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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL
PORTO ALEGRE
TERAPIA BIOLÓGICA
MARTA BRENNER MACHADO
Importância do Tema
1. Doença crônica e incurável.
2. Difícil aceitação pelo paciente.
3. Fundamental: conhecer o manejo atual e otimizar custos da terapia(farmacoeconomia).
4. Otimizar o alto custo de exames de controle.
5. Custo elevado para assistência (SUS/ Operadoras)
Doença Inflamatória Intestinal
Doença de Crohn:
Primeiros Relatos: 1612
1ª Publicação Oficial: 1932 Dr. Crohn em Nova Iorque
Retocolite Ulcerativa:
Primeiro relato: 1859, Londres
O Espectro Clínico
Crohn Retocolite
nur
Dünndarm
25 – 30 %
nur
Colon
20 – 25 %
Anorektale Erkrankung
(Analfisteln, Analfissuren,
periproktitische Abszesse
u.a.) 30 – 40 %
Dünndarm
und
Colon
40 – 55 %
Ösophagus
Magen
Duodenum
3 – 5 %
partielle
Colitis
30 – 50 %
(sub-)totale Colitis
15 – 20 %
Proktosigmoiditis
30 – 50 %
„back-
wash
ileitis“
Beteiligung
des Rektums
11 – 26 %
COMO DECIDIR O TRATAMENTO
OBJETIVO
Gravidade
Localização
Drogas em uso
Idade Doenças Associadas
Nº Recidivas
InduzirRemissão
ManterRemissão
RECIDIVA
ComplicaçõesExtra-Int.
AspectosNutricionais/Gravidez
ManifestaçãoInicial
SituaçãoSócio-econômica
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010
Janela de oportunidade para tratamento: melhores desfechos na doença de Crohn
Melhor chance de
melhores desfechos
Pré-clínica Clínica
Ativ
idad
e In
flam
ató
ria
(CD
AI, C
DE
IS, P
CR
)
Cirurgia
Estenose
Estenose
Fístula / abscesso
Início da Doença Diagnóstico Doença
inicial
Lesã
o d
igesti
va
CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn;
CDEIS: Índice endoscópico de gravidade da doença de Crohn;
PCR: Proteína C-reativa
2400 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228
0
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
Evolução da DC em Longo Prazo
Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244-250.
Penetrante
Estrangulamento
Pro
bab
ilid
ad
e A
cu
mu
lad
a (
%)
Inflamatória
Meses
Courtesy of Edouard Louis, Belgium
Terapia Biológica: O Momento Ideal
Evolução: Remissão Profunda Sustentada
Resposta
Remissão
Remissão
profunda
Meta Parâmetros clínicos
Melhora dos sintomas
Nenhum sintoma
Exames laboratoriais
normais
Mucosa cicatrizada
Desfechos
Melhora da Q.V.
Diminuição das
hospitalizações
Sem cirurgias
SUSTENTADA
Invalidez mínima
ou ausente
Endoscopia normal
Panaccione R. Abbott Symposium at ECCO, Prague, Czech Republic; February 2010
Rituximab Anti-CD20 Roche
RGN-352 Thymosinβ4 RegeneRx
VT-214 Chemokine binding Viron
Tocilizumab Anti-IL6R Roche
Fontolizumab Anti-IFN-ϒ PDL
C326 Anti-IL6 Avidia
AIN457 Anti-IL17 Novartis
MDX1100 Anti-CXLX10 Medarex
Visilizumab Anti-CD3 PDL
cM-T412 Anti-CD4 Centocor
Daclizumab Anti-CD25 PDL/Roche
Basiliximab Anti-CD25 Novartis
ch5D12 Anti-CD40 Tanox
Abatacept Anti-CD28 BMS
rIL18 BP IL18 Serono/Merck
HuMxIL15 IL15 GenMab
Tenovil IL10 Shering-Pl.
Oprelvekin IL11 Centocor
Vedolizumab Anti-α1β7 Millenium
Alicaforsen AntiICAM-1 ISIS
Anti-CD103 Anti-CD103 LigoCyte
RhuMab beta7 Anti-β7 GenenTech
VAP1 Ab Anti-VAP1 BioTie
Pf-00547,659 Anti-MAdCAM Pfizer
Etanercept Anti-TNF Wyett
Onercept Anti-TNF Serono
Teduglutide GLP-2 NPS
Somatropin Epithelial growth Eli Lilly
Natalizumab Anti-α1β4 Elan
Infliximab Anti-TNF
CentocorShering-Plough
Adalimumab Anti-TNF
Abbott
Certolizumab Anti-TNF
UCB
Biological Agents
Golimumab Anti-TNF Centocor
Ustekinumab Anti-IL12/IL23p40
Centocor
ABT-874/J695 Anti-IL12/IL23p40
Abbott
Anti-B cells
Anti-T cells
Anti-cytokines
Cytokines
Anti-TNF
Anti-adhesion
Mucosal barrier
Other
Sargramostim GM-CSF Berlex
Phase I Phase II Phase III Pre-reg Launched
Courtesy of J-F Colombel
Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:439–444.
Atividade da doença:
Índice de atividade da Doença de Crohn (CDAI)
Variável clínica ou laboratorial Fator de peso
Número de evacuações líquidas ou pastosas a cada dia, por sete dias x 2
Dor abdominal (classificadas em gravidade de 0–3) a cada dia, por sete dias x 5
Bem-estar geral, avaliado subjetivamente de 0 (bem) a 4 (péssimo)
a cada dia, por sete diasx 7
Presença de complicações* x 20
Tomando Lomitil ou opiácios para diarréia x 30
Presença de massa abdominal
(0 para não, 2 para questionável, 5 para definida)x 10
Hematrócito de <0.47 em homens de <0.42 em mulheres x 6
Desvio percentual do peso padrão x 1
*Um ponto para cada é acrescentado a cada conjunto de complicações: presença de dores nas
juntas (artralgia) ou artrite evidente; inflamação da íris ou uveíte; presença de eritema
nodoseo, pioderma gangrenoso ou aftas; fissuras anais, fístulas ou abcessos, outras fístulas,
febre ao longo da semana anterior.
Definição de Remissão
Best WR et al. Gastroenterol 1976:70:439–444.
"Tóxica"
Altamente Ativa
Moderada
Leve
Remissão
450–600
300–450
150–300
<150
>10
8–10
4–8
<4
CDAI IAC
Harvey – Bradshaw Simple Index
ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO
SUB -TRATAR SUPER TRATAR
Doença
Incapacitante
Doença Leve
Evolução Benigna
Por que otimizar a terapia?
A Doença de Crohn é uma inflamação crônica
A inflamação descontrolada levará a complicações irreversíveis:
Fibrostenose;
Fístulas;
Displasia/câncer;
Perda da função intestinal.
Hanauer SB et al. Am J Gastroenterol 2001;96:5635-643.
A inflamação deveria ser “completamente” controlada,em tempo hábil, com a terapia adequada.
TERAPIA BIOLÓGICA
ALTERAÇÃO DA EVOLUÇÃO DA DOENÇACICATRIZAÇÃO DA MUCOSA
REDUÇÃO DE HOSPITALIZAÇÕES E CIRURGIASREMISSÃO PROFUNDA
DESAFIOS:RISCOS/BENEFÍCIOS DA DROGA
FALHAS DE TRATAMENTOTOLERÂNCIA ADQUIRIDA
TEMPO DE USO
American Gastroenterological Association Consensus Development Conference on the use of Biologics in the
Treatment of Inflammatory Bowel Disease
INFLIXIMAB - REMICADE®
ADALIMUMAB – HUMIRA®
CERTOLIZUMAB – CIMZIA®
Gastroenterology 2007 ; 133:312 - 339
INFLIXIMAB
• Remicade® - Janssen
• ANVISA- 2000 DC e 2006 para RCU
• Anticorpo monoclonal
• 75% proteína humana e 25%
camundongo
• Bloqueia a interação do TNF com seus
receptores, impedindo a quimiotaxia de
macrófagos e induzindo apoptose
INFLIXIMAB
•Indução: 5mg/kg aplicados EV nas
semanas 0, 2 e 6
• Manutenção: 5mg/kg a cada 8
semanas
ADALIMUMAB
• Humira (Abbott®)
• ANVISA 2007
• Anticorpo monoclonal totalmente humano
• Induz apoptose de células T
ADALIMUMAB
• Aplicação SC e dose não é peso-dependente
• Indução:160 mg semana 0 e 80mg semana 2
• Manutenção: 40mg a cada 2 semanas
• Estudo CLASSIC
INFLIXIMAB E ADALIMUMAB:
10-20 dias8-10 diasMeia-Vida
TNFTNFAlvo
S.C.E.V.Administração
Doença Inflamatória Intestinal
160/80/40mg
(4-2-1)5–10 mg/kg0/2/4 sem
MAb humanoMAb quiméricoClasse
AdalimumabeInfliximabeCaracterística
Características do Cimzia
Cimzia é o único anti-TNF PEGuilado
Fragmento Fab’ PEGuilado de um anticorpo
monoclonal humanizado
Produção em E. Coli
PEGuilação no sítio específico resulta em:
Meia Vida de ~14 dias
Aumento da penetração do Cimzia no
tecido inflamado (em modelo animal)
Sem Região Fc
Pode impedir potenciais efeitos mediados
pela região Fc tais como CDC e ADCC* (In
vitro)
Fab′
PEG
CDC = complement-dependent cytotoxicity
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
Chapman A, et al. Nature Biotech. 1999;17:780-3
Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45
SELECIONANDO O PACIENTE :TERAPIA PRECOCE
CRITÉRIOS DE MAIOR AGRESSIVIDADE DA DOENÇA:
1. Idade menor de 40 anos ao diagnóstico
2. DC na forma fistulizante (perianal ou abdominal) e estenosante
3. Grande extensão anatômica e comprometimento do delgado/TGI sup.
4. Uso de corticoterapia na primeira crise
5. Perda ponderal > 5Kg antes do diagnóstico (último ano)
6. Tabagismo
7. Gravidade nos critérios endoscópicos
8. Ressecções intestinais prévias World J Gastroenterol2010 V16 2600:2603
9. Fatores sorológicos – ASCA elevado em jovens/Duplo ASCA positivo
AmJGastroenterol 2002 V02 106
Declaração Concord.
3. Há evidências de que há uma desconexão entre sintomas e atividade inflamatória; por estemotivo, uma estratégia para monitorização da doença além dos sintomas deve ser adotada, e deve incluir marcadores sorológicos, examesradiológicos e endoscópicos(Nível de evidência D).
98 %
IBD Ahead 2011 (Dusseldorf, setembro de 2011)
CRITÉRIOS ENDOSCÓPICOS
TERAPIA BIOLÓGICA
ANTES DEPOIS
SIGMOIDE SIGMOIDE
A Evolução da Terapia: Rumo ao Tratamento Ideal da Doença de Crohn
Corticosteróides
Imunossuppressores(AZA/6-MP, MTX)
ANTI - TNFs
Cirurgia
• Breve exposição
• Identificação mais rápida
de resistência/dependência
Menor No. de cirurgias
• Uso disseminado
• Reconhecimento mais
rápido de falha do tratamento
Objetivos da terapia:
Identificação adequada do paciente:
• Quais pacientes devem ser tratados com
anti-TNFs?
• Quais são as diferenças entre os anti-TNFs?
• Qual é o tratamento ideal?
• Opções em caso de redução da resposta?
Ordás I et. Al. Gut. 2011;60(12):1754-63.
IMS + TNF
antagonistas
IMS + TNF
antagonistas
IMS + TNF
antagonistas
Corticosteroides
+ IMS
Corticosteroides Corticosteroides
+ IMS
Gra
ve
Modera
da
CONVENCIONAL ACELERADO TOP DOWN
Objetivos do Tratamento para a DC: Além da Remissão dos Sintomas
Melhorar a qualidade de vida (QV) e induzir à resposta rápida
Manter a remissão livre de esteróides
Evitar complicações, hospitalizações e cirurgias
Prevenir a mortalidade por doenças relacionadas
Alcançar e manter a completa cicatrização da mucosa
Panaccione R, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:674-688.
.
QUANDO INDICAR TERAPIA BIOLÓGICA
DOENÇA LUMINAL REFRATÁRIA
CORTICODEPENDÊNCIA E RESISTÊNCIA
DOENÇA FISTULIZANTE
MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS – ESPONDILITE ANQUILOSANTE, PIODERMA, UVEÍTE
RETOCOLITE GRAVE E REFRATÁRIA
POUCHITIS
COLITE INDETERMINADA
A TERAPIA “IDEAL” NA DII:
Induz e mantém a remissão a longo prazo
Sem efeitos colaterais
Baixo custo
Evita a progressão da doença
Evita intervenção cirúrgica
Proporciona fácil adesão ao tratamento
Ela existe? Não.
Step-Up/Top-Down: Desenho do Estudo
Manejo convencional
(‘step-up’) (n=66)
Imunossupressão
combinada inicial (‘top-
down’) (n=67)
DC recentemente diagnosticada
(N=133)
+ AZA/MTX
+ IFX
Esteroides
+ (episódico)
IFX
IFX + AZA
D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.
Esteroides IFX (0/2/6) + AZA
MTX, metotrexato.
Esteroides
Esteroides
Intervenção Inicial :evidência para a modificação da doença?
73
30
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Po
rcen
tag
em
de p
acie
nte
s
Top-down (n=26)
Step-up (n=23)
Desaparecimento completo da úlcera em 2 anos
75% com
imunomoduladores
25% receberam
infliximabe
D’Haens G, et al. Lancet. 2008;371:660-667.
p=0,0028
CHARM:taxas de duração da doença e de remissão clínica*
Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132 (Suppl 2):A147.
Placebo Todos Adalimumabe
60
40
20
0
<2 anos
51
17
Pacie
nte
s em
rem
issã
o
clínic
a*
na S
em
ana 5
6(%
)
2 a <5 anos
11
≥5 anos
44
11
35
4/23 20/39 4/36 25/57 12/111 82/233
Duração da doença
*Remissão clínica definida como CDAI <150;
Todos os pacientes receberam terapia de indução com adalimumabe 80/40mg antes que os responsivos (≥
70 de diminuição no CDAI até a Semana 4) fossem randomizados para adalimumabe 40 mg quer no regime
eow ou ew ou para o Placebo;
Dados para responsivos randomizados;
CDAI: Índice de atividade da doença de Crohn; ew: todas as semanas; eow: em semanas alternadas.
EXTEND: taxas de duração da doença e de cicatrização completa da mucosa*
Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012.
Placebo Adalimumabe 40mg eow
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
<2 anos
44
Pacie
nte
s em
rem
issã
o
clínic
a*
na s
em
ana 5
6 (
%)
2 a <5 anos
7
≥5 anos†
40
1821
4/9 1/14 4/10 7/39 9/430
Duração da doença
*Cicatrização completa da mucosa foi definida como a ausência de ulceração da mucosa em exame
endoscópico;
† p=0,029 para adalimumabe vs placebo para a duração da doença <5 anos vs ≥ 5 anos;
Todos os pacientes (n=135) receberam terapia de indução com adalimumabe 160/80mg antes da
randomização (n=129) para adalimumabe 40 mg eow ou para o placebo; dados para pacientes com
ulceração na fase basal (n=123);
eow: em semanas alternadas.
Visão endoscópica do paciente com DC ativa
Doença de Crohn
Courtesy of: Rutgeerts P, et al. Gastroenterology. 2002;121:Abstract W1387.
RETOCOLITE ULCERATIVA;
Endoscopia
Conferência em Amsterdam, junho de 2012, Gert Van Assche
RCU - Tratamento MedicamentosoAbordagem Tradicional
- Derivados salicílicos (SSZ, 5-ASA)- Corticóides
PrednisonaHidrocortisonaBudesonida
- Antibióticos- Imunossupressores (AZA, 6-MP, MTX, CICLOSP)- Terapêutica biológica (Anti-TNF)
Leve
Grave
Fatores relevantes na Tomada de Decisão para o Uso de Terapia ANTI TNF na Retocolite Ulcerativa
Falência e/ou não resposta ou corticodependência
Falência e/ou intolerância aos imunossupressores
Persistência e severidade dos sintomas
Persistência e recidiva das crises
Persistência e gravidade das lesões endoscópicas
Presença e gravidade de manifestações extra intestinais (espondilite anquilosante)
Frequência evacuatória noturna (urgência, incontinência, tenesmo e sangramento)
Exames Pré-tratamento e Monitorização
Hemograma: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses
Creatinina, uréia e eletrólitos: basal, após 3 meses, depois a cada 6 meses
Testes da função hepática
Sorologias Hepatite B e C, Vírus da imunodeficiência
Urina tipo I: basal, em 3 meses, depois a cada 6 meses
Radiografia de tórax e PPD
Teste de gravidez
Avaliação adicional e monitoração podem ser necessárias para pacientes que recebem terapia concomitante ou em determinadas circunstâncias clínicas
Adaptado Consenso Britânico de Psoríase (2005)
TUBERCULOSE
TERAPIA BIOLÓGICA E COMPLICAÇÕES:RECONHECIMENTO, PREVENÇÃO, MANEJO
COMPLICAÇÕES:
No momento da infusão
Infecções (patógenos intracelulares, TB ou Ag. oportunistas)
Complicações neurológicas
Neoplasias
Complicações cardíacas
Formação de auto-anticorpos (ANA e Anti-DNA)
Lupus-like
Linfoma Hepatoesplênico (alerta!!)
Cicatrização da Mucosa: Sugestões de Leitura
Conclusão: de onde partimos e para onde estamos indo?
Melhores critérios
histopatológicos;
Cicatrização transmural;
Pontuação do dano;
Índice de incapacitação;
Marcadores de maus
resultados;
Marcadores para selecionar
pacientes para terapias
específicas.
Cicatrização da
mucosa;
“Remissão profunda”;
“Tratar tão
precocemente
quanto possível”;
Abordagem
intensificada acelerada
em todos
os pacientes;
Abordagem “top down”
em pacientes
selecionados.
Melhora nos sintomas;
Remissão;
Abordagem
intensificada;
Terapia biológica
apenas quando já se
tentou com todas as
outras drogas.
Futuro 2002 20111995
RESPONSABILIDADE MÉDICA
Correta indicação da droga
Avaliação das contra-indicações
Dose correta
Intervalos de doses correto
Avaliação dos índices de remissão clínica,endoscópica
e sorológica
Avaliação dos índices de qualidade de vida
Manejo adequado das complicações
Tratamento Assistido
CONCLUSÕES
No Tratamento Clinico das DII é necessário considerar:
A intimidade do médico com a doença
A relação médico-paciente
O conhecimento dos aspectos clínicos, laboratoriais e endoscópicos de cada caso
O risco/benefício de cada droga
Os seus limites e a prudência na tomada de decisões
Questões Pertinentes à Terapia Biológica
Custo
Alvo EspecíficoTERAPIA
BIOLÓGICA
Segurança a
longo prazo
Administração
E.V./S.C.
Eficácia
acentuada
ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA:
PLANEJAR A RESTITUIÇÃO
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