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exposicion hematoligica
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ANEMIAS H
EMOLÍTIC
AS POR
ALTER
ACIONES
DE E
NZIMAS
ERITROCITA
RIAS
H E M AT O LO G I A
E X P O N E N T E S :
A B I G A I L YA D O H U E RTA
S A N D R A R OY B E T H C H AV E Z
PA O L A A L A N I S
INTRODUCCIÓN
Anemias hemolíticas debidas a
enzimopatías de los glóbulos
rojos=hemólisis crónica: 1) No hay datos
morfológicos que sugieran
alteración de la membrana eritrocítica
2) No existe evidencia
sugestiva de trastorno en la síntesis de Hb
3) La reacción de Coombs directa
es negativa, descartando la presencia de
algún fenómeno inmunológico.
prueba que busca anticuer
pos que puedan fijarse a los glóbulos rojos y causar su destrucción
prematura.
Glucosa sustrato + importante de los GR
Metaboliza • Via glocolitica anaerobia: ciclo de
Embden-Meyerhof = 90%• Via de las pentonsas: protectora
metaboliza el resto de la glucosa
DEFICIENCIA G6PD
+ común y asociada con cuadros de anemia hemolítica.
400 millones pnas = la mayoría distribuida por cuenca del Mediterráneo, África y China.
Los varones son hemicigotos y tienen un solo tipo de enzima
Las mujeres pueden ser heterocigotas en el caso de que hereden dos genes diferentes.
GEN
HEMOLISIS ASOCIADA A DEFICIENCIAS DE ENZIMAS GLUCOLÍTICAS
Enzimopatías del metabolismo
glucolítico del eritrocito
dificultan la formación o
utilización del ATP
disminuye la capacidad energética deleritrocito éste envejece prematuramente y eseliminado de la circulación sanguínea por elsistema fagocítico mononuclear (SFM).
CICLO DE EMBDEN-MEYERHOF
• piruvatocinasa (PC)• hexocinasa (HC)• isomerasa del fosfato
de glucosa (GPI)• fosfofructocinasa
(PFC)• aldolasa (A)• isomerasa del fosfato
de triosa (TPI)• fosfogliceratocinasa
(PGC)
Enzimas que
producen
anemia
VIA GLUCOLITICA ERITROCITARIA
La glucosa se convierte en lactato
ATP fuente de energía de los GR (vida 100 a 120 días
ATP responsable de muerte de hematíes normales
FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOLISIS
Anormalidades de la
membrana eritrocitica
Se vuelve rígida
Impide el desplazamie
nto
Microcirculación genera su muerte
FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOLISIS
ATP intracelular insuficiente no mantiene las
funciones de la membrana celular
No refleja la disminución de ATP
en los eritrocitos circulantes
1. Células deficientes se destruyen y no
circulan2. ATP de
reticulocitos es alto en el proceso
hemolitico
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Px afectados tiene anemia hemolítica crónica no esferocitica
(AHCNE)
Anemia normocitica normocromica con reticulocitosis
y grados variables de hiperbilirrubinemia no conjugada
Aumenta con infección viral • Incremento de hemolisis, eleva el grado
de reticulocitocis e ictericia• Crisis aplasica: reducción en la
proporción de reticulocitos sin cambio apreciable de la ictericia
DIAGNOSTICO
Prueba de Coombs Espectrofotometrica
Investigar
TRATAMIENTO
I mg diario Esplenectomía
DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)
Enzima que cataliza una de las etapas +
importantes de la glucólisis transformando
el fosofenolpiruvato (PEP) a piruvato,
proceso en que se produce una molécula
de ATP.
Tetrámero (230 kDa) codificado x 2 genes: PC-
LR y PC-M.
El gen PC-LR codifica dos enzimas:
PC-R (eritrocitos) PC-L (hígado
DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)
A medida a que un glóbulo rojo deficiente de PC envejece hay una progresiva reducción de la
glicólisis que va en paralelo a la gradual degradación de la enzima lo que lleva a una
depleción de ATP y a hemólisis.
Se observa un acúmulo de productos glicolíticos intermedios proximales al déficit enzimático
en la mayoría de los casos como es el 2,3 difosfoglicerato o el 3 fosfoglicerato lo que
ayuda a confirmar el diagnóstico.
DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)
LABORATORIO CITOMETRIA Hemoglobina entre 6 a
12 g/dlReticulocitosis
Moderada macrocitosis (VCM:98-105 fl)Disminución de la vida media eritrocitariaEquinocitosis
Ausencia de esferocitos circulantes y fragilidad osmótica normal.
BIOQUIMICA Moderada bilirrubinemia conjugada
Aumento de 2,3 DPG y PEP
Disminución: Haptoglobinemia ATPLactatoPiruvato
DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)
CLINICA
DEFICIENCIA DE PIRUVATOCINSASA (PC)
TRATAMIENTO
DÉFICIT DE HEXOCINASA (HC)
Primera enzima de la vía glucolítica
Regula el consumo de glucosa
Disminuye rápido al envejecer los eritrocitos
Niveles de 2,3-DPG normales o bajos
3 genes codifican: HC1, HC2 y HC3.• HC1:enzima eritrocitaria
DEFICIENCIA DE ISOMERASA DEL FOSFATO DE GLUCOSA (GPI)
Tercer lugar
Pacientes requieren transfusio
nes repetidas
Se puede complicar con: • Crisis
hiperhemoliticas y aplasicas
Existe:• Anisocitosis• Poiquilocitos
is• Policoromasi
a• Células
rojas nucleadas
DEFICIENCIA DE FOSFOFRUCTOCINASA (PFC)
Isoenzima tetramerica compuesta de combinaciones variables de subunidades M, L Y P
Eritrocitos contienes cantidades iguales de subunidades M Y L • Forman 5 isoenzimas: M4, M3L1, M2L2, ML3 y L4
Síndrome de AHCNE relacionada con miopatías• Síntomas musculares:
DEFICIENCIA DE ALDOLASA
Primer caso en un hijo de primos
hermanos: herencia
autosomica recesiva
Anemia hemolitica moderada
Hepatomegalia con deposito de
glucógeno
Retraso psicomotor
Se desconoce el mecanismo de
hemolisis
DEFICIENCIA DE ISOMERASA DE FOSFATO DE TRIOSA (TPI)Deficiencia de isomerasa de l fosfato de
triosa (TPI)
DEFICIENCIA DE FOSFOGLICERATOCINASA (PGC)Codificada x 2
genes situados•Cromosoma 19 (PGC testicular)
•Ligado al cromosoma X (Xq13) Afecta
varones homocigotos
AHCNE = transfusiones
Hemolisis vascular x
infecciones
Inicia a las 4 años
Mujeres heterocigoto
s asintomática
s.
HEMOLISIS ASOCIADA A DEFICIENCIA DE ENZIMAS DE LAS PENTOSAS
VÍA DE LAS PENTOSAS
Se inicia con la conversión de la G-6-P a G-6-fosfogluconato
La nicotinamida reducida (NADPH) junto con la glutatión reductasa (GR) convierte el glutatión oxidado (GSSG) a la forma reducida (GHS)
VÍA DE LAS PENTOSAS
Es vital para la integridad de los glóbulos rojos
Constituye la única fuente de nicotinamida reducida
El GSH protege a los eritrocitos de agentes oxidantes que se producen durante algunas infecciones o por contacto con sustancias químicas
FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMÓLISIS
La hemoglobina se oxida primero a meta-hemoglobina y después a sulfahemoglobina dando lugar a los cuerpos de Heinz que se pegan a la menbrana celular
La hemólisis inducida por oxidantes está relacionada con la deficiencia de la G-6-PD eritrocítica
DEFICIENCIA DE G-6-PD ERITROCÍTICA
Es la más común de las deficiencias enzimáticas del eritrocito asociada con cuadros de anemia hemolítica
HISTORIA
Las primeras descripciones aparecieron en el siglo XIX
La identificación bioquímica de la deficiencia se hizo en 1950
VARIANTES BIOQUÍMICAS
Los criterios usados para definir una variante como distinta a las demás son:
• Utilización de sustratos
• Km para diferentes sustancias
• Estabilidad al calor
• Curva de pH
La primer variante descrita en México fue la G-6-PD
VARIANTES 1. G-6-PD B. Es la enzima normal y no se
asocia con problemas de la hemólisis
2. G-6-PD A+ se halla en 20% de los negros estadounidenses, tiene actividad casi normal y no se relaciona con la hemólisis
3. G-6-PD A- tiene sólo 15% de actividad enzimática normal y se asocia con cuadros de anemia hemolítica
4. G-6-PD mediterránea. Es la más común en la raza blanca, se asocia a problemas hemolíticos
NATURALEZA DEL DEFECTO ENZIMÁTICO
Conforme los eritrocitos envejecen disminuye la actividad de G-6-PD
En sujetos con la variante A- hay inestabilidad de la enzima por lo que las células jóvenes tienen actividad relativamente normal.
GENÉTICA El gen que codifica para la G-6-PD está
situado en el brazo corto del cromosoma X, por lo que los varones son hemicigotos y tienen un solo tipo de enzima
Mientras que las mujeres pueden ser heterocigotas
Como se trata de un gen recesivo, la gran mayoría de los individuos afectados son de sexo masculino y sólo en ocasiones una mujer manifiesta la enfermedad
MANIFESTACIONES CLÍNICASCasi todos los individuos con deficiencia de G-6-PD son
básicamente sanos y sufren crisis de anemia hemolítica al ingerir ciertos alimentos como las habas
Las infecciones virales pueden precipitar una crisis hemolítica
Las crisis de anemia hemolitica se generan por destrucción intravascular de eritrocitos y producen anemia súbita, reticulocitosis, ictericia, hemoglobinuria y esplenomegalia
DIAGNÓSTICO Después de una crisis hemolítica el dx se
dificulta debido a:
1. Pueden haberse recibido transfusiones de sangre
2. Es posible que se hayan destruido los eritrocitos deficientes y persistan de preferencia los que tienen concentraciones normales de la enzima
Hay que dejar un tiempo prudente para llevar a cabo las pruebas de laboratorio.
DEFICIENCIA DE GLUTAMIL-CISTEIN-SINTETASA Y DE GLUTATIÓN SINTETASA
El GSH se sintetiza en dos pasos.
1. Se forma el dipéptido glutamil-cisteína de acido glutamico y cisteina, catalizado por la glutamil-cistein-sintetasa.
2. Se añade glicina para completar el tripéptido, catalizdo por la sintetasa del glutatión
DEFICIENCIA DE GLUTATIÓN REDUCTASA
Es poco frecuente
Se hereda en forma autosómica recesiva
Clínicamente el cuadro es muy similar al de la deficiencia de G-6-PD con destrucción intravascular de eritrocitos causada por algunas sustancias químicas
HEMOLISIS ASOCIADA A
ANORMALIDADES ERITROCITICAS DEL METABOLISMO DE
NUCLEOTIDOS
Interés por el estudio del metabolismo intraeritrocítico de los nucleótidos surgió por el conocimiento de que algunos de ellos, inosina y adenosina, eran capaces de mejoras la viabilidad de la sangre almacenada en los bancos para propósitos de transfusión sanguínea.
DEFICIENCIA DE PIRIMIDINA 5´-NUCLEOTIDASA
El ARN ribosomal es degradado en los reticulocitos normales a nucleotidos-5´.
No son difusibles y desfosforilan por Pir 5´-N para atravesar = membrana celular.
Reticulocitos con deficiencia de esta enzima, acumulan cantidades importantes de ARN ribosomal parcialmente degradado, se observa : punteado basófilo grueso = extendidos de sangre teñidos con colorante de Wright.
+ frecuente de las enzimopatías en esta vía metabólica = patrón de herencia es autosómico recesivo.
HB: 8 y 10g/dL con reticulocitos de 10%.
Requerimientos transfusionales: *B
Esplenectomía: poca utilidad.
EXCESO DE ADENOSINA DESAMINASA (ADA)
Es la enzima que convierte la adenosina a inosina.
Deficiencia de ADA en linfocitos produce una forma autosómica recesiva de inmunodeficiencia combinada grave , no se acompaña de anemia hemolítica
1eras enfs. Hereditarias; tratado con éxito mediante
terapéutica génica.
Existe una anemia hemolítica muy infrecuente =esta ligada a aumento en la cantidad de ADA en lo G.R
Hereda = autosómica dominante.
Magnitud discreta y hay esplenomegalia ligera e ictericia intermitente.
¿Mecanismo? ¿Por qué la anemia?
DEFICIENCIA DE ADENILATOCINASA (AC)
Cataliza la interconversión de AMP, ADP y ATP.
Hereda= autosómica recesiva.
Asociado anemia hemolítica de intensidad moderada, excepción pone duda la relación causa-efecto entre la deficiencia y la anemia
Conocerse mas px antes de estar ciertos de la consecuencia clínica de la deficiencia de AC.
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