View
2
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Antidiabéticos orales
y seguridad cardiovascular
Manel Mata Cases
EAP La Mina. Sant Adrià de Besòs
ICS SAP Litoral (Barcelona). GEDAPS
Tejido Adiposo
Músculo Hígado
Páncreas
Sulfonilureas y meglitinidas
aumentan la liberación de insulina en el páncreas
Metformina reduce la producción hepática de glucosa
Agonistas del GLP-1 Inhibidores de DPP-4
estimulan secreción insulina e inhiben la del glucagón
Pioglitazona disminuye la resistencia
a la insulina
Fármacos antidiabéticos y riesgo cardiovascular en ensayos clínicos aleatorizados
Inhibidores de -glucosidasas
retrasan la absorción de hidratos de carbono
Insulina =
? ?
?
Metformina ¿el único antidiabético que ha demostrado
beneficios cardiovasculares?
Fármaco de primera elección en la diabetes tipo 2: Reduce la producción hepática de glucosa No aumento de peso ni riesgo de hipoglucemias Reducción HbA1c similar o superior a otros ADOS Reducción morbimortalidad cardiovascular (UKPDS 34)
METFORMINA
Mejora el riesgo cardiovascular: Reduce Tg, LDL, VLDL y AGL, Aumenta HDL Reduce PAI-1, Factor VII y agregación plaquetaria Reduce estrés oxidativo Mejora relajación vascular ( Presión Arterial)
Efectos adversos gastrointestinales (diarrea, dosisdependiente)
Contraindicada en insuficiencia renal (MDRD<30), cardiaca (NYHA III-IV), respiratoria o hepática (riesgo de acidosis láctica)
56 I Metformin
En el subgrupo de pacientes con sobrepeso tratados con Metformina:
32% cualquier complicación de la diabetes p=0,023 *
42% mortalidad asociada a la diabetes p=0,017
36% mortalidad total p=0,011 *
39% IAM p=0,001
41% AVC p=0,032 * *Diferencias significativas respecto a Insulina y Sulfonilureas UKPDS 34.Lancet 1998; 52:837-53
Metformina en el estudio UKPDS
UKPDS 80. Seguimiento post-trial 10 años Confirmados los beneficios (efecto “legado”)
21% cualquier complicación de la DM2 p=0,01
30% mortalidad asociada a la diabetes p=0,01
27% mortalidad total p=0,002
33% IAM p=0,005
20% AVC p=0,35 Holman RR, NEJM 2008;359:1577-89.
HbA1c media 8%
Boussageon et al. PLoS Med 2012; 9(4): e1001204. doi:101371/journal.pmed.1001204
Conclusiones: Beneficio/riesgo incierto. No se puede descartar
una reducción del 33% o un aumento del 64% en la mortalidad CV. Se necesitan más estudios para clarificar esta situación
Consenso de
tratamiento de la DM2
SED 2010
HbA1c<6,5% Edad <70 años
Duración <10 años
Sin complicaciones
ni comorbilidades
HbA1c<7,5% Edad >70 años
Duración >10 años
Con complicaciones
o comorbilidades
Glitazonas
Pioglitazona y ECV: estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)
N= 5238 DM2 con ECV (Prev Secundaria), 3 años
La adición de Pio 45 mg (vs placebo) redujo:
10% Cualquier evento CV (p=0.095)
16% IAM+AVC+Muerte (p=0.027) NNT 48
Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-89; Wilcox R, et al. Stroke 2007; Erdmann E, et al. JACC 2007
47% AVC
NNT 21 28% IAM
NNT 50
Placebo
Pioglitazona
Placebo
Pioglitazona
Análisis de subgrupos: pacientes con IAM o AVC
n= 5.238 597 (11,6%) IRC
3 años
Schneider CA, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19(1):182-7.
Estudio PROACTIVE Pioglitazona vs placebo, en prevención secundaria
Análisis de subgrupos: pacientes con función renal alterada
HR 0,66
Los pacientes con IRC tratados con Pioglitazona tuvieron una
reducción significativa del 33% en el endpoint secundario principal
(IAM+AVC+Muerte) independiente de la severidad del fallo renal
• Mayo de 2007, Metanálisis de Nissen: Riesgo aumentado de Infarto de Miocardio (RR 1,41) • 23 Septiembre 2010: Rosiglitazona retirada del mercado en Europa (uso muy limitado en EEUU) • 6 junio 2013: Una comisión de la FDA reevalúa el estudio RECORD y concluye que deberían levantarse las restricciones de uso en EEUU
…..y que fue de Rosiglitazona?
Resultado Primario:
Hospitalizacion o muerte CV Home PD et al. Lancet 2009; 373:2125-35
Event rate 2.8% per annum
People at risk
Cumulative incidence (%, SE)
Rosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918
Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908
0
2
4
6
10
14
16
18
Time (years)
0 1 2 3 4 5 6
12
8
HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93
Rosiglitazone 321 events
Metformin/SU 323 events
N= 4447
6 años
Acarbosa:
Reducción de ECV?
Acarbosa: Metanálisis “post hoc”
de eventos CV en 7 ensayos clínicos
Nº de pacientes
PL
(n=932)
AC
(n=1.248)
Cociente
de riesgo
(95% IC)
Valor
p
Muerte CV
Infarto de miocardio
Angina
Insuficiencia cardiaca
Procedimientos de
revascularización
Enfermedad vascular
periférica
Ictus / Accidente
cerebrovascular
Cualquier
evento CV
6 (0,64)
19 (2,04)
25 (2,68)
10 (1,07)
5 (0,54)
14 (1,50)
10 (1,07)
88 (9,44)
5 (0,40)
9 (0,72)
26 (2,08)
7 (0,56)
6 (0,48)
14 (1,12)
10 (0,80)
76 (6,09)
0,4368
0,0120
0,3883
0,2251
0,6784
0,4558
0,5269
0,0061
0,62 (0,19-2,05)
0,36 (0,16-0,80)
0,79 (0,45-1,36)
0,55 (0,21-1,45)
0,78 (0,24-2,56)
0,75 (0,36-1,58)
0,75 (0,31-1,81)
0,65 (0,48-0,88)
0 0,5 1 1,5
Favorece a
Acarbosa
Favorece a
placebo
2
Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004; 25:10-16.
-35%
-64%
Abandonos: 61% acarbosa, 42% placebo (p<0,001)
Diferencias a los 3 años Intención T Real
HbA1c (%) -0,2 -0,5
Peso (Kg) -0,3 (ns) -0,8
No diferencias en sensibilidad a insulina ni función cél. Beta
Acarbosa en el estudio UKPDS
Holman R et al. UKPDS 44. Diabetes care 1999; 22: 960-4
1.946 DM2. Se añadió acarbosa 100x3 (973) o placebo (973) 3 años
edad: 59 a. Peso: 84 kg Duración DM: 7,6 HbA1c basal: 7,9 Tto. Previo: 14% dieta, 52% monoterapia, 34% combinada
RR para cualquier evento final 1 (IC95% 0,81-1,23)
Estudio ACE:
Acarbosa y ECV en pacientes
con Intolerancia a la Glucosa
7.500 pacientes con Intolerancia a la Glucosa de China y Hongkong,
tratados durante al menos 4 años y se llegue a 904 eventos CV.
Acarbosa 50 mg x 3 v/d vs placebo. Se esperan los resultados en 2016
Dudas sobre la seguridad
de la Sulfonilureas ?
UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359 (15):1577-89
RRR = Reducción del Riesgo Relativo, P = Log Rank
Después de una mediana de 8.5 años de seguimiento tras el ensayo clínico
Variable combinada 1997 2007
Cualquier evento relacionado RRR: 12% 9%
con la diabetes P: 0.029 0.040
Enfermedad Microvascular RRR: 25% 24%
P: 0.0099 0.001
Infarto de Miocardio RRR: 16% 15%
P: 0.052 0.014
Mortalidad por cualquier causa RRR: 6% 13%
P: 0.44 0.007
Efecto “herencia” del control glucémico temprano
con sulfonilureas o insulina HbA1c final 7,8%
El tratamiento intensivo basado en una SU (Gliclazida):
- Alcanzó el objetivo de 6,5% de HbA1c sin aumento de la mortalidad
- Redujo un 21% la nefropatía y un 30% la proteinuria
- Tuvo un efecto neutro en cuanto a ganancia de peso
- Comportó un incremento de hipoglucemias, pero con una
frecuencia tres veces menor que en el estudio UKPDS
ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.
7,3
6,5
ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.
RR 0,93
Metanálisis de 115 ECA:
El uso de sulfonilureas se
asocia con un incremento de la
mortalidad y del riesgo de AVC
Variable ECAs
(n)
MH-OR
IC95%
ECV (MACE) 62 1,08 0,86-1,36
IAM 57 0,88 0,75-1,04
AVC 16 1,28 1,03-1,60
Mortalidad
total
37 1,22 1,01-1,49
Mortalidad
CV
23 1,40 0,87-2,26
115 ECA duración >6 meses
Hasta 31.10.12
94% ECV (MACE) respecto a IDPP4
Metanálisis de 115 ECA:
El uso de sulfonilureas se
asocia con un incremento de la
mortalidad y del riesgo de AVC
Incidencia acumulada (IC95%) de enfermedad cardiovascular o muerte
aHR 1.21 (1.13 -1.30)
Roumie CL et al. Ann Intern Med. 2012;157:601-10
Metformina
vs Sulfonilureas
N= 253.690 Veterans Health Adm.
97% varones, edad 65 años
Met vs Glibenclamida/Glipizida
Inicio tto desde 2001 a 2008
Implicaciones: Las SU parecen incrementar
los ECV en comparación con metformina.
No queda claro si las SU son perjudiciales,
metformina es protectora, o ambas cosas.
Sulfonilureas:
Hipoglucemias y ECV ?
Hipoglucemias con diferentes fármacos orales:
sulfonilurea vs glitazona vs metformina
ADOPT=A Diabetes Outcome Progression Trial
1. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355(23):2427–2443.
2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399.
Estudio ADOPT1 (pacientes de diagnóstico reciente tratados durante 4 años)
Rosiglitazona Metformina Glibenclamida
9.8
38.7
11.6
Pac
ien
tes
co
n a
lgu
na
hip
og
lucem
ia r
ep
ort
ad
a %
En todos los estudios comparativos se ha observado una mayor frecuencia de
hipoglucemias con sulfonilureas que con metformina o glitazonas2
P<0,01
0
10
20
30
40
50
Efectos y complicaciones de la Hipoglucemia severa
Glucemia
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
1
2
3
4
5
6
mg/dL
mmol/L
1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.
2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–70.
Aumento del riesgo de
Arritmia cardiaca1
Neuroglucopenia
Progresiva2
• Prolongación de la
repolarización
↑ QTc y QTd
• Muerte súbita
• Alteración cognitiva
• Trastorno conducta
• Convulsiones
• Coma
• Muerte cerebral
ACCORD: mayor mortalidad en los pacientes
que padecieron alguna hipoglucemia grave
1.1%
3.3%
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Ninguna hipoglucemia grave Alguna hipoglucemia grave
Mort
alid
ad t
ota
l (%
)
Hipos graves y mortalidad
ACCORD 1 HR 3
ADVANCE 2 HR 2,7
VADT 3 HR 3
Observacional 4 HR 3,4
1. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008: 358:2545-59.
2. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009; 360:129-39.
3. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008:358:2560–72.
4. McCoy RG et al. Diabetes Care 2012; 35:1897-901
SU+Metformina dudas sobre su seguridad
cardiovascular
UKPDS 34. Lancet 1998
537 pacientes aleatorizados a seguir con SU o añadir Metformina
UKPDS 34
Exceso de mortalidad (OR 1,96) al añadir
metformina en pacientes tratados con sulfonilureas
1.04 1.96 1.60
1.09 1.21 0.84
0.78 0.039 0.041
0.73 0.61 0.62
Cualquier indicador r. diabetes
Muerte r. con diabetes* Muerte cualquier causa*
Infarto de miocardio A.V.C. Microvasculares
RR p Seguimiento medio 6.6 años 0.1 1 1.0
Mejor SU sola Mejor añadir
metformina
Riesgo relativo & IC 95%
* Interpretar con precaución (números pequeños):
26 (SU+M) vs 14 (SU) muertes
Metanálisis de estudios
observacionales
Rao AD et al. Diabetes Care 2008; 31:1672-78
SU + Metformina: mayor riesgo de ECV fatales y no fatales
OR 1,43 (IC95%: 1,10-1,85) (en relación a metformina en monoterapia)
OR 1,43
Inhibidores de la DPP4
Categorías de HbA1c basal
117 112 179 167 82 82 33 21
<7% ≥7 a <8%
≥8 a <9%
≥ 9%
-0,14
-0,59
-1,11
-1,76
-0,26
-0,53
-1,13
-1,68 Va
ria
ció
n d
e l
a H
bA
1c b
asa
l (%
)
-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
Sitagliptina añadida a metformina
Glipizida añadida a metformina
n =
Sitagliptina comparada con glipizida en pacientes tratados con metformina
Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina (≥1500 mg/día)
Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.
Reducción HbA1c – 0,67% (ambos)
Sitagliptina 100mg vs Glipizida 5-15mg
P<0,001
32%
5%
0
10
20
30
40
50
Semana 52
% d
e p
aci
ente
s co
n ≥
un e
pis
odio
Glipizida + metformina (n=584)
Sitagliptina + metformina (n=588)
Análisis por protocolo Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205
Vildagliptina 100mg vs Glimepirida 6mg
Análisis por protocolo. Ferrannini E at al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11:157-66
P<0,001
14,2%
1,7%
Semana 52 0
10
20
30
40
50
% d
e p
aci
ente
s co
n ≥
un e
pis
odio
Glimepirida + metformina (n=1383)
Vildagliptina+ metformina (n=1389)
x 6,4 x 8,3
Riesgo de Hipoglucemia Inhibidores de DPP-4 vs Sulfonilureas
(añadidos a metformina)
Saxagliptina comparada con glipizida en pacientes tratados con metformina
Estudio de 52 semanas de duración. Diferencias respecto a placebo
Göke B et al. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.
x 12 - 2,2 kg
N= 1552
HbA1c 7-10%
Linagliptina vs Glimepirida
2 años
Gallwitz et al. Lancet 2012; 380:475-83
ECV (MACE) 54% ECV
SU vs IDPP4
Monami M. et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15:112-20
Conclusiones: El tratamiento con IDPP4 se asocia a un menor riesgo de Eventos CV (particularmente IAM) y de mortalidad total, pero no demuestra su eficacia en reducir la ECV a largo plazo.
36% IAM
40% Mortalidad
29% ECV
IDPP4: Ensayos clínicos en marcha con eventos
cardiovasculares como variable principal
Ensayo Pacientes Comparador
SITAGLIPTINA TECOS 14.000 Placebo
ALOGLIPTINA EXAMINA 5.400 Placebo
SAXAGLIPTINA SAVOR-TIMI 53 16.500 Placebo
LINAGLIPTINA CAROLINA 6.000 Glimepirida
No existe ningún proyecto en marcha con Vildagliptina
Scheen, A. J. (2013) Cardiovascular effects of gliptins. Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2012.183
Estudio SAVOR TIMI
Saxagliptina vs placebo: No reducción de ECV
N=16.500
vs placebo
4 años
ECVM
38
Con o sin tratamiento de base con metformina (incluidos los pacientes con
contraindicación al uso de metformina en insuficiencia renal)
n = 6.000; aprox. 6-7 años de seguimiento
Inclusión si se cumple al menos uno de los siguientes
1. Complicaciones vasculares previas
2. Evidencias de daño de órgano como, por ejemplo, albuminuria
3. Edad > 70 años
4. Dos o más factores tradicionales de riesgo CV especificados
Criterio de valoración principal: tiempo hasta el primer evento:
1. Muerte CV (incluidos AVC o IAM mortales)
2. IAM no mortal
3. Ictus no fatal
4. Hospitalización por angina inestable
Glimepirida 1-4 mg1 Linagliptina 5 mg frente a
1. Fase de ajuste de dosis de 16 semanas de glimepirida hasta 4 mg/día.
CAROLINA evaluará la seguridad cardiovascular de linagliptina
en pacientes con DM2 y elevado riesgo cardiovascular
Clinicaltrial.gov NCT01243424.
Mensajes para
llevar a casa
• En cuanto a seguridad cardiovascular, solo metformina y pioglitazona
han mostrado beneficios en ensayos clínicos aleatorizados.
• Las sulfonilureas por su menor precio son los fármacos recomendados
en el segundo escalón, aunque existen dudas sobre su seguridad
cardiovascular. Deben evitarse si riesgo elevado de hipoglucemia.
• Los inhibidores de la DPP4 son fármacos con bajo riesgo de
hipoglucemia, neutros en cuanto al peso y seguros en poblaciones de
riesgo (ancianos e insuficiencia renal). Varios metanálisis sugieren
beneficios cardiovasculares, pendientes de confirmar en ensayos
clínicos de larga duración y con variables principales cardiovasculares.
• En términos de seguridad cardiovascular se necesitan estudios
comparativos (“Head to Head”) con variables principales CV para poder
establecer las ventajas de unos grupos farmacológicos sobre otros.
GEDAPS 193-2013: Gràcies a tots els membres del grup per les seves contribucions al coneixement de la diabetis
Recommended