplarda prognoz çok kötü(ör. 12p aberasyonu, FLT3 mutasyonu)

• DS hastalarda prognoz iyileşti• TR1, MSD ile KİT, KT uygulamasına üstün değil

AIE Devam HDEHAM

AI hAM

İndüksiyon 1 2 Konsolidasyon Yoğunlaştırma

Konsolidasyon

R1

R2R3

GCSF GCSF

SSS RT 12 18 Gy

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

t(8;21)/ M1-M2 Auer rodt(15;17)/ M3inv16 / M4EoFLT3(-)15.gün Kİ %5

3X12 mg/m2

3X80 mg/ m2

5 YILLIK OS-AML BFM 2004

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

t(8;21)/ M1-M2 Auer rodt(15;17)/ M3inv16 / M4EoFLT3(-)15.gün Kİ %5

SR- OS & EFSAML BFM 2004

SR- OS AML BFM 98 & BFM 2004

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

AML BFM 2004 SR hastaları, OS üzerine anlamlı bir etkisi gösterilemediği için HAM, 2. ind tedavisini almadılar

Herhangi olumsuz etkilenim görülmediAML M4Eo/inv 16 gibi bazı alt gruplarda EFS ve OS

t(8;21) AML BFM 2004

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

OS değişmemekle birlikte EFS AML BFM 98’ den

HR dahil olanlarda EFS iyileşme gösterdi

t(8,21) hastalarındaHAM ile 2. ind gerekli

HAM ted ilişkili mortalitede artışa, ciddi irreversibl toksisiteye yolaçmadı

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Normal karyotipe sahip hastalardan NPM1 mutasyonu (+) bulunanların prognozu daha iyi

EFS OS

CEBP çift mutasyona sahip hastaların prognozu daha iyi

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

OS EFS

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

HR sonuçları AML BFM 98 & 04

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Benzer bulgular diğer bazı altgruplarda da gözlendiAML MLL-rearr AML 98’ de OS %54 (p:0.048), EFS %40(p:0.01)

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

FLT3-ITD (+) hastalarının HR grupta tedavi edilmesi prognozu çok belirgin iyileştirdi

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

FLT3-ITD/WT1 (+) hastalar oldukça kötü prognoz gösterdiler

EFS AML BFM 2004 1. randomizasyon

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

EFS AML BFM 2004 2. randomizasyon

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

EFS HR, AML BFM 2004 1 ve 2. randomizasyon

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

ADX+2-CDA özellikle monoblastik ve MLL (+) hastalarda faydalı olabilir

plog rank=0.14

EFS AML BFM 2004 3. randomizasyon

Doz azaltılması hastalık tekrar riskinde artış olmaksızın uygulanabilir

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

8. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

OSEFS

İyi t(8;21), t(15;17)İnv(16)/ t(16;16)t(1;11),NPM1CEBPdm

KötüMonozomi 7, Monozomi 5, t(4;11), t(5;11), t(6;11), t(10;11), t(6;9), inv (3),t(7;12), der12p, t(9;22), Kompleks karyotip, WT1mut /FLT-ITD

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

%20 blast

%5 blast %5 blast

TPHD Lösemi Alt KomitesiAML BFM Türkiye Çalışma Grubu

• Prof Dr Hale Ören• Prof Dr Emel Özyürek

Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Dr. Behçet Uz Çocuk E. A. Hastanesi, Atatürk Üniversitesi, Çukurova Üniversitesi, Göztepe E. A. Hastanesi, Başkent Üniversitesi, İstanbul Üniversitesi (Cerrahpaşa TF), Karadeniz Teknik Üniversitesi, Dr. Abdurrahman Yurtaslan Onkoloji E. A. Hastanesi, Ege Üniversitesi, Erciyes Üniversitesi, Tepecik E. A. Hastanesi, Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Mersin Üniversitesi, Gaziantep Üniversitesi, Harran Üniversitesi, Celal Bayar Üniversitesi, Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Dicle Üniversitesi, Fatih Üniversitesi, Dışkapı Yıldırım Beyazıt E. A. Hastanesi, Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD,

• 1.0cak.2005- 1.Ocak.2010 tarihleri arasında tanı alıp, AML BFM Protokolleri ile tedavisini tamamlayan hastalar geriye dönük olarak değerlendirildi

• 200/ 269 hasta çalışmaya dahil edildi

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Hastaların Klinik Özellikleri

Yaş 8.7 (0.1-17) yılK/E 1.3Tanı Hb 7.8 (3.2-13.8)

BKH 28 530 (24-706 000) PLT 139 500 (4 000-2 380 000)

Yakınmalar- tanı arası süre 29.2 (0-360) günTR1 ulaşma 196 (%98.4)KİT uygulanması 22 (%11)Exitus 58 (%29) İzlem süresi 2.5 (0.01-5.7) yıl

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Altta Yatan HastalıkHastalık n (%)Down Sendromu 5 (2.5)MDS 2 (1)ALL 2 (1)Fanconi Aplastik Anemisi 1 (0.5)Ataksi Telenjiektazi 1 (0.5)Nöroblastom 1 (0.5)Nörofibromatozis Tip 1 1 (0.5)Bifenotipik Lösemi 1 (0.5)Toplam 14 (7)

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Tanı anında ekstramedüller tutulum saptanan hasta oranı % 12 (n= 24/200)

Ekstrameduller tutulum alanı

n (%)

SSS 6 (%25)Cilt 5 (%20.8)Orbita 4 (%16.7)Testis 2 (%8.3)SSS + orbita 1 (%4.2)Cilt + orbita 1 (%4.2)Granülositik sarkom 1 (%4.2)Orta kulak+mastoid 1 (%4.2)Mandibula 1 (%4.2)Plevra 1 (%4.2)Perikard 1 (%4.2)

Ekstramedüller hastalık görülme oranları

Tutulum yeri Tutulum oranı

SSS % 3.5

Orbita % 3

Cilt % 3

Testis % 1

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

AML BFM Protokol Seçimi

AML BFM 98n=34 %17

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

t(8;21)23%

t(15,17)14%

inv168%

t(9;22)1%

Trizomi 212%

Normal17%

Üreme yok5%

Kompleks karyotip

5%

monozomi73%

Diğer22%

Hastaların %44(n= 88/200)’ ünde genetik değişiklikler değerlendirildi

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Protokol Sırasında Gelişen Sorunlar

Sorun n (%)

Febril Nötropeni Atak sayısı 3.1(0-10)Mantar infeksiyonu 26 (%13.5)Viral infeksiyon 14 (%7)Kanama 9 (%4.5)İlaç toksisitesi 7 (%3.5)

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Hastalık tekrar oranı %23.4

yil

6,005,004,003,002,001,000,00

Cum Survival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

aml-bfm protocolecensored

aml-bfm protocole

treatme

Survival Function

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

AML BFM Türkiye OS

yil

6,005,004,003,002,001,000,00

Cum Survival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

aml-bfm protocolecensored

aml-bfm protocole

treatme

Survival Function

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

AML BFM Türkiye EFS

OS EFS

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

%74

%42

% 54

% 38

Türkiye’ de AML İzleyen Merkezlerin Koşulları

Toplam merkez sayısı 29

İzlenen AML tanılı hasta0-12-34-5>6

2 (%6.7)6 (%20.7)11 (%37.9)10 (%34.5)

Tek kişilik odada izlenme Her zamanSıklıklaNadirenHiçbir zaman

4 (%13.8)13 (%44.8)10 (%34.5)2 (%6.7)

3. Düzey Çocuk YBÜ varlığı 22 (%75.9)

Hepafiltre varlığı 6 (%20.7)

Rutin hepafiltre bakımı yapılan merkez 3 (%50)

Granülosit tx uygulayabilen merkez 19 (%65.5)

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Hemşire konusu…

Hasta/ Hemşire oranı Gündüz Gece

3 2 (%6.7) 0

4-6 20 (% 69) 3 (%10)

7-9 5 (%17) 13 (%45)

10 2 (%6.9) 13 (%45)

EkipDüzenli eğitimSertifikasyonÇalışma koşullarıGönüllülük

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Tanısal Çalışmalar

Tetkikler n(%)

Flowsitometri 29 (100)

Sitogenetik 26 (89.6)

Kemik iliği biyopsisi 24 (82.8)

t(15,17) 27 (93)

t(8,21) 27 (93)

inv16/t(16,16) 29 (100)

t(9;22) 26 (89.6)

11q23 16 (55.2)

t(4,11) 25 (86.2)

Trisomi 8 17 (58.6)

Monozomi7 22 (75.9)

FLT3 ITD 15 (52)

WT1 7 (24.1)

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Ençok Hasta Kaybedilen Zaman

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Hasta Kaybında En Önemli Etkenler

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Hasta Kaybında En Önemli Etkenler

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

Genetik

ADxE

inv 16t(15;17)

t(8;21)t(1;11)NMP1

CEBPadm

AI HAM

AIhAM

hAMHAE

HAEDevam

Devam

HAM

AI/2CDA

hAM

HAE

Devam

HAM

AI/2CDA

hAM

KİT@TR1

DxFLAG

FLAG

KİT@TR1

28g PR

Standart risk Orta risk Yüksek risk

42g PR 42g PR

t(4,11), t(5;11)/NUP98/NSD1, t(6;11), t(6,9), t(7;12), der12p, monozomi7, monozomi 5, 5q del, abn 3q, t(9,22), FLT3/ITD-WT

veya

Deneysel tedaviler

KİT

ve/veya

28. Gün PR: Kİ morf/FCM%20 blast

42. Gün PR: Kİ morf/FCM%5 blast

AML BFM 2012 Protokolü

Genetik

ADxE

inv 16t(15;17)

t(8,21)t(1;11)

AI HAM

AIhAM

hAMHAE

HAEDevam

Devam

HAM

AI

hAM

HAE

Devam

HAM

AI

hAM

KİT@TR1

DxFLAG

FLAG

KİT@TR1

28g PR

Standart risk Orta risk Yüksek risk

42g PR 42g PR

t(4,11), t(5;11)/NUP98/NSD1, t(6;11), t(6,9), t(7;12), der12p, monozomi7, monozomi 5, 5q del, abn 3q, t(9,22), FLT3/ITD-WT

28. Gün PR: Kİ morf/FCM%20 blast

AML Protokolü

42. Gün PR: Kİ morf/FCM%5 blast

AIE

IDAFLAG

KİT: MSD, MRD, MUD

Diğer genetik özellikler

9. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi, 28 Mayıs 2013,Van

HAM, hAM, HAE blokları süresince üçlü İT tedavi verilmez!•Başlangıç-1.gün: İlk tanısal LP ile birlikte ve ADxE indüksiyon tedavisi 8. gününde (Üçlü İT)•HAM blok 1. gün (Cytarabine ile monoterapi)•AI blok 1. gün (Üçlü İT tedavi)•hAM blok 1. gün (Cytarabine ile monoterapi)•HD-Cytarabine/Etoposide-fosfat (Cytarabine ile monoterapi)•Devam tedavisi süresince 1,14,28,42. günlerde (Üçlü İT tedavi)•IT cytarabine/ methotrexate/ prednisolon dozları yaşa göre ayarlanır.