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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUITCe meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1 DENOMINATION DU MEDICAMENTMICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVEValproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3 FORME PHARMACEUTIQUEGranuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 DONNEES CLINIQUES
41 Indications theacuterapeutiquesChez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaireChez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaireChez lenfant
preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42 Posologie et mode dadministrationEnfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
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MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de DEacutePAKINE qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive (voir rubrique 45)
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43 Contre-indications Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du
meacutedicament Heacutepatite aigueuml Heacutepatite chronique Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse Porphyrie heacutepatique Association agrave la meacutefloquine au millepertuis (voir rubrique 45)
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinteChez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique (voir rubrique 45) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et 48) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
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Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suiviIl est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems (voir rubrique 45)
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
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Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsAssociations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
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Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
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En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46 Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
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Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en
vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
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48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
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NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 2
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de DEacutePAKINE qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive (voir rubrique 45)
CIS 6 915 809 1 M0001005004 3
43 Contre-indications Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du
meacutedicament Heacutepatite aigueuml Heacutepatite chronique Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse Porphyrie heacutepatique Association agrave la meacutefloquine au millepertuis (voir rubrique 45)
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinteChez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique (voir rubrique 45) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et 48) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
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Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suiviIl est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems (voir rubrique 45)
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
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Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsAssociations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
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Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
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En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46 Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
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Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en
vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
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48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
CIS 6 915 809 1 M0001005004 29
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
CIS 6 915 809 1
NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
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PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 3
43 Contre-indications Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du
meacutedicament Heacutepatite aigueuml Heacutepatite chronique Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse Porphyrie heacutepatique Association agrave la meacutefloquine au millepertuis (voir rubrique 45)
44 Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinteChez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique (voir rubrique 45) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et 48) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
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Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suiviIl est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems (voir rubrique 45)
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
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Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsAssociations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
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Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
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En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46 Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
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Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en
vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
CIS 6 915 809 1 M0001005004 9
48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
CIS 6 915 809 1 M0001005004 16
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
CIS 6 915 809 1 M0001005004 18
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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CIS 6 915 809 1 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
CIS 6 915 809 1 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
CIS 6 915 809 1
NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
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Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 4
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suiviIl est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems (voir rubrique 45)
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
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Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsAssociations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
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Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
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En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46 Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
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Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en
vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
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48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
CIS 6 915 809 1
NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 5
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45 Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractionsAssociations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
CIS 6 915 809 1 M0001005004 6
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
CIS 6 915 809 1 M0001005004 7
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46 Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
CIS 6 915 809 1 M0001005004 8
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en
vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
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48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
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NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 6
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
CIS 6 915 809 1 M0001005004 7
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46 Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
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Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en
vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
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48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
CIS 6 915 809 1
NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 7
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46 Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
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Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en
vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
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48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
CIS 6 915 809 1
NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 8
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en
vue de cette grossesse une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacuteeLe traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47 Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machinesLattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
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48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
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Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
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NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
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PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 9
48 Effets indeacutesirablesClassification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
bull Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans
retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le
permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire
macrocytose
Investigations
Freacutequent prises de poids Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que
allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidaseles prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
Tregraves freacutequent tremblements Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees
nystagmus Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie
parestheacutesie Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de
syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitementDes cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Tregraves freacutequent nauseacutees Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs
eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
Peu freacutequent insuffisance reacutenale Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
CIS 6 915 809 1 M0001005004 10
Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
CIS 6 915 809 1
NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
13
13
PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
CIS 6 915 809 1 M0001005004 10
Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
Freacutequent hyponatreacutemie Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles Peu freacutequent ameacutenorrheacutees Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir
rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatriqueDeacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet wwwansmsantefr
49 SurdosageLe tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
CIS 6 915 809 1 M0001005004 11
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
CIS 6 915 809 1 M0001005004 12
une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
CIS 6 915 809 1 M0001005004 13
12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
CIS 6 915 809 1 M0001005004 16
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
CIS 6 915 809 1 M0001005004 17
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
CIS 6 915 809 1 M0001005004 18
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
CIS 6 915 809 1 M0001005004 19
CIS 6 915 809 1 M0001005004 20
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
CIS 6 915 809 1 M0001005004 21
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
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Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
CIS 6 915 809 1
NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
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Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
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Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51 Proprieacuteteacutes pharmacodynamiquesANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52 Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiquesLes diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100 Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange
rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
La demi-vie est de 15 agrave 17 heures Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec
une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-
oxydation La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate
sanguin (environ 10 ) Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P
450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
une absorption prolongeacutee une biodisponibiliteacute similaire une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25
environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
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une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaireLe profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53 Donneacutees de seacutecuriteacute preacutecliniqueSans objet
6 DONNEES PHARMACEUTIQUES
61 Liste des excipientsParaffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62 IncompatibiliteacutesSans objet
63 Dureacutee de conservation2 ans
64 Preacutecautions particuliegraveres de conservationA conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65 Nature et contenu de lemballage exteacuterieurGranuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66 Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulationPas dexigences particuliegraveres
7 TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
8 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis
nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9 DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION[agrave compleacuteter par le titulaire]
10 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[agrave compleacuteter par le titulaire]
11 DOSIMETRIESans objet
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12 INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
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ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2 COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3 LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4 FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5 MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6 MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7 AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9 PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
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A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10 PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11 NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
12 NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14 CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15 INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE PLAQUETTES FILMS
Sans objet
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2 NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4 NUMERO DE LOT
Sans objet
5 AUTRES
Sans objet
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1 DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2 MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3 DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4 NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5 CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6 AUTRES
Sans objet
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ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEURDeacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDELes enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitementsSi vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possibleVotre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette noticeContactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctreVeuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait
leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci
srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1 QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1 QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
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Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2 QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 MG GRANULEacuteS Agrave LIBEacuteRATION PROLONGEacuteE EN SACHET-DOSE
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide) si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique) si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun
meacutedicament si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie) si vous prenez en mecircme temps
o de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)o du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou
des yeux (jaunisse) reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins
(insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
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Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme) du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une
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contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinPOURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecinGROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacuteAssurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
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Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
MICROPAKINE LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
MICROPAKINE LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3 COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre MICROPAKINE LP
Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de MICROPAKINE LP
Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
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Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de MICROPAKINE LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4 QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
reacuteaction allergique o brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en
danger (œdegraveme de Quincke)o reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs
symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10) nauseacutees tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10) en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees prise de poids maux de tecircte somnolence convulsions troubles de la meacutemoire confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses
qui nrsquoexistent pas) troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres
et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
mouvements des yeux rapides et incontrocirclables perte de laudition affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive
(hypertrophie gingivale) bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite) chute des cheveux troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle) saignements diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie) diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de
lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100) troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou
arrecirct du traitement
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difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie) baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie) gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes) ameacutenorrheacutee (absence de regravegles) difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons
(eacutepanchement pleural) diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes
(pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie) des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la
masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000) troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome
deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire) diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques) troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux
disseacutemineacute) diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie) douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse) atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle) augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules
blancs (agranulocytose) appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production
des cellules sanguines (myeacutelodysplasie) diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR
allongement du TCA) diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondairesSi vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
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5 COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6 INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
La substance active est Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Les autres composants sont Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND75014 PARIS
CIS 6 915 809 1 M0001005004 29
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE196 AVENUE DU MARECHAL JUIN45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
la dose journaliegravere prescrite lrsquohoraire des prises la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcoolLa modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Saint-Denis le
Direction de lrsquoEacutevaluation des Meacutedicaments et des Produits Biologiques
Proprietes du document
version 31 (rectificatif Partiel Normaliseacute)
Mise agrave jour avril 2014 suite agrave la modification de la charte graphique ANSM
Rappel des conventions de reacutedaction
lt gt (chevrons) Phrase optionnelle dont il convient si elle est choisie de ne pas modifier son libelleacute
[ ] (crochets) Conseil de reacutedaction Ces phrases ne sont pas conserveacutees dans le corps de texte
(accolades) Le contenu doit ecirctre remplaceacute par ce qursquoil deacutesigne
Titres Encadreacutes Preacutesents dans les annexes envoyeacutees ils sont supprimeacutes par les firmes lors de lrsquoimpression des eacutetiquetages et des notices
Dossier suivi par
Augusto FERNANDEZ
Reacutefeacuterences agrave rappeler
CIS 6 915 809 1
NL29916
NdegSortant 2015032300087
AFNRKT
Madame Monsieur
Je vous prie de bien vouloir trouver ci-joint la deacutecision portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute du meacutedicament
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
comme suite agrave lrsquoaccord du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 et agrave votre demande par lettre en date du 12 janvier 2015
Cette deacutecision modifie eacutegalement les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer issues de lrsquoaccord preacuteciteacute
Je vous rappelle quil est notamment de votre responsabiliteacute dactualiser sans deacutelai les articles de conditionnement de votre speacutecialiteacute conformeacutement agrave la preacutesente deacutecision
La preacutesente deacutecision peut faire lobjet dun recours contentieux devant la juridiction administrative compeacutetente dans un deacutelai de deux mois agrave compter de sa date de reacuteception
Je vous prie dagreacuteer Madame Monsieur lassurance de ma consideacuteration distingueacutee
Direction des meacutedicaments en Neurologie
Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie
Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et
Psychotropes
Pocircle SYNAPS
Reacutefeacuterences
CIS 6 915 809 1
NL29916
Deacutecision
portant modification de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute
MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
LE DIRECTEUR GENERAL DE LAGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Vu le regraveglement (CE) ndeg12342008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant lrsquoexamen des modifications des termes drsquoune autorisation de mise sur le marcheacute (AMM) de meacutedicaments agrave usage humain et de meacutedicaments veacuteteacuterinaires ainsi que les lignes directrices relatives agrave son application
Vu la directive 200183CE du Parlement europeacuteen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux meacutedicaments agrave usage humain notamment lrsquoarticle 31
Vu le code de la santeacute publique cinquiegraveme partie notamment les articles L5121-8 L5121-20 R5121-21 et suivants
Vu lAMM octroyeacutee le 13 septembre 2004
Vu la mise en œuvre par lrsquoAgence europeacuteenne des meacutedicaments (EMA) drsquoune proceacutedure drsquoarbitrage sur le fondement de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee relative agrave la reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes agrave base de valproate et deacuteriveacutes faisant suite agrave la publication de nouvelles donneacutees relatives au risque sur le deacuteveloppement neurologique des enfants exposeacutes pendant la grossesse
Vu lrsquoanalyse des donneacutees drsquoefficaciteacute et de seacutecuriteacute disponibles relatives agrave lrsquoensemble des meacutedicaments preacuteciteacutes conduite par le Comiteacute pour lrsquoeacutevaluation des risques en matiegravere de pharmacovigilance (PRAC) institueacute aupregraves de lrsquoEMA concluant le 9 octobre 2014 que le rapport beacuteneacuteficerisque des speacutecialiteacutes contenant du valproate ou deacuteriveacutes restait favorable sous reacuteserve drsquoune part de modifier certaines informations du reacutesumeacute des caracteacuteristiques du produit (RCP) et de la notice des autorisations de mise sur le marcheacute (AMM) de ces speacutecialiteacutes et drsquoautre part de mettre en œuvre des mesures de minimisation du risque et une eacutetude permettant drsquoeacutevaluer lrsquoefficaciteacute de ces mesures
Vu la position des Etats membres repreacutesenteacutes au sein du groupe de coordination pour les proceacutedures de reconnaissance mutuelle et deacutecentraliseacutees (CMDh) en date du 19 novembre 2014 enteacuterinant par consensus la recommandation du PRAC preacuteciteacutee
Vu la lettre de lrsquoAgence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits et de santeacute (ANSM) en date du 2 janvier 2015 informant le laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE de lrsquoaccord preacuteciteacute du CMDh de la neacutecessiteacute drsquoune part de deacuteposer en conseacutequence une demande de modification de lrsquoAMM et des projets de mateacuteriel eacuteducatif de minimisation du risque et drsquoautre part de modifier les conditions de prescription et de deacutelivrance de la speacutecialiteacute preacuteciteacutee afin de les mettre en conformiteacute avec les nouvelles conditions de traitement des filles et des femmes en acircge de procreacuteer
Vu la lettre de reacuteponse et la demande de modification preacutesenteacutee conformeacutement au regraveglement (CE) ndeg12342008 preacuteciteacute et agrave ses lignes directrices drsquoapplication par
SANOFI AVENTIS FRANCE
Le 12 janvier 2015
et concernant
les rubriques suivantes de lrsquoannexe I (Reacutesumeacute des Caracteacuteristiques du Produit) et les rubriques correspondantes de lrsquoannexe IIIA (Etiquetage) et IIIB (Notice)
42Posologie et mode drsquoadministration
44Mises en garde et preacutecautions drsquoemploi
46Grossesse et allaitement
48 Effets indeacutesirables
les rubriques suivantes de lrsquoannexe II
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
B2 Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
Consideacuterant lrsquoobligation qui incombe aux Etats membres de lrsquoUnion europeacuteenne de prendre toute mesure neacutecessaire agrave la mise en œuvre drsquoun accord du CMDh pris dans le cadre de lrsquoarticle 31 de la directive 200183CE susmentionneacutee
Deacutecide
Article 1er
Lautorisation de mise sur le marcheacute de la speacutecialiteacute MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose de SANOFI AVENTIS France est modifieacutee
Article 2
Les informations jointes agrave la preacutesente deacutecision remplacent les informations correspondantes des annexes de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute en vigueur
Article 3
Les nouvelles conditions de prescription et de deacutelivrance entrent en vigueur agrave compter de la reacuteception de la preacutesente deacutecision pour toutes les nouvelles initiations de traitement et devront ecirctre respecteacutees au plus tard le 30 deacutecembre 2015 pour les traitements en cours agrave la date de la preacutesente deacutecision
Article 4
La preacutesente deacutecision est notifieacutee agrave lrsquointeacuteresseacute
Fait le
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
(Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Les professionnels de la santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute Voir rubrique 48 pour les modaliteacutes de deacuteclaration des effets indeacutesirables
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
2COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
Pour la liste complegravete des excipients voir rubrique 61
3FORME PHARMACEUTIQUE
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4DONNEES CLINIQUES
41Indications theacuterapeutiques
Chez ladulte
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
Soit en monotheacuterapie soit en association agrave un autre traitement antieacutepileptique
middot traitement des eacutepilepsies geacuteneacuteraliseacutees crises cloniques toniques tonico-cloniques absences crises myocloniques atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut
middot traitement des eacutepilepsies partielles crises partielles avec ou sans geacuteneacuteralisation secondaire
Chez lenfant
middot preacutevention de la reacutecidive de crises apregraves une ou plusieurs convulsions feacutebriles preacutesentant les critegraveres de convulsions feacutebriles compliqueacutees en absence defficaciteacute dune prophylaxie intermittente par benzodiazeacutepines
42Posologie et mode dadministration
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre deacutebuteacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Le traitement doit ecirctre instaureacute uniquement en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements (voir rubriques 44 et 46) et le rapport beacuteneacuteficerisque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement MICROPAKINE LP doit ecirctre prescrit de preacutefeacuterence en monotheacuterapie et agrave la dose minimale efficace
La dose journaliegravere peut ecirctre reacutepartie en 2 prises minimum
MICROPAKINE LP est une forme pharmaceutique adapteacutee particuliegraverement agrave lenfant (quand il est capable davaler des aliments mous) et agrave ladulte ayant des problegravemes de deacuteglutition
MICROPAKINE LP est une formulation agrave libeacuteration prolongeacutee de Deacutepakine qui reacuteduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus reacuteguliegraveres dans le nyctheacutemegravere
Parmi les formes pharmaceutiques orales les formes sirop solution buvable et granuleacutes LP sont particuliegraverement adapteacutees agrave lrsquoadministration chez les enfants de moins de 11 ans
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mgkg puis les doses sont augmenteacutees jusquagrave la posologie optimale (voir Mise en route du traitement)
La posologie moyenne est de 20 agrave 30 mgkg par jour Cependant quand le controcircle des crises nest pas obtenu agrave cette posologie la dose peut ecirctre augmenteacutee et les patients doivent ecirctre eacutetroitement suivis
Chez le nourrisson et lenfant la posologie usuelle est de 30 mgkg par jour
Chez ladulte la posologie usuelle est de 20 agrave 30 mgkg par jour
Chez la personne acircgeacutee la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee en fonction du controcircle des crises
La posologie quotidienne doit ecirctre eacutetablie en fonction de lacircge et du poids corporel cependant la large variabiliteacute de la sensibiliteacute individuelle au valproate doit ecirctre prise en compte
Il na pas eacuteteacute eacutetabli une bonne correacutelation entre la dose journaliegravere les concentrations seacuteriques et leffet theacuterapeutique la posologie doit ecirctre deacutetermineacutee essentiellement en fonction de la reacuteponse clinique La deacutetermination des taux plasmatiques dacide valproiumlque peut ecirctre consideacutereacutee en plus du suivi clinique quand le controcircle des crises nest pas obtenu ou quand des effets indeacutesirables sont suspecteacutes La fourchette defficaciteacute theacuterapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mgl (300 agrave 700 micromoll)
Mode dadministration
Voie orale
La dose quotidienne est agrave administrer en 1 ou 2 prises de preacutefeacuterence au cours du repas
Ladministration en une prise unique est possible dans le cas deacutepilepsie bien eacutequilibreacutee
MICROPAKINE LP doit ecirctre administreacute en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus dorange compotehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre administreacute dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Lorsque MICROPAKINE LP est pris avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu deau et de la boire
Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Compte tenu du proceacutedeacute agrave libeacuteration prolongeacutee et de la nature des excipients de la formule la matrice inerte des granuleacutes nest pas absorbeacutee par le tube digestif elle est eacutelimineacutee dans les selles les principes actifs ayant eacuteteacute preacutealablement libeacutereacutes
Mise en route du traitement
middot Chez les patients pour lesquels un controcircle adapteacute a eacuteteacute obtenu avec les formes agrave libeacuteration immeacutediate ou prolongeacutee de DEPAKINE en cas de substitution par MICROPAKINE LP la dose journaliegravere doit ecirctre maintenue
middot Sil sagit dun malade deacutejagrave en traitement et recevant dautres antieacutepileptiques introduire progressivement MICROPAKINE LP pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ puis reacuteduire eacuteventuellement les theacuterapeutiques associeacutees en fonction du controcircle obtenu
middot Sil sagit dun malade ne recevant pas dautres antieacutepileptiques laugmentation de la posologie seffectue de preacutefeacuterence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de faccedilon agrave atteindre la dose optimale en une semaine environ
middot En cas de neacutecessiteacute lassociation dautres antieacutepileptiques doit ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive ( )
43Contre-indications
middot Anteacuteceacutedent dhypersensibiliteacute au valproate au divalproate au valpromide ou agrave lun des constituants du meacutedicament
middot Heacutepatite aigueuml
middot Heacutepatite chronique
middot Anteacuteceacutedent personnel ou familial dheacutepatite seacutevegravere notamment meacutedicamenteuse
middot Porphyrie heacutepatique
middot Association agrave la meacutefloquine au millepertuis ( voir rubrique 45 )
44Mises en garde speacuteciales et preacutecautions demploi
Mises en garde
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses en raison de son potentiel teacuteratogegravene eacuteleveacute et du risque de troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero au valproate
Le rapport beacuteneacutefice-risque doit ecirctre reacuteeacutevalueacute attentivement agrave intervalles reacuteguliers au cours du traitement agrave la puberteacute et de maniegravere urgente lorsqursquoune femme en acircge de procreacuteer traiteacutee par MICROPAKINE LP envisage une grossesse ou en cas de grossesse
Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et ecirctre complegravetement informeacutees des risques associeacutes agrave lrsquoutilisation de MICROPAKINE LP pendant la grossesse (voir rubrique 46)
Le meacutedecin doit srsquoassurer que la patiente a reccedilu une information complegravete sur les risques agrave lrsquoaide de documents tels que la brochure drsquoinformation patiente pour lrsquoaider agrave comprendre les risques et a ducircment compleacuteteacute et signeacute le formulaire drsquoaccord de soins
Le meacutedecin doit notamment srsquoassurer que la patiente a bien compris
middot la nature et lrsquoimportance des risques drsquoune exposition pendant la grossesse en particulier des risques teacuteratogegravenes et des risques de troubles neuro-deacuteveloppementaux
middot la neacutecessiteacute drsquoutiliser une contraception efficace
middot la neacutecessiteacute de reacuteeacutevaluer reacuteguliegraverement le traitement
middot la neacutecessiteacute de consulter rapidement son meacutedecin si elle envisage une grossesse ou pense ecirctre enceinte
Chez les femmes envisageant une grossesse toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour recourir agrave un autre traitement approprieacute avant la conception si possible (voir rubrique 46)
Le traitement par une speacutecialiteacute agrave base de valproate ne peut ecirctre maintenu qursquoapregraves une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacutefice risque du traitement par un meacutedecin speacutecialiste de lrsquoeacutepilepsie
Lintroduction dun meacutedicament antieacutepileptique peut rarement ecirctre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient et ce indeacutependamment des fluctuations spontaneacutees observeacutees dans certaines maladies eacutepileptiques En ce qui concerne le valproate il sagit essentiellement dune modification du traitement antieacutepileptique concomitant ou dune interaction pharmacocineacutetique ( ) dune toxiciteacute (heacutepatopathie ou enceacutephalopathie - voir rubriques 44 et ) ou dun surdosage
Ce meacutedicament se transformant dans lorganisme en acide valproiumlque il convient de ne pas lassocier agrave dautres meacutedicaments subissant cette mecircme transformation afin deacuteviter un surdosage en acide valproiumlque (par exemple divalproate valpromide)
Heacutepatopathies
Conditions de survenue
Des atteintes heacutepatiques deacutevolution seacutevegravere parfois mortelle ont eacuteteacute rapporteacutees exceptionnellement
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere et notamment une eacutepilepsie associeacutee agrave des leacutesions ceacutereacutebrales un retard psychique et (ou) une maladie meacutetabolique ou deacutegeacuteneacuterative dorigine geacuteneacutetique sont les plus exposeacutes agrave ce risque Au-delagrave de lacircge de 3 ans lincidence de survenue diminue de faccedilon significative et deacutecroicirct progressivement avec lacircge
Dans la grande majoriteacute des cas ces atteintes heacutepatiques ont eacuteteacute observeacutees pendant les 6 premiers mois de traitement le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et geacuteneacuteralement au cours de polytheacuterapie antieacutepileptique
Signes eacutevocateurs
Le diagnostic preacutecoce reste avant tout baseacute sur la clinique En particulier il convient de prendre en consideacuteration notamment chez les patients agrave risque (voir condition de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent preacuteceacuteder lictegravere
middot dune part des signes geacuteneacuteraux non speacutecifiques geacuteneacuteralement dapparition soudaine tels quastheacutenie anorexie abattement somnolence accompagneacutes parfois de vomissements reacutepeacuteteacutes et de douleurs abdominales
middot dautre part une reacuteapparition des crises eacutepileptiques alors que le traitement est correctement suivi
Il est recommandeacute dinformer le patient ou sa famille sil sagit dun enfant que lapparition dun tel tableau doit motiver aussitocirct une consultation Celle-ci comportera outre lexamen clinique la pratique immeacutediate dun controcircle biologique des fonctions heacutepatiques
Deacutetection
Pendant les 6 premiers mois du traitement une surveillance des fonctions heacutepatiques doit ecirctre peacuteriodiquement pratiqueacutee
Parmi les examens classiques les tests refleacutetant la synthegravese proteacuteique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents La confirmation dun taux de prothrombine anormalement bas surtout sil saccompagne dautres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogegravene et des facteurs de coagulation augmentation de la bilirubine eacuteleacutevation des transaminases - voir rubrique 44) doit conduire agrave arrecircter le traitement par ce meacutedicament (ainsi que par prudence et sils sont co-prescrits les deacuteriveacutes salicyleacutes puisquils utilisent la mecircme voie meacutetabolique)
Pancreacuteatite
Des cas de pancreacuteatites dont leacutevolution est parfois mortelle ont eacuteteacute tregraves rarement rapporteacutes Ils peuvent sobserver quels que soient lacircge et lancienneteacute du traitement les jeunes enfants paraissant particuliegraverement exposeacutes agrave ce risque
Les pancreacuteatites deacutevolution deacutefavorable sont geacuteneacuteralement observeacutees chez le jeune enfant ou chez les patients preacutesentant une eacutepilepsie seacutevegravere des leacutesions ceacutereacutebrales ou une polytheacuterapie antieacutepileptique
Une insuffisance heacutepatique associeacutee agrave la pancreacuteatite augmente le risque deacutevolution mortelle
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives agrave type de nauseacutees vomissements etou anorexie il faut savoir eacutevoquer le diagnostic de pancreacuteatite et en cas deacuteleacutevations des enzymes pancreacuteatiques interrompre le traitement en mettant en place les mesures theacuterapeutiques alternatives qui simposent
Risque suicidaire
Des ideacutees et comportement suicidaires ont eacuteteacute rapporteacutes chez des patients traiteacutes par des antieacutepileptiques dans plusieurs indications Une meacuteta-analyse dessais randomiseacutes controcircleacutes versus placebo portant sur des antieacutepileptiques a eacutegalement montreacute une leacutegegravere augmentation du risque dideacutees et de comportements suicidaires Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donneacutees disponibles nexcluent pas la possibiliteacute dune augmentation de ce risque pour le valproate
Par conseacutequent les patients doivent ecirctre eacutetroitement surveilleacutes pour tout signe dideacutees et de comportements suicidaires et un traitement approprieacute doit ecirctre envisageacute Il doit ecirctre recommandeacute aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis meacutedical en cas de survenue de signes dideacutees et de comportements suicidaires
Interactions meacutedicamenteuses
La prise de ce meacutedicament est deacuteconseilleacutee en association agrave la lamotrigine et aux peacutenems ( )
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet dose Tenir compte chez les patients suivant un reacutegime hyposodeacute strict
Preacutecautions drsquoemploi
Pratiquer un controcircle biologique des fonctions heacutepatiques avant le deacutebut du traitement (cf rubrique 43) puis une surveillance peacuteriodique pendant les 6 premiers mois tout speacutecialement chez les patients agrave risque (cf rubrique 44)
Il est agrave souligner que comme avec la plupart des antieacutepileptiques on peut observer notamment en deacutebut de traitement une augmentation modeacutereacutee isoleacutee et transitoire des transaminases en lrsquoabsence de tout signe clinique
Dans ce cas il est conseilleacute de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine) de reconsideacuterer eacuteventuellement la posologie et de reacuteiteacuterer les controcircles en fonction de lrsquoeacutevolution des paramegravetres
Chez lrsquoenfant de moins de 3 ans il est conseilleacute de nrsquoutiliser le valproate qursquoen monotheacuterapie apregraves avoir eacutevalueacute lrsquointeacuterecirct theacuterapeutique par rapport au risque drsquoheacutepatopathie et de pancreacuteatite chez les patients de cette classe drsquoacircge (voir rubrique 44)
Un examen heacutematologique (NFS incluant les plaquettes temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandeacute preacutealablement au traitement puis agrave 15 jours et en fin de traitement ainsi qursquoavant une intervention chirurgicale et en cas drsquoheacutematomes ou de saignements spontaneacutes (cf rubrique 48)
Chez lenfant eacuteviter la prescription simultaneacutee de deacuteriveacutes salicyleacutes compte tenu du risque dheacutepatotoxiciteacute (voir rubrique 44) et du risque heacutemorragique
Chez linsuffisant reacutenal il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations seacuteriques libres en acide valproiumlque et de diminuer la posologie en conseacutequence
Ce meacutedicament est deacuteconseilleacute chez les patients porteurs drsquoun deacuteficit enzymatique du cycle de lrsquoureacutee Quelques cas drsquohyperammonieacutemie associeacutee agrave un eacutetat stuporeux ou agrave un coma ont eacuteteacute deacutecrits chez ces patients
Chez les enfants preacutesentant des anteacuteceacutedents heacutepatodigestifs inexpliqueacutes (anorexie vomissements accegraves de cytolyse) accegraves de leacutethargie ou coma retard mental ou en cas danteacuteceacutedents familiaux de deacutecegraves neacuteonatals ou dans lenfance des explorations meacutetaboliques et notamment une ammonieacutemie agrave jeun et post-prandiale doivent ecirctre effectueacutees avant tout traitement par le valproate
Bien que ce meacutedicament soit reconnu comme nrsquoentraicircnant qursquoexceptionnellement des manifestations drsquoordre immunologique son utilisation chez un sujet preacutesentant un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute devra ecirctre peseacutee en fonction du rapport beacuteneacuteficerisque
A lrsquoinstauration du traitement les patients doivent ecirctre informeacutes du risque de prise de poids et des mesures approprieacutees essentiellement dieacuteteacutetiques qui doivent ecirctre adopteacutees pour minimiser celle-ci
Lrsquoexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire en partie sous forme de corps ceacutetoniques la recherche de ceacutetonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabeacutetiques
Les patients ayant un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II doivent ecirctre avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate
La prise drsquoalcool est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROPAKINE LP
45Interactions avec dautres meacutedicaments et autres formes dinteractions
Associations contre-indiqueacutees
+ Meacutefloquine
Chez les patients eacutepileptiques risque de survenue de crises eacutepileptiques par augmentation du meacutetabolisme de lacide valproiumlque et effet proconvulsivant de la meacutefloquine
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de lefficaciteacute de lanticonvulsivant
Associations deacuteconseilleacutees
+ Lamotrigine
Risque majoreacute drsquoaugmentation de la toxiciteacute de la lamotrigine en particulier reacuteactions cutaneacutees graves (Syndrome de Lyell)
Par ailleurs augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son meacutetabolisme heacutepatique par le valproate de sodium)
Si lassociation savegravere neacutecessaire surveillance clinique eacutetroite
+ Peacutenems
Risque de survenue de crises convulsives par diminution rapide des concentrations plasmatiques de lrsquoacide valproiumlque pouvant devenir indeacutetectables
Associations neacutecessitant des preacutecautions drsquoemploi
+ Aztreonam
Risque de survenue de crises convulsives par diminution des concentrations plasmatiques de lacide valproiumlque
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par lanti-infectieux et apregraves son arrecirct
+ Carbamazeacutepine
Augmentation des concentrations plasmatiques du meacutetabolite actif de la carbamazeacutepine avec signes de surdosage De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la carbamazeacutepine
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants
+ Felbamate
Augmentation des concentrations seacuteriques de lacide valproiumlque par diminution de 22 agrave 50 de sa clairance avec risque de surdosage
Surveillance clinique controcircle biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et apregraves son arrecirct De plus lrsquoacide valproiumlque peut diminuer jusqursquoagrave 16 la clairance moyenne du felbamate
+ Pheacutenobarbital et par extrapolation primidone
Augmentation des concentrations plasmatiques de pheacutenobarbital avec signes de surdosage par inhibition du meacutetabolisme heacutepatique le plus souvent chez les enfants De plus diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par le pheacutenobarbital
Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de lassociation et reacuteduction immeacutediate des doses de pheacutenobarbital degraves lapparition des signes de seacutedation controcircler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants
+ Pheacutenytoiumlne (et par extrapolation fospheacutenytoiumlne)
Variation des concentrations plasmatiques de pheacutenytoiumlne De plus risque de diminution des concentrations plasmatiques dacide valproiumlque par augmentation de son meacutetabolisme heacutepatique par la pheacutenytoiumlne
Surveillance clinique dosages plasmatiques et adaptation eacuteventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants
+ Rifampicine
Risque de survenue de crises convulsives par augmentation du meacutetabolisme heacutepatique du valproate par la rifampicine
Surveillance clinique et biologique et adaptation eacuteventuelle de la posologie de lanticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et apregraves son arrecirct
+ Topiramate
Risque de survenue dhyperammonieacutemie ou denceacutephalopathie geacuteneacuteralement attribueacutees agrave lacide valproiumlque lorsque celui-ci est associeacute au topiramate
Surveillance clinique renforceacutee en deacutebut de traitement et controcircle biologique en cas de symptomatologie eacutevocatrice
+ Zidovudine
Risque daugmentation des effets indeacutesirables notamment heacutematologiques de la zidovudine par diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque
Surveillance clinique et biologique reacuteguliegravere Un heacutemogramme agrave la recherche dune aneacutemie devrait ecirctre reacutealiseacute au cours des deux premiers mois de lassociation
Associations agrave prendre en compte
+ Nimodipine (voie orale et par extrapolation voie injectable)
Risque de majoration de leffet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son meacutetabolisme par lacide valproiumlque)
Autres formes dinteractions
+ Contraceptifs oraux
En raison de labsence deffet inducteur enzymatique le valproate ne diminue pas lefficaciteacute des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale
+ Lithium
MICROPAKINE LPnrsquoa pas drsquoeffet sur la litheacutemie
46Grossesse et allaitement
Grossesse
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
Risques lieacutes agrave lexposition au valproate pendant la grossesse
Lutilisation du valproate quil soit en monotheacuterapie ou en polytheacuterapie est associeacutee agrave des issues de grossesses anormales Les donneacutees disponibles suggegraverent qursquoune polytheacuterapie antieacutepileptique incluant le valproate est associeacutee agrave un risque de malformations congeacutenitales plus eacuteleveacute qursquoune monotheacuterapie par valproate
Malformations congeacutenitales
Les donneacutees dune meacuteta-analyse (incluant des registres et des eacutetudes de cohortes) montrent que lrsquoincidence des malformations congeacutenitales chez les enfants neacutes de megraveres eacutepileptiques traiteacutees par le valproate en monotheacuterapie pendant leur grossesse est de 1073 (IC agrave 95 816-1329) Ce risque de malformations majeures est plus eacuteleveacute que celui de la population geacuteneacuterale qui est de 2 agrave 3 Le risque est dose-deacutependant mais aucune dose excluant ce risque nrsquoa pu ecirctre deacutetermineacutee
Les donneacutees disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures Les malformations le plus souvent rencontreacutees incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de lrsquoordre de 2 agrave 3) des dysmorphies faciales des fentes labiales et fentes palatines des craniosteacutenoses des malformations cardiaques reacutenales et uro-geacutenitales (notamment hypospadias) des malformations des membres (notamment aplasie bilateacuterale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps
Troubles neuro-deacuteveloppementaux
Les eacutetudes mettent en eacutevidence que le valproate entraicircne un risque accru des troubles neuro-deacuteveloppementaux chez les enfants exposeacutes in utero Le risque semble dose-deacutependant mais les donneacutees disponibles ne permettent pas de deacuteterminer une dose excluant ce risque La peacuteriode agrave risque pourrait concerner toute la grossesse
Des eacutetudes meneacutees chez des enfants dacircge preacutescolaire exposeacutes in utero au valproate montrent que jusquagrave 30 agrave 40 dentre eux preacutesentent des retards de deacuteveloppement dans la petite enfance tels que des retards dans lrsquoacquisition de la parole et de la marche des capaciteacutes intellectuelles diminueacutees des capaciteacutes verbales (parole et compreacutehension) diminueacutees ainsi que des troubles de la meacutemoire
Le quotient intellectuel (QI) mesureacute chez des enfants dacircge scolaire (6 ans) exposeacutes in utero au valproate est en moyenne de 7 agrave 10 points infeacuterieur agrave celui des enfants exposeacutes agrave dautres antieacutepileptiques Bien que le rocircle des facteurs confondants ne puisse ecirctre exclu il est prouveacute que cette diminution de QI observeacutee chez les enfants exposeacutes in utero est indeacutependante du QI maternel
Les donneacutees sur lrsquoeacutevolution de ces troubles agrave long terme sont limiteacutees
Les donneacutees disponibles montrent que les enfants exposeacutes in utero au valproate ont un risque accru de preacutesenter des troubles envahissants du deacuteveloppement (syndromes appartenant au spectre de lrsquoautisme) (environ 3 fois plus freacutequent) et dautisme infantile (environ 5 fois plus freacutequent) par rapport agrave celui des populations teacutemoins
Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour suggegraverent que les enfants exposeacutes in utero au valproate sont plus susceptibles de deacutevelopper des symptocircmes de trouble du deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer (voir ci-dessus et rubrique 44)
MICROPAKINE LP ne doit pas ecirctre utiliseacute chez les filles les adolescentes les femmes en acircge de procreacuteer et les femmes enceintes sauf en cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux alternatives meacutedicamenteuses Les femmes en acircge de procreacuteer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Si une grossesse est envisageacutee ou en cas de grossesse
middot le traitement par valproate doit ecirctre reacuteeacutevalueacute
middot toutes les mesures doivent ecirctre mises en œuvre pour envisager le recours agrave drsquoautres theacuterapeutiques en vue de cette grossesse
middot une consultation preacute-conceptionnelle est recommandeacutee
Le traitement par le valproate ne doit pas ecirctre interrompu sans une reacuteeacutevaluation du rapport beacuteneacuteficerisque du traitement pour la patiente par un meacutedecin speacutecialiste dans la prise en charge de lrsquoeacutepilepsie Pendant la grossesse les crises tonico-cloniques et leacutetat de mal eacutepileptique avec hypoxie chez la megravere peuvent entraicircner des conseacutequences graves voire mortelles pour la megravere et le fœtus
Si apregraves eacutevaluation attentive des risques et des beacuteneacutefices le traitement par le valproate devait absolument ecirctre maintenu pendant la grossesse (absence drsquoalternative) il conviendrait
middot dutiliser la dose minimale efficace et de reacutepartir les prises au cours de la journeacutee Lrsquoutilisation drsquoune formulation agrave libeacuteration prolongeacutee pourrait ecirctre preacutefeacuterable afin drsquoeacuteviter les pics plasmatiques
middot une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural inheacuterent agrave toute grossesse Cependant les donneacutees disponibles ne mettent pas en eacutevidence drsquoaction preacuteventive de lrsquoacide folique sur les malformations lieacutees au valproate
middot drsquoinstaurer une surveillance preacutenatale speacutecialiseacutee en vue de deacutetecter drsquoeacuteventuelles anomalies touchant le tube neural ou dautres malformations
Avant lrsquoaccouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene et un temps de coagulation (Temps de Ceacutephaline Activeacutee TCA) chez la megravere avant laccouchement
Risque chez le nouveau-neacute
middot De tregraves rares cas de syndrome heacutemorragique ont eacuteteacute rapporteacutes chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees par valproate pendant la grossesse Ce syndrome heacutemorragique est lieacute agrave une thrombopeacutenie une hypofibrinogeacuteneacutemie etou une diminution des autres facteurs de coagulation Une afibrinogeacuteneacutemie a eacutegalement eacuteteacute rapporteacutee et peut ecirctre fatale Toutefois ce syndrome doit ecirctre distingueacute du deacuteficit en facteurs de la vitamine K induit par le pheacutenobarbital et les inducteurs enzymatiques Un bilan drsquoheacutemostase normal chez la megravere ne permet pas deacuteliminer des anomalies de lheacutemostase chez le nouveau-neacute Par conseacutequent agrave la naissance un bilan comprenant une numeacuteration plaquettaire un dosage du fibrinogegravene les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqueacute chez les nouveau-neacutes
middot Des cas dhypoglyceacutemie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate au cours du troisiegraveme trimestre de leur grossesse
middot Des cas dhypothyroiumldie ont eacuteteacute rapporteacutes chez des nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant la grossesse
middot Un syndrome de sevrage (en particulier agitation irritabiliteacute hyperexcitabiliteacute nervositeacute hyperkineacutesie troubles du tonus tremblements convulsions et troubles de lrsquoalimentation) peut survenir chez les nouveau-neacutes de megraveres traiteacutees avec du valproate pendant le troisiegraveme trimestre de la grossesse
Allaitement
Le valproate est excreacuteteacute dans le lait maternel agrave une concentration comprise entre 1 et 10 des niveaux seacuteriques maternels Des troubles heacutematologiques ont eacuteteacute observeacutes chez des nouveau-neacutesnourrissons allaiteacutes par des femmes sous traitement (voir rubrique 48)
La deacutecision drsquointerrompre lallaitement ou de suspendre le traitement par MICROPAKINE LP doit tenir compte du beacuteneacutefice de lallaitement pour lenfant et du beacuteneacutefice du traitement pour la femme
Fertiliteacute
Des cas dameacutenorrheacutee drsquoovaires polykystiques et daugmentation des taux de testosteacuterone ont eacuteteacute rapporteacutes chez des femmes traiteacutees avec du valproate (voir rubrique 48) Chez lhomme lrsquoadministration du valproate peut eacutegalement nuire agrave la fertiliteacute (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 48) Les cas rapporteacutes indiquent que les troubles de la fertiliteacute sont reacuteversibles apregraves larrecirct du traitement
47Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules et agrave utiliser des machines
Lattention est attireacutee notamment chez les conducteurs de veacutehicules et les utilisateurs de machines sur le risque de somnolence particuliegraverement en cas de polytheacuterapie anticonvulsivante ou dassociation agrave dautres meacutedicaments pouvant majorer la somnolence
48Effets indeacutesirables
Classification des freacutequences attendues
Tregraves freacutequent (ge 10 ) Freacutequent (ge1 - lt10 ) Peu freacutequent (ge 01 - lt1 ) Rare (ge 001 - lt01 ) Tregraves rare (lt001) Indeacutetermineacutee (ne peut ecirctre estimeacutee drsquoapregraves les donneacutees disponibles)
Affections congeacutenitales familiales et geacuteneacutetiques
Malformations congeacutenitales troubles neuro-deacuteveloppementaux (voir rubriques 44 et 46)
Affections heacutematologiques et du systegraveme lymphatique
middot Freacutequent aneacutemie thrombopeacutenie
middot Des cas de thrombopeacutenie dose-deacutependante geacuteneacuteralement de deacutecouverte systeacutematique et sans retentissement clinique ont eacuteteacute deacutecrits
middot En cas de thrombopeacutenie asymptomatique si le taux de plaquettes et si le controcircle de la maladie le permettent la seule diminution de posologie de ce meacutedicament permet le plus souvent la reacutegression de cette thrombopeacutenie
middot Peu freacutequent leucopeacutenie pancytopeacutenie
middot Rare aplasie meacutedullaire globale ou aplasie pure de la ligneacutee rouge agranulocytose aneacutemie macrocytaire macrocytose
Investigations
middot Freacutequent prises de poids
middot Rare diminution drsquoau moins un facteur de coagulation tests de coagulation anormaux (tel que allongement du temps de prothrombine allongement du temps de ceacutephaline activeacute allongement du temps de thrombine augmentation de lrsquoINR) (voir rubriques 44 et 46) deacuteficit en vitamine B8 (biotine)deacuteficit en biotinidase
les prises de poids eacutetant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques le poids des patientes doit faire lrsquoobjet drsquoune surveillance attentive (voir rubrique 44)
Affections du systegraveme nerveux
middot Tregraves freacutequent tremblements
middot Freacutequent troubles extrapyramidaux stupeur seacutedation convulsion troubles de la meacutemoire ceacutephaleacutees nystagmus
middot Peu freacutequent coma enceacutephalopathie leacutethargie syndromes parkinsoniens reacuteversibles ataxie parestheacutesie
middot Rare troubles cognitifs drsquoinstallation insidieuse et progressive (pouvant reacutealiser un tableau complet de syndrome deacutementiel) reacuteversibles quelques semaines agrave quelques mois apregraves lrsquoarrecirct du traitement
Des cas deacutetats stuporeux ou de leacutethargie aboutissant parfois agrave un coma transitoire (enceacutephalopathie) sous valproate ont eacuteteacute observeacutes reacutegressant agrave larrecirct du traitement ou agrave la diminution des doses Ces eacutetats surviennent le plus souvent lors de polytheacuterapies (pheacutenobarbital ou topiramate en particulier) ou daugmentation brusque des doses de valproate
Affections de lrsquooreille et du labyrinthe
middot Freacutequent pertes drsquoaudition
Affections respiratoires thoraciques et meacutediastinales
middot Peu freacutequent eacutepanchement pleural
Affections gastro-intestinales
middot Tregraves freacutequent nauseacutees
middot Freacutequent vomissements troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale) stomatite douleurs eacutepigastriques diarrheacutees qui peuvent survenir chez certains patients en deacutebut de traitement mais qui cegravedent en geacuteneacuteral au bout de quelques jours sans interruption du traitement
middot Peu freacutequent pancreacuteatite dont lrsquoeacutevolution peut ecirctre fatale et qui neacutecessite un arrecirct preacutecoce du traitement (cf rubrique 44)
Affections du rein et des voies urinaires
middot Peu freacutequent insuffisance reacutenale
middot Rare eacutenureacutesie incontinence urinaire neacutephrite tubulo-interstitielle
Affections de la peau et du tissu sous-cutaneacute
middot Freacutequent chute des cheveux passagegravere etou dose-deacutependante
middot Peu freacutequent angiooedegraveme reacuteactions cutaneacutees troubles capillaires (tels que texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux)
middot Rare syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson eacuterythegraveme polymorphe syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome drsquohypersensibiliteacute meacutedicamenteuse
Affections endocriniennes
middot Peu freacutequent syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone anti-diureacutetique (SIADH) hyperandrogeacutenie (hirsutisme virilisme acneacute alopeacutecie de type androgeacutenique etou augmentation du taux drsquohormones androgegravenes)
middot Rare hypothyroiumldie (voir rubrique 46)
Troubles du meacutetabolisme et de la nutrition
middot Freacutequent hyponatreacutemie
middot Rare hyperammonieacutemie (voir rubrique 44)
Une hyperammonieacutemie isoleacutee et modeacutereacutee sans modification des tests biologiques heacutepatiques peut ecirctre observeacutee surtout en cas de polytheacuterapie et ne doit pas faire interrompre le traitement
Toutefois des cas dhyperammonieacutemie avec symptocircmes neurologiques (pouvant aller jusquau coma) ont aussi eacuteteacute rapporteacutes neacutecessitant alors des investigations compleacutementaires (voir rubrique 44)
Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees (incl kystes et polypes)
middot Rare syndrome myeacutelodysplasique
Affections vasculaires
middot Freacutequent heacutemorragie (voir rubriques 44 et 48)
Troubles geacuteneacuteraux et anomalies au site drsquoadministration
middot Peu freacutequent hypothermie œdegraveme peacuteripheacuterique non seacutevegravere
Affections heacutepatobiliaires
middot Freacutequent heacutepatopathies (cf rubrique 44)
Affections des organes de reproduction et du sein
middot Freacutequent irreacutegulariteacutes menstruelles
middot Peu freacutequent ameacutenorrheacutees
middot Rare impact sur la spermatogeacutenegravese (diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes en particulier) (voir rubrique 46) ovaires polykystiques
Affections musculo-squelettiques et systeacutemiques
middot Peu freacutequent diminution de la densiteacute mineacuterale osseuse osteacuteopeacutenie osteacuteoporose et fractures chez des patients traiteacutes au long cours par MICROPAKINE LP Le mode drsquoaction de MICROPAKINE LP sur le meacutetabolisme osseux nrsquoest pas connu
middot Rare lupus eacuterytheacutemateux aigu disseacutemineacute (voir rubrique 44) rhabdomyolyse (voir rubrique 44)
Affections psychiatriques
middot Freacutequent eacutetat confusionnel hallucinations agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention
middot Rare comportement anormal hyperactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
Ces effets sont observeacutes essentiellement dans la population peacutediatrique
Deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes
La deacuteclaration des effets indeacutesirables suspecteacutes apregraves autorisation du meacutedicament est importante Elle permet une surveillance continue du rapport beacuteneacuteficerisque du meacutedicament Les professionnels de santeacute doivent deacuteclarer tout effet indeacutesirable suspecteacute via le systegraveme national de deacuteclaration Agence nationale de seacutecuriteacute du meacutedicament et des produits de santeacute (Ansm) et reacuteseau des centres reacutegionaux de pharmacovigilance Site internet
49Surdosage
Le tableau de lintoxication aigueuml massive comporte habituellement un coma calme plus ou moins profond avec hypotonie musculaire hyporeacuteflexie myosis diminution de lautonomie respiratoire acidose meacutetabolique hypotension et collapsuschoc cardio-vasculaire
Quelques cas dhypertension intracracircnienne lieacutee agrave un œdegraveme ceacutereacutebral ont eacuteteacute deacutecrits
Les mesures agrave entreprendre en milieu hospitalier sont eacutevacuation gastrique si indiqueacute maintien dune diuregravese efficace surveillance cardiorespiratoire Dans les cas tregraves graves on pratiquera eacuteventuellement une eacutepuration extra- reacutenale
Le pronostic de ces intoxications est geacuteneacuteralement favorable cependant quelques deacutecegraves ont eacuteteacute rapporteacutes
La preacutesence de sodium dans les formulations contenant du valproate peut entrainer une hypernatreacutemie en cas de surdosage
5PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
51Proprieacuteteacutes pharmacodynamiques
ANTIEPILEPTIQUE Code ATC N03AG01
Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du systegraveme nerveux central
Ces proprieacuteteacutes anticonvulsivantes sexercent contre des types tregraves varieacutes de crises convulsives chez lanimal et deacutepilepsies chez lhomme
Les eacutetudes expeacuterimentales et cliniques du valproate suggegraverent deux types daction anticonvulsivante
Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau
Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des meacutetabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs Lhypothegravese la plus geacuteneacuteralement admise est lhypothegravese de lacide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente apregraves administration de valproate
Le valproate diminue la dureacutee des phases intermeacutediaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent
52Proprieacuteteacutes pharmacocineacutetiques
Les diffeacuterentes eacutetudes pharmacocineacutetiques effectueacutees pour le valproate ont montreacute que
middot La biodisponibiliteacute sanguine du valproate apregraves administration orale est proche de 100
middot Le volume de distribution est limiteacute essentiellement au sang et aux liquides extra-cellulaires agrave eacutechange rapide Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau Les concentrations de valproate dans le LCR sont proches de celles de la fraction plasmatique libre
middot La demi-vie est de 15 agrave 17 heures
middot Lefficaciteacute theacuterapeutique neacutecessite habituellement une concentration seacuterique minimale de 40-50 mgl avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mgl Si des taux plasmatiques supeacuterieurs savegraverent neacutecessaires les beacuteneacutefices attendus doivent ecirctre peseacutes par rapport au risque de survenue deffets indeacutesirables en particulier dose-deacutependants Toutefois des taux se maintenant au-delagrave de 150 mgl neacutecessitent une reacuteduction de la posologie
middot La concentration plasmatique deacutequilibre est atteinte en 3 agrave 4 jours
middot La fixation proteacuteique du valproate est tregraves importante Elle est dose-deacutependante et saturable
middot Lexcreacutetion du valproate est essentiellement urinaire apregraves meacutetabolisation par glucuro-conjugaison et becircta-oxydation
middot La moleacutecule de valproate est dialysable mais lheacutemodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 )
middot Le valproate nest pas inducteur des enzymes impliqueacutees dans le systegraveme meacutetabolique du cytochrome P 450 contrairement agrave la plupart des autres antieacutepileptiques il nacceacutelegravere pas de ce fait sa propre deacutegradation ni celle dautres substances telles que les œstroprogestatifs et les antivitamines K
Comparativement aux formes agrave libeacuteration immeacutediate de valproate MICROPAKINE LP se caracteacuterise agrave dose eacutequivalente par
middot une absorption prolongeacutee
middot une biodisponibiliteacute similaire
middot une concentration plasmatique maximale atteinte environ 7 heures apregraves la prise
middot des concentrations maximales (Cmax) plasmatiques totales et libres moins eacuteleveacutees (Cmax abaisseacutees de 25 environ mais relativement stables en plateau entre la 4egraveme et la 14egraveme heure) cet eacutecrecirctement des pics permet dobtenir des concentrations dacide valproiumlque plus reacuteguliegraveres et reacuteparties de faccedilon plus homogegravene dans le nyctheacutemegravere apregraves administration biquotidienne dune mecircme dose lamplitude des fluctuations plasmatiques est reacuteduite de moitieacute
middot une correacutelation entre la dose et la concentration plasmatique (totale et libre) plus lineacuteaire
Le profil pharmacocineacutetique nest pas modifieacute par la prise de nourriture
53Donneacutees de seacutecuriteacute preacuteclinique
Sans objet
6DONNEES PHARMACEUTIQUES
61Liste des excipients
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
62Incompatibiliteacutes
Sans objet
63Dureacutee de conservation
2 ans
64Preacutecautions particuliegraveres de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
65Nature et contenu de lemballage exteacuterieur
Granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) boicircte de 30 ou 50
66Preacutecautions particuliegraveres drsquoeacutelimination et de manipulation
Pas dexigences particuliegraveres
7TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
8NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
middot 365 513-8 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec vernis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 30
middot 565 743-7 granuleacutes en sachet-dose (papieraluminiumcomplexe reacutesine ionomegravere ou papier avec ve rnis nitrocellulosealuminiumcomplexe reacutesine ionomegravere) Boicircte de 50
9DATE DE PREMIERE AUTORISATIONDE RENOUVELLEMENT DE LrsquoAUTORISATION
[agrave compleacuteter par le titulaire]
10DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[agrave compleacuteter par le titulaire]
11DOSIMETRIE
Sans objet
12INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
ANNEXE II
AFABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) DrsquoORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE LrsquoAUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
A1Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s) active(s) dorigine biologique
Sans objet
A2Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libeacuteration des lots
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
BCONDITIONS RELATIVES A LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
B1Conditions ou restrictions de deacutelivrance et drsquoutilisation imposeacutees au titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
B2Conditions ou restrictions en vue drsquoune utilisation sucircre et efficace du meacutedicament
middot Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de lrsquoautorisation de mises sur le marcheacute doit effectuer une eacutetude dutilisation du meacutedicament pour eacutevaluer lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et pour caracteacuteriser davantage les scheacutemas de prescription du valproate La conception de leacutetude doit viser agrave eacutevaluer et agrave quantifier lefficaciteacute des mesures de minimisation des risques et doit inclure une analyse et une eacutevaluation avant et apregraves leur mise en œuvre Leacutetude doit ecirctre reacutealiseacutee dans plusieurs Eacutetats membres
Le protocole doit ecirctre soumis conformeacutement agrave larticle 107 quindecies paragraphe 1 de la directive 200183CE dans les 6 mois suivant laccord du groupe de coordination Le premier rapport intermeacutediaire doit ecirctre soumis au PRAC dans les 12 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude Plusieurs rapports inteacuterimaires doivent ecirctre soumis au PRAC tous les 6 mois pendant les deux premiegraveres anneacutees Le rapport final deacutetude doit ecirctre soumis au PRAC dans les 48 mois suivant lapprobation du protocole de leacutetude
middot Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute doit eacutelaborer et soumettre des mateacuteriels eacuteducatifs conformeacutement aux eacuteleacutements essentiels convenus au niveau europeacuteen Ces mateacuteriels doivent permettre linformation des prescripteurs et la compreacutehension et la conscience des risques associeacutes agrave lexposition in uteacutero au valproate par les patients
B3Autres conditions
Sans objet
COBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Plan de gestion des risques
Conformeacutement agrave la deacutecision de la Commission Europeacuteenne un plan de gestion des risques devra ecirctre soumis pour toute nouvelle demande dextension dindication relative au traitement des eacutepisodes maniaques dans les troubles bipolaires si pertinent
DCOMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS
Paraffine solide 50631 mg
Dibeacuteheacutenate de glyceacuterol 53025 mg
Silice colloiumldale hydrateacutee 056 mm
Pour 1 sachet-dose
ANNEXE IIIA
ETIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
NATURETYPE Emballage exteacuterieur ou Conditionnement primaire
Emballage exteacuterieur
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
2COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
3LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients agrave effet notoire sans objet
4FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
5MODE ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation
6MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
7AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S) SI NECESSAIRE
Sans objet
8DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
9PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
10PRECAUTIONS PARTICULIERES DrsquoELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS SrsquoIL Y A LIEU
Sans objet
11NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
12NUMERO(S) DrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Meacutedicament autoriseacute Ndeg
13NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
14CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
Enfants et adolescents de sexe feacuteminin femmes en acircge de procreacuteer et femmes enceintes Prescription initiale annuelle reacuteserveacutee aux speacutecialistes en neurologie ou en peacutediatrie Renouvellement non restreint Meacutedicament neacutecessitant une surveillance particuliegravere pendant le traitement la prescription initiale neacutecessite preacutealablement le recueil de laccord de soins de la patiente la deacutelivrance ne peut se faire quapregraves avoir veacuterifieacute que cet accord de soins a eacuteteacute recueilli
15INDICATIONS DrsquoUTILISATION
Sans objet
16INFORMATIONS EN BRAILLE
Conformeacutement agrave la reacuteglementation en vigueur
PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR LrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR OU EN LrsquoABSENCE DrsquoEMBALLAGE EXTERIEUR SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Le pictogramme doit ecirctre conforme agrave larrecircteacute du 8 aoucirct 2008 pris pour lapplication de larticle R5121-139 du code de la santeacute publique et relatif agrave lapposition dun pictogramme sur le conditionnement exteacuterieur de certains meacutedicaments et produits
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
NATURETYPE Plaquettes Films
Sans objet
1DENOMINATION DU MEDICAMENT
Sans objet
2NOM DU TITULAIRE DE LrsquoAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Titulaire
Sans objet
Exploitant
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
Sans objet
4NUMERO DE LOT
Sans objet
5AUTRES
Sans objet
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
NATURETYPE Petits conditionnements primaires
Sachet-dose
1DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) DrsquoADMINISTRATION
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Voie orale
2MODE DrsquoADMINISTRATION
Sans objet
3DATE DE PEREMPTION
EXP MMAAAA
4NUMERO DE LOT
Lot numeacutero
5CONTENU EN POIDS VOLUME OU UNITE
Granuleacutes en sachet-dose
6AUTRES
Sans objet
ANNEXE IIIB
NOTICE INFORMATION DE LrsquoUTILISATEUR
Deacutenomination du meacutedicament
MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Valproate de sodium
Encadreacute
Ce meacutedicament fait lrsquoobjet drsquoune surveillance suppleacutementaire qui permettra lrsquoidentification rapide de nouvelles informations relatives agrave la seacutecuriteacute Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indeacutesirable que vous observerez Voir en fin de rubrique 4 comment deacuteclarer les effets secondaires
MISE EN GARDE
Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent un risque eacuteleveacute de troubles graves du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqursquoagrave 30 agrave 40 des cas) etou de malformations (environ 10 des cas)
Si vous ecirctes une fille une adolescente une femme en acircge de procreacuteer ou une femme enceinte votre meacutedecin speacutecialiste ne pourra vous prescrire le valproate qursquoen cas drsquoinefficaciteacute ou drsquointoleacuterance aux autres traitements
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Si vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
Votre meacutedecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donneacutes agrave la rubrique 2 de cette notice
Contactez immeacutediatement votre meacutedecin speacutecialiste si vous ecirctes enceinte ou pensez que vous pouvez lrsquoecirctre
Veuillez lire attentivement linteacutegraliteacute de cette notice avant de prendre ce meacutedicament
middot Gardez cette notice vous pourriez avoir besoin de la relire
middot Si vous avez drsquoautres questions interrogez votre meacutedecin ou votre pharmacien
middot Ce meacutedicament vous a eacuteteacute personnellement prescrit Ne le donnez pas agrave drsquoautres personnes Il pourrait leur ecirctre nocif mecircme si les signes de leur maladie sont identiques aux vocirctres
middot Si vous ressentez un quelconque effet indeacutesirable parlez-en agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien Ceci srsquoapplique aussi agrave tout effet indeacutesirable qui ne serait pas mentionneacute dans cette notice Voir rubrique 4
Sommaire notice
Dans cette notice
1QUEST-CE QUE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
1QUrsquoEST-CE QUE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE
Classe pharmacotheacuterapeutique
ANTIEPILEPTIQUE
Indications theacuterapeutiques
Ce meacutedicament est utiliseacute pour le traitement des diffeacuterentes formes drsquoeacutepilepsie chez lrsquoadulte et lrsquoenfant Chez lrsquoenfant il est eacutegalement utiliseacute pour le traitement preacuteventif des convulsions lieacutees agrave la fiegravevre
2QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE MICROPAKINE LP500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Liste des informations neacutecessaires avant la prise du meacutedicament
Sans objet
Contre-indications
Ne prenez jamais MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose dans les cas suivants
middot si vous ecirctes allergique agrave la substance active de ce meacutedicament (valproate de sodium) ou agrave lrsquoun des autres composants contenus dans MICROPAKINE LP Vous trouverez la liste des composants agrave la rubrique 6
middot si vous ecirctes allergique agrave un meacutedicament de la mecircme famille que le valproate (divalproate valpromide)
middot si vous avez une maladie du foie (heacutepatite aigue ou chronique)
middot si vous ou un membre de votre famille avez deacutejagrave eu une heacutepatite grave notamment lieacutee agrave la prise drsquoun meacutedicament
middot si vous souffrez drsquoune porphyrie heacutepatique (maladie heacutereacuteditaire du foie)
middot si vous prenez en mecircme temps
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (plante servant agrave traiter la deacutepression)
Preacutecautions demploi mises en garde speacuteciales
Mises en garde et preacutecaution drsquoemploi
Ce meacutedicament peut tregraves rarement provoquer une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger
Votre meacutedecin vous prescrira des examens du sang pour surveiller reacuteguliegraverement le fonctionnement de votre foie notamment au cours des 6 premiers mois de traitement
Preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin en cas dapparition des signes suivants
middot fatigue soudaine perte dappeacutetit abattement somnolence gonflement des jambes malaise geacuteneacuteral
middot vomissements reacutepeacuteteacutes nauseacutees douleurs dans le ventre et agrave lestomac coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse)
middot reacuteapparition des crises alors que vous suivez correctement votre traitement
middot Avant de prendre ce meacutedicament preacutevenez votre meacutedecin si vous avez une maladie des reins (insuffisance reacutenale) un lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute (maladie rare) des deacuteficits enzymatiques heacutereacuteditaires en particulier un deacuteficit enzymatique du cycle de lureacutee pouvant entraicircner une augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
middot Si vous devez subir une intervention chirurgicale vous devez preacutevenir le personnel meacutedical que vous prenez ce meacutedicament
middot En deacutebut de traitement le meacutedecin sassurera que vous necirctes pas enceinte et que vous avez un moyen de contraception (voir rubrique grossesse)
middot Consultez immeacutediatement votre meacutedecin si la freacutequence de vos crises augmente ou si des crises de type diffeacuterent apparaissent
middot Ce meacutedicament peut entraicircner une prise de poids Votre meacutedecin vous conseillera de prendre certaines mesures dieacuteteacutetiques et surveillera votre poids
middot Des penseacutees autodestructrices ou suicidaires ont eacutegalement eacuteteacute observeacutees chez un petit nombre de personnes traiteacutees par des anti-eacutepileptiques tels que MICROPAKINE LP Si vous avez ce type de penseacutees contactez immeacutediatement votre meacutedecin
middot Si vous avez un deacuteficit en carnitine palmitoyltransferase (CPT) de type II (maladie meacutetabolique heacutereacuteditaire) le risque de survenue de problegravemes musculaires graves (rhabdomyolyse) avec ce meacutedicament sera plus important
Preacutevenez votre meacutedecin si votre enfant prend un autre traitement antieacutepileptique ou souffre drsquoune autre maladie neurologique ou meacutetabolique et de formes seacutevegraveres drsquoeacutepilepsie
Interactions avec dautres meacutedicaments
Autres meacutedicaments et MICROPAKINE LP
Vous ne devez jamais prendre ce meacutedicament si vous prenez lrsquoun des meacutedicaments suivants
middot de la meacutefloquine (meacutedicament pour traiter le paludisme)
middot du millepertuis (meacutedicament agrave base de plante servant agrave traiter la deacutepression)
Vous devez preacutevenir votre meacutedecin si vous prenez de la lamotrigine (autre meacutedicament utiliseacute pour traiter des crises deacutepilepsie) et des peacutenems (antibiotiques pour traiter les infections bacteacuteriennes)
Chez lrsquoenfant speacutecifiquement de moins de 3 ans vous devez eacuteviter de donner des meacutedicaments contenant de lrsquoaspirine au cours du traitement
Informez votre meacutedecin pharmacien si vous prenez avez reacutecemment pris ou pourriez prendre tout autre meacutedicament
Interactions avec les aliments et les boissons
MICROPAKINE LP et de lrsquoalcool
La prise de boissons alcooliseacutees est deacuteconseilleacutee pendant la dureacutee du traitement par MICROpakine LP
Interactions avec les produits de phytotheacuterapie ou theacuterapies alternatives
Sans objet
Utilisation pendant la grossesse et lallaitement
Grossesse
Conseil important agrave lattention des femmes
Si vous ecirctes une femme en acircge de procreacuteer votre meacutedecin ne pourra vous prescrire le valproate quen cas deacutechec des autres traitements Le valproate est dangereux pour lrsquoenfant agrave naitre sil est pris pendant la grossesse
middot Le valproate expose agrave un risque sil est pris pendant la grossesse Plus la dose est eacuteleveacutee plus les risques sont importants toutefois toutes les doses exposent agrave ce risque
middot Les enfants exposeacutes in utero au valproate preacutesentent des risques eacuteleveacutes de malformations graves et de troubles du deacuteveloppement (intellectuel et moteur) et du comportement Les malformations rapporteacutees incluent le spina bifida (malformation osseuse de la colonne verteacutebrale) des malformations de la face de la legravevre supeacuterieure et du palais du cracircne du cœur des reins des voies urinaires et des organes geacutenitaux ainsi que des membres
middot Si vous prenez du valproate pendant la grossesse vous avez un risque plus eacuteleveacute que les autres femmes davoir un enfant atteint de malformations neacutecessitant un traitement meacutedical Le valproate eacutetant utiliseacute depuis de nombreuses anneacutees il est eacutetabli que pregraves de 10 des enfants neacutes de megraveres sous valproate preacutesentent des malformations contre 2 agrave 3 des enfants dans la population geacuteneacuterale
middot On estime que jusquagrave 30 agrave 40 des enfants dacircge preacutescolaire dont les megraveres ont pris du valproate pendant la grossesse preacutesentent des problegravemes de deacuteveloppement dans leur petite enfance Les enfants concerneacutes marchent plus tardivement etou parlent plus tardivement etou ont des capaciteacutes intellectuelles plus faibles que les autres enfants etou ont des difficulteacutes de langage etou de meacutemoire
middot Les troubles du spectre autistique sont plus souvent diagnostiqueacutes chez les enfants exposeacutes au valproate
middot Des donneacutees limiteacutees agrave ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de deacutevelopper les symptocircmes du trouble de deacuteficit de lrsquoattentionhyperactiviteacute (TDAH)
middot Avant de vous prescrire ce meacutedicament votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques possibles pour votre enfant en cas de grossesse pendant la prise de valproate Si par la suite vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parleacute avec votre meacutedecin et convenu dun autre traitement si cela est possible
middot Si vous essayez drsquoavoir un enfant interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
PREMIERE-PRESCRIPTION
Sil sagit de votre premiegravere prescription de valproate votre meacutedecin speacutecialiste devra vous avoir expliqueacute les risques pour lrsquoenfant agrave naitre en cas de grossesse Si vous ecirctes en acircge de procreacuteer vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET ABSENCE DE DEacuteSIR DE GROSSESSE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous nrsquoenvisagez pas une grossesse assurez-vous dutiliser une contraception efficace Pour obtenir des conseils sur la contraception adressez-vous agrave votre meacutedecin geacuteneacuteraliste ou gyneacutecologue ou agrave un centre de planning familial
Messages cleacutes
middot Assurez-vous dutiliser une meacutethode de contraception efficace
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
POURSUITE DU TRAITEMENT ET GROSSESSE ENVISAGEacuteE
Si vous continuez votre traitement par le valproate et que vous envisagez une grossesse vous ne devez pas interrompre votre traitement par le valproate ou votre contraceptif avant den avoir parleacute avec votre meacutedecin speacutecialiste Avant une grossesse vous devez discuter avec votre meacutedecin de faccedilon agrave pouvoir mettre en place les mesures neacutecessaires pour que votre grossesse se deacuteroule au mieux et que les risques pour vous et lenfant agrave naicirctre soient reacuteduits au minimum
Votre meacutedecin peut deacutecider de modifier la dose de valproate ou vous prescrire un autre meacutedicament avant que vous nrsquoessayiez de concevoir
Si vous deacutecouvrez que vous ecirctes enceinte vous serez suivie eacutetroitement agrave la fois pour le traitement de votre maladie et pour la surveillance du deacuteveloppement de lrsquoenfant agrave naitre
Si vous envisagez une grossesse interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Une suppleacutementation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque danomalies de fermeture du tube neural et de fausse couche preacutecoce inheacuterents agrave toute grossesse Cependant la preacutevention par lrsquoacide folique des malformations lieacutees au valproate nrsquoest pas prouveacutee agrave ce jour
Messages cleacutes
middot Narrecirctez pas votre contraception avant den avoir discuteacute avec votre meacutedecin et convenu dun traitement pour controcircler votre eacutepilepsie et reacuteduire les risques pour votre beacutebeacute
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre signalez-le immeacutediatement agrave votre meacutedecin
GROSSESSE NON PREacuteVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT
Les enfants neacutes de megraveres traiteacutees par le valproate ont un risque important de preacutesenter des malformations et des troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur qui peuvent se reacuteveacuteler lourdement handicapants Si vous prenez du valproate et pensez ecirctre enceinte contactez immeacutediatement votre meacutedecin Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin vous lrsquoait conseilleacute
Interrogez votre meacutedecin speacutecialiste sur la prise dacide folique Lacide folique peut diminuer le risque geacuteneacuteral de spina bifida et de fausse couche preacutecoce inheacuterent agrave toute grossesse Neacuteanmoins il est peu probable quil diminue le risque de malformations associeacutees agrave lutilisation du valproate
Messages cleacutes
middot Si vous ecirctes enceinte ou si vous pensez lecirctre consultez en urgence votre meacutedecin
middot Narrecirctez pas votre traitement sans que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute
Assurez-vous drsquoavoir lu et compris la brochure drsquoinformation agrave lattention de la patiente et drsquoavoir signeacute le formulaire drsquoaccord de soins qui vous sera remis par votre meacutedecin speacutecialiste Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou votre pharmacien
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter si vous prenez ce meacutedicament sauf avis contraire de votre meacutedecin
Demandez conseil agrave votre meacutedecin ou agrave votre pharmacien avant de prendre tout meacutedicament
Sportifs
Sans objet
Effets sur laptitude agrave conduire des veacutehicules ou agrave utiliser des machines
Conduite de veacutehicules et utilisation de machines
Micropakine LP peut provoquer une somnolence en particulier si vous prenez en mecircme temps un autre meacutedicament anticonvulsivant ou pouvant augmenter la somnolence
Si vous ressentez cet effet et si votre maladie nrsquoest pas encore controcircleacutee et que vous continuez agrave avoir des crises vous ne devez pas conduire un veacutehicule ou utiliser une machine
Liste des excipients agrave effet notoire
Micropakine LP contient
Ce meacutedicament contient 47 mg de sodium par sachet-dose Vous devez en tenir compte si vous suivez un reacutegime sans sel ou pauvre en sel
3COMMENT PRENDRE MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Instructions pour un bon usage
Le traitement par MICROPAKINE LP doit ecirctre instaureacute et surveilleacute par un meacutedecin speacutecialiste dans le traitement de lrsquoeacutepilepsie
Respectez toujours la dose prescrite par votre meacutedecin En cas de doute consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien
Posologie Mode etou voie(s) dadministration Freacutequence dadministration et Dureacutee du traitement
Posologie
La dose quotidienne agrave utiliser est deacutetermineacutee et controcircleacutee individuellement par votre meacutedecin
Elle est habituellement reacutepartie en 1 agrave 2 prises par jour de preacutefeacuterence au cours de vos repas
Mode drsquoadministration
Ce meacutedicament est utiliseacute par voie orale
Comment prendre Micropakine LP
middot Saupoudrez le contenu du sachet sur un aliment mou ou une boisson froid ou agrave tempeacuterature ambiante (yaourt jus drsquoorange compotehellip)
middot Si vous ou votre enfant prenez ce meacutedicament avec des liquides des granuleacutes pouvant rester colleacutes il est recommandeacute de rincer le verre avec un peu drsquoeau et de la boire
middot Dans tous les cas le meacutelange doit ecirctre avaleacute immeacutediatement et ne pas ecirctre macirccheacute Il ne doit pas ecirctre conserveacute pour une utilisation ulteacuterieure
Preacutecautions agrave prendre pour bien utiliser les granuleacutes de Micropakine LP
middot Ne meacutelangez pas etou ne prenez pas les granuleacutes avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe cafeacute theacutehellip)
middot Ne mettez pas le contenu du sachet dans un biberon car les granuleacutes peuvent boucher la teacutetine
Dureacutee du traitement
Nrsquointerrompez pas la prise de ce meacutedicament sans avis meacutedical
Symptocircmes et instructions en cas de surdosage
Si vous avez pris plus de MICROPAKINE LP que vous nauriez ducirc
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou les urgences meacutedicales
Instructions en cas domission dune ou de plusieurs doses
Si vous oubliez de prendre MICROPAKINE LP
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublieacute de prendre
Risque de syndrome de sevrage
Si vous arrecirctez de prendre MICROPAKINE LP
Nrsquoarrecirctez pas la prise de Micropakine LP sans lrsquoavis de votre meacutedecin Lrsquointerruption de votre traitement devra ecirctre reacutealiseacutee de maniegravere progressive Si vous arrecirctez de prendre Micropakine LP brutalement ou avant que votre meacutedecin ne vous lrsquoait demandeacute vous vous exposez agrave un risque accru de crises
4QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Description des effets indeacutesirables
Comme tous les meacutedicaments ce meacutedicament est susceptible de provoquer des effets indeacutesirables mais ils ne surviennent pas systeacutematiquement chez tout le monde
Consultez immeacutediatement votre meacutedecin ou votre pharmacien si lun des effets suivants survient
middot une atteinte du foie (heacutepatite) ou du pancreacuteas (pancreacuteatite) pouvant ecirctre grave et mettre votre vie en danger et qui peut commencer soudainement par une fatigue une perte dappeacutetit un abattement une somnolence des nauseacutees des vomissements des douleurs dans le ventre
middot reacuteaction allergique
middot brusque gonflement du visage etou du cou pouvant entraicircner une difficulteacute agrave respirer et vous mettre en danger (œdegraveme de Quincke)
middot reacuteaction allergique grave (syndrome dhypersensibiliteacute meacutedicamenteuse) associant plusieurs symptocircmes tels que de la fiegravevre une eacuteruption sur la peau une augmentation de la taille des ganglions une atteinte du foie du rein et des anomalies des examens sanguins telles quune augmentation du nombre de certains globules blancs (eacuteosinophiles)
middot eacuteruption de boutons sur la peau avec parfois des bulles pouvant aussi affecter la bouche (eacuterythegraveme polymorphe) eacuteruption de bulles avec deacutecollement de la peau pouvant seacutetendre rapidement agrave tout le corps et vous mettre en danger (syndrome de Lyell syndrome de Stevens-Johnson)
Autres effets indeacutesirables possibles
middot malformations congeacutenitales et troubles du deacuteveloppement intellectuel et moteur (voir Section 2 - Grossesse et allaitement)
Tregraves freacutequent (touchant plus de 1 personne sur 10)
middot nauseacutees
middot tremblements
Freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 10)
middot en deacutebut de traitement vomissements douleurs agrave lestomac diarrheacutees
middot prise de poids
middot maux de tecircte
middot somnolence
middot convulsions
middot troubles de la meacutemoire
middot confusion agressiviteacute agitation troubles de lrsquoattention Hallucinations (voir entendre ou sentir des choses qui nrsquoexistent pas)
middot troubles extrapyramidaux (ensemble de symptocircmes tels que des tremblements une rigiditeacute des membres et des difficulteacutes pour marcher) parfois irreacuteversibles Dans certains cas le syndrome parkinsonien peut ecirctre reacuteversible
middot mouvements des yeux rapides et incontrocirclables
middot perte de laudition
middot affections de la gencive (troubles gingivaux) en particulier augmentation du volume de la gencive (hypertrophie gingivale)
middot bouche douloureuse enfleacutee aphtes et sensation de brucirclure de la bouche (stomatite)
middot chute des cheveux
middot troubles des regravegles (irreacutegulariteacute menstruelle)
middot saignements
middot diminution du nombre des plaquettes (thrombopeacutenie) diminution du nombre de globules rouges (aneacutemie)
middot diminution de la quantiteacute de sodium dans le sang (hyponatreacutemie syndrome de seacutecreacutetion inapproprieacutee de lhormone antidiureacutetique
Peu freacutequent (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 100)
middot troubles de la vigilance pouvant aller jusquau coma passager qui reacutegresse apregraves diminution de la dose ou arrecirct du traitement
middot difficulteacutes agrave coordonner ses mouvements
middot engourdissement ou fourmillement des mains et des pieds
middot texture anormale des cheveux changements de la couleur des cheveux pousse anormale des cheveux
middot eacuteruption de boutons ou de plaques sur la peau
middot pilositeacute excessive particuliegraverement chez les femmes virilisme acneacute (hyperandrogeacutenie)
middot baisse de la tempeacuterature corporelle (hypothermie)
middot gonflements des extreacutemiteacutes (œdegravemes)
middot ameacutenorrheacutee (absence de regravegles)
middot difficulteacute respiratoire et douleur due agrave lrsquoinflammation de la membrane protectrice des poumons (eacutepanchement pleural)
middot diminution de lensemble des cellules du sang globules blancs globules rouges et plaquettes (pancytopeacutenie) diminution du nombre de globules blancs (leucopeacutenie)
middot des cas de troubles osseux se manifestant par une fragilisation des os (osteacuteopeacutenie) une diminution de la masse osseuse (osteacuteoporose) et des fractures ont eacuteteacute rapporteacutes Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien en cas de traitement de longue dureacutee par un meacutedicament anti-eacutepileptique danteacuteceacutedent dosteacuteoporose ou de prise de corticosteacuteroiumldes
Rare (touchant jusqursquoagrave 1 personne sur 1000)
middot troubles de la meacutemoire et des capaciteacutes mentales dapparition progressive (troubles cognitifs syndrome deacutementiel) diminuant quelques semaines agrave quelques mois apregraves larrecirct du traitement
middot difficulteacute ou incapaciteacute agrave retenir ses urines (eacutenureacutesie incontinence urinaire)
middot diminution de la mobiliteacute des spermatozoiumldes
middot fonctionnement anormal des ovaires (syndrome des ovaires polykystiques)
middot troubles du comportement augmentation de lrsquoactiviteacute psychomotrice difficulteacutes drsquoapprentissage
middot reacuteaction auto-immune avec douleur des articulations eacuteruptions sur la peau et fiegravevre (lupus eacuterytheacutemateux disseacutemineacute)
middot diminution de lrsquoactiviteacute de la glande thyroiumlde (hypothyroiumldie)
middot douleurs musculaires faiblesse musculaire pouvant ecirctre graves (rhabdomyolyse)
middot atteinte des reins (insuffisance reacutenale neacutephrite tubulo-interstitielle)
middot augmentation du volume des globules rouges (macrocytose) diminution importante du nombre de globules blancs (agranulocytose)
middot appauvrissement de la production des cellules sanguines (aplasie meacutedullaire) anomalie de la production des cellules sanguines (myeacutelodysplasie)
middot diminution des facteurs de coagulation anomalies des tests de coagulation (augmentation de lrsquoINR allongement du TCA)
middot diminution de la quantiteacute de vitamine B8 (biotine)de biotinidase
middot augmentation de la quantiteacute dammonium dans le sang
Deacuteclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un effet indeacutesirable qursquoil soit ou non mentionneacute dans cette notice preacutevenez immeacutediatement votre meacutedecin votre pharmacien ou un autre professionnel de santeacute (infirmiegravere) Vous pouvez eacutegalement signaler cet effet indeacutesirable directement au Centre Reacutegional de Pharmacovigilance dont vous deacutependez agrave lrsquoaide du formulaire de signalement disponible sur le site de lrsquoAgence Nationale de Seacutecuriteacute des Meacutedicaments et des Produits de Santeacute (ANSM) wwwansmsantefr
En signalant les effets indeacutesirables vous contribuez agrave ameacuteliorer la connaissance sur la seacutecuriteacute du meacutedicament
5COMMENT CONSERVER MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Tenir hors de la vue et de la porteacutee des enfants
Date de peacuteremption
Nrsquoutilisez pas ce meacutedicament apregraves la date de peacuteremption indiqueacutee sur la boicircte apregraves MMAAAA La date de peacuteremption fait reacutefeacuterence au dernier jour de ce mois
Conditions de conservation
A conserver agrave une tempeacuterature ne deacutepassant pas 25degC
A conserver dans lemballage exteacuterieur dorigine agrave labri de lhumiditeacute
Ne pas mettre au reacutefrigeacuterateur Ne pas congeler
Si neacutecessaire mises en garde contre certains signes visibles de deacuteteacuterioration
Nutilisez pas MICROPAKINE LP 500 mg granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose si vous constatez des granuleacutes fondus ou agglomeacutereacutes
Ne jetez aucun meacutedicament au tout-agrave-lrsquoeacutegout Demandez agrave votre pharmacien drsquoeacuteliminer les meacutedicaments que vous nrsquoutilisez plus Ces mesures contribueront agrave proteacuteger lrsquoenvironnement
6INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Liste complegravete des substances actives et des excipients
Ce que contient MICROPAKINE LP
middot La substance active est
Valproate de sodium 50000 mg
Sous forme de valproate de sodium 33330 mg
Et dacide valproiumlque 14514 mg
Pour 1 sachet-dose
middot Les autres composants sont
Paraffine solide dibeacuteheacutenate de glyceacuterol silice colloiumldale hydrateacutee
Forme pharmaceutique et contenu
Aspect de MICROPAKINE LP contenu de lemballage exteacuterieur
Ce meacutedicament se preacutesente sous la forme de granuleacutes agrave libeacuteration prolongeacutee en sachet-dose
Boicircte de 30 ou 50 sachets
Nom et adresse du titulaire de lautorisation de mise sur le marcheacute et du titulaire de lautorisation de fabrication responsable de la libeacuteration des lots si diffeacuterent
Titulaire de lrsquoautorisation de mise sur le marcheacute et fabricant
Titulaire
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Exploitant
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND
75014 PARIS
Fabricant
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
196 AVENUE DU MARECHAL JUIN
45200 AMILLY
Noms du meacutedicament dans les Etats membres de lEspace Economique Europeacuteen
Sans objet
Date drsquoapprobation de la notice
La derniegravere date agrave laquelle cette notice a eacuteteacute reacuteviseacutee est MMAAAA
AMM sous circonstances exceptionnelles
Sans objet
Informations Internet
Des informations deacutetailleacutees sur ce meacutedicament sont disponibles sur le site Internet de lrsquoAnsm (France)
Informations reacuteserveacutees aux professionnels de santeacute
Sans objet
Autres
CONSEILS GENERAUX
Lrsquoeacutepilepsie est une maladie neurologique Elle est lrsquoexpression drsquoun fonctionnement anormal aigu et transitoire de lrsquoactiviteacute eacutelectrique du cerveau se traduisant par des crises eacutepileptiques Les crises peuvent se reacutepeacuteter pendant un certain temps de la vie drsquoun individu
Les formes drsquoexpression des crises et leur eacutevolution sont multiples il nrsquoy a pas une mais des eacutepilepsies
De mecircme il nrsquoy a pas un traitement mais des traitements votre meacutedecin vous prescrira celui qui est le mieux adapteacute agrave votre cas
Pour que le meacutedicament qui vous a eacuteteacute prescrit soit efficace vous devez impeacuterativement suivre les recommandations de votre meacutedecin et respecter
middot la dose journaliegravere prescrite
middot lrsquohoraire des prises
middot la dureacutee du traitement geacuteneacuteralement prolongeacutee
middot les conseils drsquohygiegravene de vie eacutevitez le surmenage le manque de sommeil ainsi que lrsquoalcool
La modification des doses et surtout lrsquoarrecirct brutal du traitement peuvent entraicircner la reacuteapparition des troubles
NOUBLIEZ PAS VOTRE MEDICAMENT SI VOUS PARTEZ EN VOYAGE
Reacutefeacuterence du modegravele H-FRreferralSPCdoc (122005)13
Le tableau suivant est issu des renseignements fournis dans les proprieacuteteacutes du document (Fichier Proprieacuteteacutes ndash onglets Geacuteneacuteral (automatique) Reacutesumeacute Personnalisation) Ces proprieacuteteacutes sont remplies par le reacutedacteur lors de lrsquoenregistrement de chaque nouveau document (AMM ou rectificatif)13
Pour la mise agrave jour dans le tableau seacutelectionner le tableau et taper sur la touche F9 13
Cette page est deacutetacheacutee du reste du document lors de lenvoi de lAMM13
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PAGE
Direction des meacutedicaments en Neurologie Psychiatrie Anestheacutesie Antalgie Rhumatologie Pneumologie ORL Ophtalmologie Stups et Psychotropes Pocircle SYNAPS | SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND 75014 PARIS Saint-Denis le |
Champ | Insertion | ||
Geacuteneacuteral | |||
Nom du modegravele utiliseacute | RPNT7 | ||
Nom du fichier et Emplacement | Document1 | ||
Creacuteeacute le | 10122014 | ||
Modifieacute le | 01011601 0100 | ||
Imprimeacute le | 31032014 1052 | ||
Onglet Reacutesumeacute | |||
Nature du document | |||
Nouvelle demande | |||
Rectificatif | |||
Rubriques modifieacutees | |||
Emetteur | |||
Reacutedacteur | |||
Responsable | DP3 | ||
Pocircle eacutemetteur | ANSM | ||
CIS | 6 915 809 1 | ||
Commentaires | |||
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