Apresentação do PowerPoint - ELO EVENTOS · Médico Oncologista do Instituto do Câncer Mãe de...

Dr. Jairo Lewgoy

Médico Oncologista do Instituto do Câncer Mãe de Deus

Setembro de 2015

R1931/2090 Conselho Federal de Medicina (CFM) Resolução RDC 96/2009 (ANVISA )

Palestrante (com honorários): MSD, Roche;

Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão.

Declaração de potencial conflito de interesses

Evidência em 14%–50% dos melanomas primários1

Regressão espontânea completa em ~4 –15%

Lesões em regressão apresentam infiltrado inflamatório

– Evidência indireta de processo ou resposta imunológica2

1. Kalialis LV, et al. Melanoma Res 2009;19:275–282 2. Wenzel J, et al. Am J Clin Pathol 2005;124:37–48

Regressão tumoral Linfócitos CD8+

Pt - após terapia (dacarbazina )

Formenti,S. Lancet Oncology 2009

Reconhecimento do “self” vs “non-self”

Eliminar patógenos

Estabelecer a resposta imune ( fisiológico ) Efetiva para combater infecções

Efetiva (?) para combater tumores

Autolimitada

Imunidade Inata ( natural ou não específica )

Imunidade Adaptativa ( adquirida, celular ) Linfócitos T CD4+ ( helper ) e

T CD8+ ( citotóxicos – CTLs )

Active immunotherapy

Adoptive cell transfer

immunotherapy

IL-2

IFN

IL-15

IL-21

Peptide vaccine

DC vaccine

Genetic vaccine

OX40

CD137

CD40

PD-1

CTLA-4

T cell cloning TCR or CAR

genetic engineering

Blockade of PD-1 or CTLA-4 Signaling in Tumor Immunotherapy.

Ribas A. N Engl J Med 2012;366:2517-2519.

Aumento dramático na incidência (3%/ano);

76100 novos casos nos EUA (2014), 9710 mortes;

Brasil: 7000 novos casos (subestimada), maior incidência no Sul (colonização européia);

Risco: 1/50 em caucasianos, 1/1000 em negros. Mais frequente no sexo masculino.

1st Line

2nd Line

3rd Line

BRAF testing

Privately Insured Patients (25%)

Anti-CTLA-4

BRAF Monotherapy Chemotherapy

Ipilimumab (Yervoy) 4 cycles

BRAF Mutated (~50%) BRAF Wild-Type (~50%)

Dacarbazine (Gx)

EAP / Compassio. Use

Nivo / Pembro (if Ipi or iBRAF treated)

Vemurafenib (Zelboraf)

Anti-PD-1

Pembrolizumabe (Keytruda)

Nivolumabe Mono (Opdivo)

Anti-PD-1

Pembrolizumabe (Keytruda)

Nivolumabe (Opdivo)

Anti-PD-1

Pembrolizumabe (Keytruda)

Nivolumabe (Opdivo)

Publicly Insured Patients (75%)

Chemotherapy

No Access to Academic

Center

Clinical Trial

Dacarbazine (Gx)

Ipilimumab / Vemurafenib

Access to Academic

Center

Anti-PD-1 / Anti-PD-L1

Clinical Trial

Ipilimumab / Vemurafenib Anti-PD-1 / Anti-PD-

L1

Chemotherapy

Dacarbazine (Gx)

EAP / Compassio. Use

EAP / Compassio. Use

Nivo+Ipi Combo

ipilumumabe

tremilimumabe

• Fundamental para o funcionamento normal do sistema imune ( previne auto-imunidade);

• CTLA4 compete por CD28 por B7.1 e B7.2 nas céls. T.

Pts at Risk, n

Ipilimumab 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0

Pro

po

rtio

n A

liv

e

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Mos

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Median OS: 11.4 mos (95% CI: 10.7-12.1)

Ipilimumab

Censored

Hodi S, et al. 2013 European Cancer Congress. Abstract LBA 24. Schadendorf D, et al. J Clin Oncol. 2015;[Epub ahead of print].

3-yr OS rate: 22% (95% CI: 20-24)

Anticorpos humanizados IgG4;

Alta afinidade e ligação ao PD1 humano;

Bloqueiam a ligação PD-1 aos ligantes PD-L1 e PD-L2;

Bloqueio PD-1 aumenta a presença de T cells CD8+ detectáveis nos tumores (associada à resposta objetiva).

KEYNOTE-001: Pembrolizumab in Melanoma

Phase 1 in IPI-naïve and IPI-refractory Advanced

Melanoma

Response Duration

Overall Survival Progression-free Survival

Efficacy as First-Line Therapy

Change From Baseline

KEYNOTE-001: Pembrolizumab in advanced Melanoma

Phase 1 in IPI-naïve and IPI-refractory

Patients

• Advanced melanoma • PD within 24 weeks after

≥2 IPI doses • Previous BRAF or MEK

inhibitor (if BRAF mutant) • ECOG PS 0-1 • Resolution of IPI-related

AEs • No chronic systemic

steroid therapy (>10 mg/day prednisone or equivalent)

• No active autoimmune disease

Pembrolizumab 2 mg/kg IV

Q3W

Pembrolizumab 10 mg/kg IV

Q3W

Inv. Choice Chemotherapy

R 1:1:1

• Primary end points: PFS and OS • Secondary end points: ORR, duration of response, safety • Prespecified exploratory end point: health-related quality of life at week 12 (HRQoL)

• Paclitaxel + carboplatin • Paclitaxel • Carboplatin • Dacarbazine • Temozolomide

Stratification factors: • ECOG PS (0 vs 1) • LDH (normal vs elevated) • BRAF status (mutant vs wild

type)

Pembrolizumab 2 mg/kg IV

Q3W

Pembrolizumab 10 mg/kg IV

Q3W

PD

Crossover Eligible

KEYNOTE-002: Pembrolizumabe vs Chemotherapy

Randomized Phase 2 Study in IPI-refractory Advanced

Melanoma

Ribas A et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. The lancet Oncology, 2015, http://dx.doi.org/10.1016/s1470-2045(15)00083-2

KEYNOTE-002: Pembrolizumabe vs Chemotherapy

Primary Endpoint: PFS (RECIST 1.1, Central Review)

Key Secondary Endpoint: Overall Response Rate

179 128 43 22 15 4 2 1 0 0

180 181

153 158

74 82

53 55

26 39

9 15

4 5

2 1

0 1

0 0

100

90

80

70

60

50

40

30

20 10

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e S

urv

iva

l, %

Time, months

Arm Median

(95% CI), mo Rate at 6 mo

Rate at 9 mo

Mean,a mo

HR (95% CI)

P

Pembro 2 Q3W 2.9

(2.8-3.8) 34% 24% 5.4

0.57 (0.45-0.73)

<0.0001

Pembro 10 Q3W 2.9

(2.8-4.7) 38% 29% 5.8

0.50 (0.39-0.64)

<0.0001

Chemotherapy 2.7

(2.5-2.8) 16% 8% 3.6 — —

aRestricted mean PFS time based on 12 months of follow-up.

Analysis cut-off date: May 12, 2014.

Pembrolizumab 2 Q3W (n = 180) Pembrolizumab 10 Q3W (n =

181) Chemotherapy (n = 179)

Best overall response

Complete response 2% 3% 0%

Partial response 19% 23% 4%

Stable disease 18% 17% 18%

Progressive disease 47% 48% 62%

Not evaluable 14%a 10% 15%

ORR (95% CI) 21% (15%-28%) 25% (19%-32%) 4% (2%-9%)

Duration of response, wk

Median NR NR 37

Range 6+ to 50+ 5+ to 48+ 7+ to 41

Ongoing responses 92% 87% 63%

Analysis cut-off date: May 12, 2014.

aIn

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1 p

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An

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Ma

y 1

2, 2

014.

KEYNOTE-006: Pembrolizumabe vs Ipilimumabe

Randomized a, Phase 2 Study in IPI-naive Advanced

Melanoma,

KEYNOTE-006: Pembrolizumabe vs Ipilimumabe

Overall Survival at the Second Interim Analysis

Keynote 002: Superioridade de Pembrolizumabe x QT em TR (6X) e SLP, dados de SG ainda pendentes; Perfil de segurança (EA) favorece Pem; Melhor qualidade de vida com Pem.

Keynote 006: Superioridade de Pembrolizumabe x Ipilimumabe em SG, SLP e TR; Perfil de segurança favorece Pem.

Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

6-month PFS rates:

IPI-nivo: 62%

Nivo: 51%

IPI: 30%

12-month PFS rates:

IPI-nivo: 48%

Nivo: 42%

IPI: 18%

Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

PD-L1 positive = 58% (of PD-L1 evaluable, ~11% missing)

Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

Maior taxa de resposta objetiva

Aumento na velocidade de resposta

Aumento na duração das respostas

Aumento significativo nas toxicidades

Mesmo potencial para respostas duradouras

Atividade em pacientes tratados com anti-CTLA4

Necessita seleção ( ? Preditivos )

A combinação de nivolumabe e ipilimumabe é mais eficaz do que o uso das drogas isoladas, particularmente no grupo com expressão de PD-L1 < 1%. Em casos de expressão de PD-L1 > ou =1%, o uso isolado do inibidor de PD-1 provavelmente é adequado. A combinação apresenta aumento significativo de toxicidade e custo;

Ipilimumabe isolado não pode ser mais considerado tratamento imunoterápico de primeira linha padrão em melanoma avançado.

Estimados nos EUA 225000 novos casos/ano, com 160000 mortes. No Brasil, estimados 27000 casos em 2014;

Diagnóstico frequentemente tardio, com 2/3 dos casos em estádios III/IV;

Mortalidade por CBNPC é superior à mortalidade combinada de mama, pâncreas, próstata e colorretal combinados.

From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;0:caac.20073v1

*P<0.05 vs 1974-1976.

Jemal et al. CA Cancer J Clin. 2006;56:106.

0

5

10

15

20

Pe

rce

nt

*

12%

14% 15%

1974-1976 1983-1985 1995-2001

NSCLC: Five Year Survival (1974-2001)

*P<0.05 vs 1974-1976.

Jemal et al. CA Cancer J Clin. 2006;56:106.

0

5

10

15

20

Pe

rce

nt

*

12%

14% 15%

1974-1976 1983-1985 1995-2001

Kris MG, et al. 15th WCLC. Abstr. PL03. October 29, 2013.

Frequency of oncogenic drivers

in 733 specimens with all 10

drivers assayed

Cohort N ORR*, %

All patients 495 19.4

Percent PD-L1 tumor cell staining ≥ 50% 1% - 49% < 1%

73 103 28

45.2 16.5 10.7

Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015; 372:2018-2028.

*per RECIST

Proportion score (PS): membranous PD-L1 expression of tumor cells

0 4 8 28 24 20 16 12

0

20

40

60

80

100

Mos

119

161

76

92

119

55

56

58

33

0

0

0

3

0

0

4

4

0

5

6

0

22

15

8

PS ≥50%

PS 1-49%

PS <1%

No. at Risk O

vera

ll S

urv

ival

(%)

PS 1-49%

PS ≥50%

PS <1%

Pembrolizumabe evidenciou atividade antitumoral significativa e prolongada em CBNPC avançado;

Baixa toxicidade;

Expressão de PD-L1 (IHQ) >50% (presente em 23%) preditiva de grande benefício.

Presented By David Spigel at 2015 ASCO Annual Meeting

Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

Nivolumabe superior a docetaxel em tto. de segunda linha de CBNPC epidermóide (017) e não-epidermóide (057) em todos desfechos (TR, SLP e SG);

Toxicidade significativamente maior com a QT em comparação a imunoterapia;

A expressão de PD-L1 foi preditiva de benefício da imunoterapia no estudo 057, mas não no 017;

Estudos modificadores de conduta!

1. Robert C, et al. Lancet. 2014;384:1109-1117. 2. Garon EB, et al. ESMO 2014. LBA43. 3. Chow LQ, et al. ESMO 2014.

LBA31. 4. O’Donnell P, et al. ASCO GU 2015. Abstract 296. 5. Muro K, et al. ASCO GI 2015. Abstract 03. 6. Nanda R, et al.

SABCS 2014. Abstract S1-09. 7. Moskowitz C, et al. ASH 2014. Abstract 290.

100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100 Ch

an

ge

Fro

m B

as

eli

ne

in S

um

of

Larg

es

t D

iam

ete

r

of

Ta

rge

t L

es

ion

s (

%) Melanoma[1] (N = 411)

KEYNOTE-001 100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

NSCLC[2] (N = 262)

KEYNOTE-001 100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

HNSCC[3] (N = 61)

KEYNOTE-012

100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100 Ch

an

ge

Fro

m B

as

eli

ne

in S

um

of

Larg

es

t D

iam

ete

r

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Ta

rge

t L

es

ion

s (

%)

Urothelial Cancer[4]

(N = 33)

KEYNOTE-012

100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

Gastric Cancer[5]

(N = 39)

KEYNOTE-012

100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

TNBC[6] (N = 32)

KEYNOTE-012 100 80 60 40 20 0

-20 -40 -60 -80

-100

cHL[7] (N = 29)

KEYNOTE-013

Melanoma

(n = 272)[1]

1. Weber JS, et al. Lancet Oncol. 2015;16:375-384. 2. Rizvi NA, et al. Lancet Oncol. 2015;16:257-265

3. McDermott DF, et al. J Clin Oncol. 2015;[Epub ahead of print]. 4.Ansell SM, et al. N Engl J Med. 2015;372:311-319.

Advanced NSCLC

(N = 117)[2]

Advanced RCC

(N = 34)[3]

Hodgkin’s Lymphoma

(N = 23)[4]

125 100

75 50 25 0

-25 -50 -75

-100 Ma

x C

han

ge

in

Ta

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t

Les

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s F

rom

BL

(%

)

Pts

100

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-75

-100 Ma

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Ta

rge

t

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ion

s F

rom

BL

(%

)

Pts

Alive

Dead

Confirmed responders

100

50

0

-59

-100 Ma

x C

han

ge

in

Tu

mo

r

Bu

rde

n F

rom

BL

(%

) 150

1 mg/kg nivolumab

10 mg/kg nivolumab

Pts

10 0

-50 -60

-40

-70 -80 -90

-100 Ma

x C

han

ge

in

Tu

mo

r

Bu

rde

n F

rom

BL

(%

) -30 -20 -10

Pts

Stable

Disease Partial Response

Complete

Response

Escolha será baseada em outros fatores:

Resultado dos estudos randomizados em andamento;

Intervalo de administração (cada 3 semanas Pembro x 2 semanas Nivo);

Custo;

Presença de biomarcadores preditivos, possibilitando melhor seleção dos pacientes;

Experiência do médico.

Sem estudos comparativos. Sem claras diferenças

em eficácia e toxicidade;

A imunoterapia com inibição dos checkpoints do sistema imune é uma terapia inovadora e revolucionária, por sua capacidade de induzir respostas muito prolongadas (casos com 10 anos de acompanhamento em remissão) em pacientes com múltiplos tumores avançados e refratários a outras terapêuticas;

Muitas questões ainda a serem esclarecidas: (biomarcadores, inib. PD-1 X PD-L1, monoterapia ou combinação...).

Obrigado pela Atenção!