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Ansiolíticos e Hipnóticos
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Ansiolíticos / HipnóticosAnsiolíticos / Hipnóticos
Profª Liliam FernandesFarmácia e Bioquímica27 de outubro de 2011UNIFESP - DIADEMA
Ansiolíticos / Hipnóticos
Ansiedade: distúrbio mental caracterizado por tensão, apreensão, desconforto, originados de perigo interno ou externo iminente, podendo ser resposta a estresse ou a estímulo ambiental; muitas vezes sem causa aparente. (Associação Americana de Psiquiatria)
Quadro Clínico da Ansiedade:
Reação de ajustamento com humor ansioso: sintoma exibido frente a algum evento vital estressante; quadro geralmente brevee não requer tratamento.
Transtorno de ansiedade generalizado:semelhante à reação de ajustamento com humor ansioso, porém, é crônico, profundoe requer tratamento.
Transtorno do pânico:ataque súbito e incontrolável de medo, sensação de terror com manifestações autonômicas intensas de dispnéia, palpitações, vertigem, sudorese, asfixia, etc.
Fobias:fobia social, agorafobia, etc; caracterizam-se por medo irracional por situações,atividades, objetos, etc. O medo é desproporcional às ameaças reais.
Transtorno obsessivo-compulsivo:caracteriza-se pelo pensamento ou imagens considerados sem sentido ou repugnatese rituais ansiosos (compulsões), em que determinadas ações são realizadas de modorepetitivo, sem qualquer finalidade.
Transtorno do estresse pós-traumático:Quadro ansioso crônico, ligado a evento estressante extremo.
Cerca de 70% dos pacientes com disfunção mental
apresenta estados mistos de depressão e ansiedade.
O emprego de ANSIOLÍTICOS NÃO É CURATIVO, mas um paliativo que atenua o quadro
do desequilíbrio do paciente.
A ansiedade – qualquer que seja o fator desencadeante – apresenta como agente etiológico
o desequilíbrio entre mediadores do SNC.
HIPNÓTICOS: fármacos que determinam graus variados de depressão na transmissão central.
1. Sedação: Grau mais superficial de depressão central, que corresponde a pouca
sonolência e discreto relaxamento muscular, com diminuição de ansiedade.
2. Hipnose:Grau mais profundo, causado por depressão central semelhante ao sono fisiológico,
mas distinto por haver encurtamento da fase REM (rapid eyeball movement) ouSono Paradoxal – fase dos sonhos, benéfica para a estabilização psíquica.
3. Anestesia Geral:Perda de consciência, diminuição de reflexos, perda de sensibilidade à dor,
Ausência de reações a estímulos externos com manutenção das funções vitais.
4. Coma:Semelhante ao estado de anestesia geral, mas com risco de manutenção das
funções vitais.
5. Depressão profunda:comprometimento das funções vitas, paralisia respiratória, parada cardíaca e
morte.
O grau de depressão causado por Hipnóticos depende de vários fatores, entre eles:
Vias de administração
Dose administrada Sensibilidade do paciente
Fármacos com propriedades ansiolíticas e hipnóticas:
I – BENZODIAZEPÍNICOS
II - BARBITÚRICOS
Fármacos com propriedades ansiolíticas:
III – AGONISTA DE RECEPTORES 5-HT1A
IV – -BLOQUEADORES
Fármacos com propriedades hipnóticas:
V – HIDRATO DE CLORAL
VI – DERIVADOS DA PIPERIDINODIONA
I – BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)
Fármacos empregados no tratamento de ansiedade e insônia.
Sternabach 1961 – síntese de clordiazepóxido: efeito calmante e miorelaxante em animais de laboratório.
Atualmente, mais de 2000 derivados benzodiazepínicos foram sintetizados.
Devido à sua alta eficácia e relativa margem de segurança, os BDZ são considerados os principais agentes ansiolíticos
no tratamento farmacológico da ansiedade.
I – BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)
Mecanismo de ação:
BZD potencializam a ação inibitória neuronal mediada pelo ácido gama-aminobutírico
(GABA).
GABA:
Principal neurotransmissor inibitório
central, formado a partir do glutamato,
armazenado em vesículas e
liberado pela despolarização
da membrana do neurônio pré-sináptico.
Receptor GABAA visualizado por microscropia eletrônica mostra 5
subunidades que circulam um poro central.
Receptores GABAA
Nayeem et al. (1994) J Neurochem.
Receptores GABAA
A ativação dos receptores GABAA
permite a entrada de íons Cl- no neurônio pós-sináptico,
causando HIPERPOLARIZAÇÃO,
que dificulta a despolarização, e por isso tem efeitos inibitórios.
A ligação do GABA causa abertura do canal iônico, que conduz à hiperpolarização do neurônio pós-sináptico.
Receptores GABAA
Pentâmeros que possuem, além do sítio de ligação para o neurotransmissor GABA,sítios alostéricos para a ligação de várias substâncias.
Receptor GABAA: macromolécula de 500.000D
Fração receptora GABA 54.800D
Fração receptora BZD 50.900D
Canal de Cl- 137.000D
Mecanismo de ação dos BZD:
BZD ligam-se a sítios específicos no
complexo protéico (canal iônico / receptor GABAA)
potencializando o efeito inibitório do GABA
sobre a transmissão central.
Mecanismo de ação dos BZD: hipóteses
1. A ligação do BZD promove alteração alostérica na molécula, melhorando a afinidade do receptor GABAA pelo neurotransmissor ligante (hipótese mais aceita)
2. Receptores GABAAsão mantidos em estado de baixa afinidade pela ação de bloqueio de um peptídeo endógeno (gabamodulina). BZD podem agir inibindo o efeito deste peptídeo, deslocando-o do seu local no receptor.
3. BDZ podem atuar nos neurônios pré-sinápticos, induzindo maior liberação do neurotransmissor.
Subunidades GABAA
θ Total de combinações: dúzias
Heterogeneidade de combinações em diferentes regiões:
efeitos farmacológicos distintos
I – BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)
Protótipos:
ClordiazepóxidoDiazepamClonazepamBromazepamMidazolam
I – BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)
Farmacocinética:
- absorção: alta lipossolubilidade, rapidamente absorvidos após adm oral
-distribuição: ligam-se em altas taxas às proteínas plasmáticas, distribuem-seem todos os tecidos e líquidos orgânicos; atravessam barreiras hemato-encefálica e placentária.
-biotransformação: hepática; alguns BDZ são transformados e excretados diretamente, enquanto outros geram metabólitos biologicamente ativos, o que pode prolongar o tempo de ação do fármaco.
-excreção: renal
I – BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)
Usos terapêuticos e propriedades farmacológicas:
-Ansiolíticos
-Sedativos
-Hipnóticos
-Relaxante muscular
-Anticonvulsivantes
I – BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ)
Efeitos adversos:
-Sedação e incoordenação motora
-Lentidão de raciocínio
-Redução de funções físicas e mentais
-Confusão mental
-Efeitos residuais de “ressaca”
-Insônia, comportamento bizarro, hostilidade (efeito paradoxal em alguns pacientes)
Flumazenil: antagonista de BZD usado em intoxicações, introduzido no Brasil em 1989. Não bloqueia outras substâncias psicoativas.
A interação dos BZD com álcoolpotencializa ainda mais o efeitoinibitório da transmissão GABAérgica.O complexo protéico receptor GABA / canal iônico possui também um sítio de ligação específico para etanol.
II – BARBITÚRICOS
Fármacos empregados durante muitos anos como ansiolíticos, hipnóticos e sedativos.
Em vista de problemas de dependência e tolerância, atualmente os barbitúricos tem uso restrito nas condições de :
Anestésicos geraisHipnóticos
Anticonvulsivantes
A farmacoterapia vem substituindo cada vez mais o emprego de barbitúricos por benzodiazepínicos, quando possível.
Mecanismo de ação:
Barbitúricos ocupam sítio específico no receptor GABAA e intensificam a ação inibitória da transmissão gabaérgica.
II – BARBITÚRICOS
Barbitúricos ligam-se a determinada região do complexo protéico (local de ligação da picrotoxina),
e aumentam o tempo de abertura do canal iônico, Intensificando assim o efeito inibitório do GABA.
Classificação dos barbitúricos:
a) Ação ultra-rápida: administração ivefeitos se iniciam rapidamente (em segundos) e desaparecem entre 20-30 min;usado como anestésico geral TIOPENTAL
b) Ação intermediária: administração iv, im, oralefeitos se iniciam rapidamente (10-15 min) e duram por várias horas;usados como hipnóticos PENTOBARBITAL; SECOBARBITAL
c) Ação prolongada: administração oralduração de até 24 horas; empregados como antiepiléticos e anticonvulsivantes FENOBARBITAL; BUTABARBITAL
Farmacocinética:
II – BARBITÚRICOS
- absorção: altamente lipossolúveis, ótima absorção por via oral
- distribuição: ligam-se às proteínas plasmática e atravessam barreiras hemato-encefálica e placentária.
Redistribuição: barbitúricos distribuem-se amplamente nos tecidos, atingindoinicialmente o cérebro, coração e rins (locais de maior circulação). Caindo a concentração no cérebro o paciente tende a acordar, porém, o barbitúrico depositado nos músculos, tecido adiposo e demais órgão vai sendo lançado na corrente sanguínea, promovendo a “ressaca barbitúrica”.
- biotransformação: hepática
- excreção: renal, com alta taxa de reabsorção tubular
II – BARBITÚRICOS
Usos terapêuticos e propriedades farmacológicas:
De acordo com o tempo de duração de suas ações, os barbitúricos são empregados como
hipnóticos, sedativos, anestésicos gerais ou anticonvulsivantes.
Efeitos adversos:
- efeito residual de “ressaca” no dia seguinte- desenvolvimento de acentuado grau de tolerância e dependência. Na retirada abrupta do fármaco ocorre síndrome de abstinência caracterizada por convulsões.
III – AGONISTA DE RECEPTORES 5-HT1A
Existem várias famílias de receptores de serotonina (5-HT), de forma que a ativação de cada subtipo
pode causar efeitos diversos e até mesmo opostos.
III – AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT1A
Acredita-se que estados de ansiedade estejam, ao menos parcialmente,relacionados a hiperatividade do sistema serotoninérgico.
A ativação de receptores 5-HT1A reduz a geração de AMPc,
consequentemente diminuindo a transmissão
serotoninérgica no SNC e produzindoefeitos ansiolíticos.
Mecanismo de ação:
Redução da atividade serotoninérgica central resulta em efeitos ansiolíticos sem exibir os fenômenos colaterais dos BDZ (sedação, incoordenação
motora, etc)
III – AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT1A
Protótipo: BUSPIRONA
1972: síntese por Wuet et al.1979: descrição da ação ansiolítica por Goldberg & Finnerty1989: introduzida no Brasil
Buspirona é agonista seletivo 5-HT1A, onde liga-se com alta afinidade.
O mecanismo de ação ansiolítica da buspirona ainda não está totalmente esclarecido.
III – AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT1A
Farmacocinética:
- absorção: completa por via oral- distribuição: liga-se a proteínas plasmáticas, atinge o cérebro rapidamente- biotransformação: hepática- excreção: renal
Uso terapêutico: - exclusivamente usado como ansiolítico (não tem propriedades hipnóticas)- o potencial para uso abusivo é quase nulo; não interage com efeitos do álcool
Efeitos adversos: - sonolência (em nível muito inferior ao observado para BZD)- tonturas- obnubilação- cefaléia- distúrbios gastrintestinais
IV – -BLOQUEADORES
Antagonistas -adrenérgicos são comprovadamente muito eficazespara a redução dos sintomas autonômicos desencadeados
no estado de ansiedade.
Mecanismo de ação:
NA
dopa dopamina
Varicosidadeda fibra nervosa simpática
tirosina
NA
NA
(-)
Órgão Efetor
MAO
COMT
NA
NA
NA
NAx
x
propranololpropranololatenololatenolol
metoprololmetoprolol
NA
dopa dopamina
Varicosidadeda fibra nervosa simpática
tirosina
NA
NA
(-)
Órgão Efetor
MAO
COMTCOMT
NA
NA
NA
NAx
x
propranololpropranololatenololatenolol
metoprololmetoprolol
O bloqueio -adrenérgicoreduz a geração de impulsoscardíacos e também diminuia força de contração domiocárdio mediadas por noradrenalina.
Protótipos:
PROPRANOLOLATENOLOL
V – HIDRATO DE CLORAL
Hipnótico-sedativo produz redução no período de latência do sono e onúmero de vezes que o paciente acorda.
Mecanismo de ação : parece estar relacionado à sua transformação em tricloroetanol, substância dotada de propriedades hipnóticas
Usos terapêuticos: convulsões, alcoolismo, indução de sono para realização de procedimentos laboratoriais em crianças
Hidrato de Cloral é o hipnótico usado juntamente com bebidas alcoólicas, com fins criminosos, chamado popularmente de “boa noite Cinderela”.
VI – DERIVADOS DA PIPERIDINODIONA
Fármacos empregados como hipnóticos, fórmula estrutural semelhanteaos barbitúricos, sem apresentar vantagens sobre estes.
Protótipos: MetilprilonGlutetimidaTalidomida
Efeitos adversos:
- intoxicações agudas que podem levar o paciente à morte- desenvolvimento de dependência
Talidomida: possui baixa toxicidade e por isso se aproxima do hipnótico ideal; entretanto, produz efeitos teratogênicos graves, e por isso seu uso deve ser cuidadosamente acompanhado em gestantes.
A talidomida chegou ao mercado pela primeira vez na Alemanha em 1 de outubro de 1957. Foi comercializada como um sedativo e hipnótico com poucos efeitos colaterais. A indústria farmacêutica que a desenvolveu acreditou que o medicamento era tão seguro que era propício para prescrever a mulheres grávidas, para combater enjôos matinais.Foi rapidamente prescrita a milhares de mulheres e espalhada para todas as partes do mundo (46 países), sem circular no mercado norte-americano.Os procedimentos de testes de drogas naquela época eram muito menos rígidos e, por isso, os testes feitos na talidomida não revelaram seus efeitos teratogénicos. Os testes em roedores, que metabolizavam a droga de forma diferente de humanos, não acusaram problemas. Mais tarde, foram feitos os mesmos testes em coelhos e primatas, que produziram os mesmos efeitos horríveis que a droga causa em fetos humanos.No final dos anos 1950, foram descritos na Alemanha, Reino Unido e Austrália os primeiros casos de malformações congênitas onde crianças passaram a nascer com focomielia, mas não foi imediatamente óbvio o motivo para tal doença. Os bebês nascidos desta tragédia são chamados de "bebês da talidomida", ou "geração talidomida". Em 1962, quando já havia mais de 10.000 casos de defeitos congênitos a ela associados em todo o mundo, a Talidomida foi removida da lista de remédios indicados.
Associação Brasileira das Vítimas da Talidomida
Associação Brasileira dos Portadores da Síndrome da Talidomida
Ainda hoje nascem crianças com malformações em consequência da administração de TALIDOMIDA
durante os três primeiros meses de gestação!!!!!!!!!
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