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ANTIFúNGICOS
Alvos de ação
Célia Nogueira
Coimbra, 10 de Novembro 2016
Mecanismos de aquisição de resistência
Fungos
Filamentosos(bolores)
LevedurasDimórficos
(bolores)Leveduras
NúcleoNúcleoNúcleoNúcleo
� Síntese RNA – 5 Flucitosina
� Rompimento do fuso mitótico - Griseofulvina
Membrana Membrana Membrana Membrana CCCCitoplasmáticaitoplasmáticaitoplasmáticaitoplasmática
� Integridade da MC – Polienos
Antifúngicos – Mecanismos de ação
� Integridade da MC – Polienos
� Síntese Ergosterol
� Esqualeno Epoxidase – Alilaminas
� Lanosterol 14-α-demetilase – Azóis
� 14 esterol redutase e 7-8 esterol isomerase - Morolfinas
Parede CelularParede CelularParede CelularParede Celular
� Síntese de Glucanos (beta 1-3) – Lipopeptideos -Equinocandinas
Medical Microbiology, 7th Edition, P.R. Murray, K. S.Rosenthal, M.A. Pfaller
� Pirimidina fluorada sintética, análoga à citosina
Antimetabólico
5 - Fluorocitosina ou Flucitosina
� Antimetabólico
� Impede a síntese RNA, DNA e proteica
� Micoses sistémicas Micoses sistémicas Micoses sistémicas Micoses sistémicas - Candida albicans , Cryptococcus neoformans , Rhodotorula spp., Saccharomyces cerevisiae
� Oral e combinada
� Resistência por mutação nos genes que codificam a citosina deaminase, a UPRT e a citosina permease
Griseofulvina
� Produzida por Penicillium griseofulvum
� Autorizada em 1958
� Interage com os microtúbulos, inibindo a mitose.
� Oral
� Tratamento de segunda linha para dermatófitos -Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton
• Micoses superficiais Micoses superficiais Micoses superficiais Micoses superficiais - Tinhas do couro cabeludo, tinhas das mãos, tinha das unhas , tinha dos pés,
tinha do corpo
Polienos
� Anfotericina B, Nistatina, Natamicina
� Fixam-se ao ergosterol provocando poros na MC e consequente despolarização e aumento da permeabilidade
membranar, com efluxo de substâncias vitais
� Fungistáticos e fungicida
� Extraída da bactéria Streptomyces nodosus
� Liga ao colesterol
� Formulação clássica desoxicolato (Fungizone®)
� Formulação em complexo lipídico (Abelcet®)
Polienos – Anfotericina B
� Formulação lipossómica (Ambisome®)
� IV
� Micoses sistémicas Micoses sistémicas Micoses sistémicas Micoses sistémicas - Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis,
Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Absidia spp., Mucor spp. e
Rhizopus spp
� Leishmaniose visceralLeishmaniose visceralLeishmaniose visceralLeishmaniose visceral
Resistência à Anfotericina B
� Resistência é pouco frequente� Diminuição do conteúdo de ergosterol� Substituição do ergosterol por fecosterol� Estirpes defetivas – ERG2, ERG3 ou ERG6
Estirpes resistentesresistentesresistentesresistentes - Candida lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica , C. tropicalis;Pseudalescheria boydii , Aspergillus terreus, Scedospporium profilicans, alguns Fusarium eTrichosporon spp.
Cowen, Leah E., et al. "Mechanisms of antifungal drug resistance." Cold Spring Harb. Perspect. Med 10 (2014).
� Biofilmes –sequestram a droga na matriz de glucano
Polienos
Nistatina
� Candidíase orofaríngea em imunodeprimidos (Mycostatin®)
� Forma lipossomal –IV- aspergilose invasiva refratária à Anfotericina B
Natamicina
� Candida spp. e Aspergillus spp.
� Queratite e aspergilose pulmonar
Alilaminas
� Ligam e inibem a esqualeno epoxidase
� Aumenta a permeabilidade da MC e diminui o crescimento do fungo e a
multiplicação
Ergosterol Esqualeno
multiplicação
� Naftifina – tópica - T. rubrum, T. tonsurans, T. mentagrophytes e E.
floccosum - tinea corporis, tinea cruris e tinea pedis
� Terbinafina – oral e tópica -tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris; pitiríase
versicolor e onicomicosis- Candida spp., Malassezia furfur, C. neoformans,
Trichosporon spp., Aspergillus spp.
� Resistência pelas bombas de efluxo CDR1Resistência pelas bombas de efluxo CDR1Resistência pelas bombas de efluxo CDR1Resistência pelas bombas de efluxo CDR1Adaptado de “Onyewu, Chiatogu, et al." Antimicrobial Agents andChemotherapy. 47,3 (2003): 956-964.
Azóis
Imidazóis
� Cetoconazol (Nizoral®)
� Miconazol (Daktarin®)
� Econazol (Pevaryl®)
� Tioconazol (Trosyd®)
Triazóis
� Fluconazol (Diflucan®)
� Itraconazol (Sporanox®)
� Voriconazol (Vfend®)
� Posaconazol (Noxafil®)
� Clotrimazol (Canesten®)
� Formulações tópicas, orais e endovenosas
� Fungistáticos e fungicidas
� Inibem a enzima dependente do sistema citocromo P-450 – a Lanosterol 14 alfa-desmetilase (ERG 11)
� Rompimento da estrutura e função da MC, inibindo o crescimento da célula fúngica
� Imidazóis –Micoses superficiais
� Triazóis – Micoses. superficiais e sistémicas – voriconazol (aspergilose invasiva) e o fluconazol (Cryptococcus neoformans)
Resistências aos Azóis
Cowen, Leah E., et al. "Mechanisms of antifungal drug resistance." Cold Spring Harb. Perspect. Med 10 (2014).
Perlin, David S. "Antifungal drug resistance: do molecular methods provide a way forward?." Current opinion in infectious diseases22.6 (2009): 568.
- ERG3
Aspergillus
Amorolfina
� Morfolina sintética
� Inibe a 14-delta-esterol redutase e a 7,8-delta-esterol isomerase
� Fungistático
� Ativa contra dermatófitos, leveduras e fungos filamentososAtiva contra dermatófitos, leveduras e fungos filamentosos
• Tinea das unhas e onicomicose - uso tópico
Equinocandinas
� Lipopeptideo semissintético
� Inibem a 1,3-beta-D-Glucano sintetase (FKS1 e FKS2)
� Interferem na atividade osmótica e na seletividade da parede
celular, levando a lise e morte.celular, levando a lise e morte.
� Caspofungina (Cancidas®), Micafungina (Mycamine®),
Anidulafungina (ECALTA®) - IV
� Atuam em Candida spp. e Aspergillus spp.
� Inativos em: Fusarium spp., Zigomicetos, Cryptoccocus spp.,
Trichosporum spp
Resistência às equinocandinas
� Substituição de aa nas subunidades FKS da glucano sintetase
� Tolerância fúngica ao stress celular – aumento compensatório
de quitina por ativação de quitinas sintetases (Chs2 e a Chs8)
� Biofilmes
Cowen, Leah E., et al. "Mechanisms of antifungal drug resistance." ColdSpring Harb. Perspect. Med 10 (2014).
Nikomicina Z
� Extraída da bactéria Streptomyces tendae
� Atuam na quitina sintetase inibido a produção de quitina
� Ativo contra leveduras e dermatófitos
� Sinergismos com azóis
ANTIFúNGICOS
F IMFIM
cnogueira@fmed.uc.pt
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