View
214
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Aus der Abteilung für Pneumologie und Infektiologie
(Leiter: Univ. - Prof. Dr. med. Ralf Ewert)
der Klinik für Innere Medizin B
(Direktor: Univ. - Prof. Dr. med. Stephan Felix)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Thema:
Die Spiroergometrie in der funktionellen Charakterisierung von Patienten mit pulmonaler
Vaskulopathie
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2014
vorgelegt von: Diana Albrecht
geb. am: 28.06.1982
in: Leipzig
Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar
1. Gutachter: Prof. Dr. med. Ralf Ewert
2. Gutachter: Priv-Doz. Dr. med. Christian Opitz
Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum O 0.88 der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B
Tag der Disputation: 08.12.2014
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................................. 5
1 Einleitung ........................................................................................................................... 8
2 Zielstellung ....................................................................................................................... 16
3 Patienten und Methodik ................................................................................................. 17
3.1 Patienten ............................................................................................................... 17
3.2 Methodisches Vorgehen ....................................................................................... 18
3.3 Klassifizierung der Patienten ................................................................................. 19
3.4 Untersuchungsmethoden ...................................................................................... 20
3.4.1 Rechtsherzkatheter ............................................................................................... 20
3.4.2 Spiroergometrie .................................................................................................... 22
3.4.2.1 Grundlagen Spiroergometrie................................................................................. 22
3.4.2.2 Belastungsprotokolle ............................................................................................. 23
3.4.2.3 Auswertung der Untersuchung ............................................................................. 25
3.4.3 Echokardiographie ................................................................................................. 28
3.5 Statistische Auswertung ........................................................................................ 29
3.6 Methodenkritik ...................................................................................................... 30
4 Ergebnisse ........................................................................................................................ 31
4.1 Patientencharakteristik ......................................................................................... 31
4.2 Hämodynamik ....................................................................................................... 37
4.3 Spiroergometrie .................................................................................................... 39
4.3.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen ...................... 39
4.3.2 ROC-Analyse zur Differenzierung der Gruppen .................................................... 42
4.3.2.1 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen PH und keiner PH ........................... 42
4.3.2.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen prä- und postkapillärer PH ............. 48
4.4 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer Parameter .............. 50
5 Diskussion ........................................................................................................................ 53
5.1 Grundlagen ............................................................................................................ 53
5.2 Basisdaten der Untersuchungsgruppen ................................................................ 54
5.3 Hämodynamische Parameter ................................................................................ 58
5.4 Spiroergometrische Parameter ............................................................................. 60
5.4.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen ...................... 60
5.4.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung der Patienten ................................................. 65
5.5 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer Parameter .............. 69
6 Zusammenfassung ........................................................................................................... 72
7 Verzeichnisse ................................................................................................................... 74
7.1 Literatur ................................................................................................................. 74
7.2 Formeln ................................................................................................................. 85
7.3 Abbildungen .......................................................................................................... 86
7.4 Tabellen ................................................................................................................. 88
Eidesstattliche Erklärung ......................................................................................................... 90
Lebenslauf ................................................................................................................................ 91
Danksagung .............................................................................................................................. 92
Abkürzungsverzeichnis
A
AT
AUC
avDO2
BMI
CABG
CaO2
CHD
CHF
CI
CO
COPD
CO2
CPET
CTD
CTEPH
CvO2
DCM
EqCO2
EqO2
GFR
Hb
HF
HFpEF
HFrEF
HZV
IPAH
Alter
Anaerobe Schwelle (Anaerobic threshold)
Fläche unter der (ROC) Kurve (Area under the curve)
Arteriovenöse Sauerstoffdifferenz
Body-Mass-Index
Koronare Bypassoperation (Coronary artery bypass graft)
Arterieller Sauerstoffgehalt
Angeborener Herzfehler (Congenital heart disease)
Kongestive Herzinsuffizienz (Congestive heart failure)
Herzindex (Cardiac index)
Herzzeitvolumen (Cardiac output)
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Chronic obstructive
pulmonary disease)
Kohlendioxid
Spiroergometrie (Cardiopulmonary exercise testing)
Bindegewebserkrankung (Connective tissue disease)
Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie
Gemischtvenöser Sauerstoffgehalt
Dilatative Kardiomyopathie
Atemäquivalent für Kohlendioxid
Atemäquivalent für Sauerstoff
Glomeruläre Filtrationsrate
Hämoglobin
Herzfrequenz
Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion
(Heart failure with preserved ejection fraction)
Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion
(Heart failure with reduced ejection fraction)
Herzzeitvolumen
Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie
KHK
KI
KOF
log
LVEDP
LVEF
MET
MW
n
O2
p(a-ET)CO2
PAH
PAPd
PAPm
PCWP
pETCO2
PH
PV
PVH
PVR
RAPm
RHK
ROC
RQ
RR
SaO2
SAPd
SAPs
SD
SvO2
SVR
TPG
Koronare Herzkrankheit
Konfidenzintervall
Körperoberfläche
Natürlicher Logarithmus
Linksventrikulärer enddiastolischer Druck
Linksventrikuläre Ejektionsfraktion
Metabolisches Äquivalent
Mittelwert
Anzahl
Sauerstoff
Differenz zwischen arteriellem und endexspiratorischem CO2
Pulmonal arterielle Hypertonie
Diastolischer pulmonal arterieller Druck
Mittlerer pulmonal arterieller Druck
Pulmonal kapillärer Verschlussdruck
Endexspiratorischer Kohlendioxidpartialdruck
Pulmonale Hypertonie
Pulmonale Vaskulopathie
Pulmonal venöse Hypertonie
Pulmonal vaskulärer Widerstand
Mittlerer rechtsatrialer Druck
Rechtsherzkatheter
Receiver Operating Characteristic
Respiratorischer Quotient
Systemischer Blutdruck
Arterielle Sauerstoffsättigung
Diastolischer systemischer arterieller Druck
Systolischer systemischer arterieller Druck
Standardabweichung
Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung
Systemischer vaskulärer Widerstand
Transpulmonaler Gradient
TTE
VCO2
VE
VE/VCO2-slope
VHF
VO2
VO2/HF
VO2max
VO2peak
XXXAT
XXXpeak
Transthorakale Echokardiographie
CO2-Abgabe
Minutenventilation
Atemeffizienz
Vorhofflimmern
Sauerstoffaufnahme
Sauerstoffpuls
Maximale Sauerstoffaufnahme
Maximal erreichte Sauerstoffaufnahme
Spiroergometrischer Parameter an der anaeroben Schwelle
Spiroergometrischer Parameter am Ende der Belastung
Einleitung
8
1 Einleitung
Der pulmonale Kreislauf ist hämodynamisch betrachtet ein Niederdrucksystem, welches
mechanischen und biochemischen Einflüssen gegenüber sehr empfindlich reagiert. Aus
diesem Grund führen zahlreiche kardiale und pulmonale Erkrankungen zu einer pulmonalen
Vaskulopathie (PV) (Peacock et al. 2010). Diese führt in der Regel zu einem Anstieg des
pulmonalen Druckes und somit zu einer Erhöhung der Nachlast für den rechten Ventrikel.
Dadurch kommt es zu einer Rechtsherzinsuffizienz und in fortgeschrittenen Stadien zum Tod
durch Rechtsherzversagen. Klinisch äußert sich die pulmonale Hypertonie (PH) meist in einer
Leistungsinsuffizienz, Müdigkeit und dem Auftreten von Dyspnoe unter Belastung (Rich et al.
1987, Dumitrescu et al. 2010, Hoeper et al. 2010).
Die Pathophysiologie, Diagnostik und Klassifizierung der Erkrankungen, welche zu einer PV
führen können, ist komplex. In den letzten Jahren wurden jedoch zunehmend Erkenntnisse
über diese Erkrankungen und ihre Behandlung gewonnen. In der Folge steigen im klinischen
Alltag die Zahl der Patienten, welche zur Abklärung einer möglichen PV vorgestellt werden
und die dadurch entstehenden Kosten (Hyduk et al. 2005). Somit besteht ein zunehmender
Bedarf an günstigen, komplikationsarmen und nicht-invasiven Verfahren, welche bei der
Diagnosestellung und Therapiekontrolle behilflich sein können. Die Spiroergometrie spielt
seit vielen Jahren eine ganz wesentliche Rolle in der Detektion von pulmonal vaskulären
Erkrankungen und deren Ätiologie.
Im August 2009 erschien die aktuelle Fassung der Europäischen Leitlinien zur pulmonalen
Hypertonie. In dieser wurde die Klassifikation der pulmonalen Hypertonie nach den
Ergebnissen des 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension 2008 in Dana Point (CA,
USA) übernommen (Galiè et al. 2009, Simonneau et al. 2009, Hoeper et al. 2010). Hierbei
werden 5 Hauptgruppen unterschieden: pulmonal arterielle Hypertonie, pulmonale
Hypertonie infolge von Linksherzerkrankungen, pulmonale Hypertonie infolge von
Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie, chronisch thromboembolische pulmonale
Einleitung
9
Hypertonie (CTEPH) und pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem
Mechanismus. Tabelle 1 stellt eine Übersicht über diese Klassifizierung dar.
Bereits seit der 3. Weltkonferenz in Venedig (Italien) 2003 wird die primäre pulmonale
Hypertonie (PPH) als „idiopathische (IPAH) und familiäre bzw. hereditäre PAH“ bezeichnet.
1 – Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathische PAH 1.2 Hereditäre PAH 1.2.1. BMPR2-Mutationen 1.2.2. ALK1, Endoglin-Mutationen (mit und ohne hereditäre hämorrhagische Telangiektasie) 1.2.3 Unbekannte Mutationen 1.3 Durch Medikamente oder Toxine verursacht 1.4 Assoziiert mit:
1.4.1 Bindegewebserkrankungen 1.4.2 HIV-Infektion 1.4.3 Portaler Hypertension 1.4.4 Angeborenen Herzfehlern 1.4.5 Schistosomiasis 1.4.6 Chronisch hämolytischer Anämie
1.5 Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen
1‘ Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)
2 – Pulmonale Hypertonie infolge Linksherzerkrankung 2.1 Systolische Dysfunktion 2.2 Diastolische Dysfunktion 2.3 Valvuläre Erkrankungen
3 – Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie 3.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen 3.2 Interstitielle Lungenkrankheiten 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiv/obstruktivem Muster 3.4 Schlafbezogene Atemstörungen 3.5 Alveoläre Hypoventilationssyndrome 3.6 Chronischer Aufenthalt in großer Höhe 3.7 Fehlentwicklungen
4 – Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)
5 – Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus 5.1 Hämatologische Erkrankungen: myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie 5.2 Systemische Erkrankungen, Sarkoidose, pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitiden 5.3 Metabolische Störungen: Glykogenspeicherkrankheiten, M. Gaucher, Schilddrüsenerkrankungen 5.4 Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen mit Hämodialyse
BMPR-2 „bone morphogenetic protein receptor-2“, ALK-1 „activin receptor-like Kinase 1 gene“
Tabelle 1. Klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point 2008), modifiziert nach Hoeper et al. (2010)
Einleitung
10
Nach den aktuell gültigen Leitlinien liegt eine pulmonale Hypertonie ab einem pulmonal
arteriellen Mitteldruck (PAPm) ≥25 mmHg vor. Weiterhin unterscheidet man nach
hämodynamischen Kriterien zwischen einer präkapillären („pulmonal arteriellen“) und
postkapillären („pulmonal venösen“) pulmonalen Hypertonie unterschiedlichster Genese
(Tabelle 2) (Hoeper et al. 2010).
Definition Charakteristika Klinische Gruppena
Präkapilläre PH PAPm ≥25 mmHg PCWP ≤15 mmHg HZV normal oder erniedrigt
b
1, 3, 4, 5
Postkapilläre PH – Passiv – Reaktiv
PAPm ≥25 mmHg PCWP >15 mmHg HZV normal oder erniedrigt
b
TPG <12 mmHg TPG >12 mmHg
2
Tabelle 2. Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie, modifiziert nach Hoeper et al. (2010) (PH = pulmonale Hypertonie; PAPm mittlerer pulmonal arterieller Druck; PCWP = „pulmonary capillary wedge pressure“ bzw. pulmonal kapillärer Verschlussdruck; TPG = transpulmonaler Druckgradient (PAPm-PCWP). a Bezugnehmend auf Tabelle 1. b Ein erhöhtes Herzzeitvolumen kann vorkommen bei Links-rechts-Shunt, Anämie, Hyperthyreose etc.)
Kovacs et al. veröffentlichten 2009 eine Metaanalyse einer großen Anzahl bislang
publizierter Rechtsherzkatheter-Daten. Diese zeigt, dass der normale mittlere pulmonal
arterielle Druck (PAPm) bei Gesunden in Ruhe 14 ± 3 mmHg beträgt (Kovacs et al. 2009a).
Der obere Grenzwert (definiert als Mittelwert zuzüglich zwei Standardabweichungen) wird
dementsprechend in den aktuellen Leitlinien mit 20 mmHg angegeben. Die Signifikanz von
PAPm Werten zwischen 20 und 25 mmHg ist unklar (Galiè et al. 2009, Hoeper et al. 2010).
Die Metaanalyse von Kovacs et al. ergab außerdem, dass unter körperlicher Belastung auch
bei Gesunden in Anhängigkeit vom Lebensalter, vom Umfang der Belastung und der
Körperposition deutlich höhere Drücke im Vergleich zum normalen Ruhewert erreicht
werden. Der invasiv gemessene PAPm kann demnach bei submaximaler Belastung bis zu
einem oberen Grenzwert von 33 mmHg (<30 Jährige), 36 mmHg (30 – 50 Jährige) und 47
mmHg (>50 Jährige) ansteigen (Kovacs et al. 2009a).
Einleitung
11
Der Druckanstieg in der Pulmonalarterie unter Belastung steht in enger Beziehung zum
Anstieg des Herzzeitvolumens (HZV). Die Mehrzahl der Studien mit unterschiedlichen
Probandenkollektiven belegt eine lineare Beziehung (Janicki et al. 1985, Weir und Reeves
1989). Eine Annahme war, dass der Druck in der pulmonalen Strombahn bei Gesunden pro
Liter HZV-Zuwachs um 1 mmHg steigt (Weir und Reeves 1989). Die Ergebnisse einer
retrospektiven Datenanalyse von 2012 lassen jedoch an dieser etablierten Auffassung
Zweifel entstehen. Es konnte gezeigt werden, dass diese Beziehung auch eine Abhängigkeit
vom Lebensalter aufweist, da es bei >50 Jährigen zu einem steileren Anstieg des PAPm bei
steigendem HZV kommt. Bei Gesunden über dem 50. Lebensjahr kann der PAPm um bis zu 4
mmHg pro Liter HZV-Zuwachs steigen (Kovacs et al. 2012).
Bei Patienten mit einer PV unterschiedlicher Genese kann diese Druckzunahme in
Abhängigkeit des Schweregrades der Erkrankung um ein Vielfaches (10 - 15 fach) höher sein
(Janicki et al. 1985, Castelain et al. 2002, Provencher et al. 2008). Bereits in frühen Stadien
kann sich eine PV allein durch einen überproportionalen Druck- bzw. Widerstandsanstieg in
der pulmonalen Strombahn ausschließlich unter Belastung bei normalen Werten in Ruhe
manifestieren (Kessler et al. 2001, Tolle et al. 2008, Saggar et al. 2010). Publizierte Daten
zeigen, dass Patienten mit einer PV und überproportionalem Druckanstieg unter Belastung
eine schlechte körperliche Belastbarkeit (Kovacs et al. 2009b) und letztlich eine ungünstigere
Prognose aufweisen (Weitzenblum et al. 1981, Kessler et al. 1999, Hamada et al. 2007).
Die pathophysiologischen Ursachen für das Auftreten von Dyspnoe unter Belastung bei
Patienten mit PV sind zunehmend erklärt. Zum einen führt eine unzureichende Rekrutierung
des Lungengefäßbettes zu einer Minderperfusion ventilierter Lungenabschnitte, so dass es
zu einer Vergrößerung des physiologischen Totraumes kommt. In der Folge dessen kommt es
unter Belastung zu einer Hyperventilation mit einem überproportionalen Anstieg der
Ventilation (VE) im Vergleich zur CO2-Abgabe (VCO2) (Reybrouck et al. 1998, Sun et al. 2001,
Yasunobu et al. 2005). Zum anderen liegt bei Patienten mit einer PV in fortgeschrittenen
Stadien meist eine kontraktile Insuffizienz des rechten Ventrikels vor. Dies führt dazu, dass
das HZV unter Belastung nicht adäquat gesteigert werden kann. Aufgrund des dadurch
fehlenden Sauerstoffangebotes kommt es zu einem frühzeitigen Einsetzen des anaeroben
Stoffwechsels und somit zu einer Laktatazidose. Durch den Abbau des Laktates kommt es zu
Einleitung
12
einem überproportionalen Anstieg der VCO2 im Vergleich zur O2-Aufnahme (VO2). Eine
weitere Ursache, vor allem typisch bei Patienten mit IPAH, ist eine belastungsinduzierte
Hypoxie, welche zu einer Stimulation der Chemorezeptoren des Glomus caroticums und in
der Folge zu einer Steigerung des Atemantriebes führt (Sun et al. 2001, Wasserman 2005b,
Yasunobu et al. 2005).
In Anbetracht dieser pathophysiologischen Ursachen wurden folgerichtig mehrfach Versuche
unternommen, Patienten mit einer PV mittels spiroergometrischer Parameter möglichst
frühzeitig von anderweitig limitierten Patienten bzw. Gesunden abzugrenzen. Dabei hat sich
die unter Belastung zunehmende Totraumventilation aufgrund zu geringer Sensitivität nicht
durchgesetzt (Mohsenifar et al. 1983, Otulana und Higenbottam 1988). Jedoch scheinen das
erhöhte Atemäquivalent für CO2 (VE/VCO2 bzw. EqCO2) (Markowitz und Systrom 2004,
Deboeck et al. 2004, Yasunobu et al. 2005) sowie der erniedrigte CO2-Partialdruck am Ende
der Ausatmung (pETCO2) an der anaeroben Schwelle (Yasunobu et al. 2005, Hansen et al.
2007) für eine solche Abgrenzung gut geeignet zu sein.
Bei der Spiroergometrie handelt es sich um eine kardiopulmonale Belastungsuntersuchung,
welche eine objektive und reproduzierbare Analyse des Gasaustausches in Ruhe, unter
Belastung und in der Erholungsphase ermöglicht. Mittels dieser Untersuchungsmethode
können Ursachen einer Leistungslimitierung durch eine umfangreiche Beurteilung des
pulmonalen, kardiovaskulären, hämatopoetischen und neuropsychologischen Systems sowie
des Skelett-Muskelsystems identifiziert werden (Ross 2003).
Das Atemäquivalent für CO2 (EqCO2) beschreibt das Atemminutenvolumen zu einem
bestimmten Zeitpunkt der Untersuchung, welches ventiliert werden muss, um einen Liter
CO2 abzugeben. Das bedeutet, dass die Atmung umso effektiver ist, desto niedriger der
gemessene Wert. Das EqCO2 ist somit ein Maß für die Atemeffizienz. Unter physiologischen
Bedingungen sinkt EqCO2 zu Beginn der Belastung. Nach Erreichen eines Tiefpunktes im
Bereich der anaeroben Schwelle kommt es zu einem erneuten Anstieg am Ende der
Untersuchung. Somit wird die Atmung unter einer Belastung zunächst effizienter, um nach
Erreichen eines Optimums im Bereich der anaeroben Schwelle wieder an Effizienz zu
verlieren. Physiologisch erklärt sich dies dadurch, dass bei Gesunden bereits zu Beginn der
Untersuchung zusätzliche Gefäßgebiete rekrutiert werden, was zu einer Vergrößerung der
Einleitung
13
effektiven Gasaustauschfläche führt. Somit kommt es zu einer Anpassung der Perfusion an
die Ventilation. Bei Erreichen des Optimums im Bereich der anaeroben Schwelle ist nahezu
das gesamte Kapillarbett der Lungenstrombahn rekrutiert. Der beginnende
Laktatstoffwechsel sorgt für einen zusätzlichen Atemantrieb, so dass durch die weitere
Erhöhung des Atemminutenvolumens die Totraumventilation bei gleichbleibender
Gasaustauschfläche erhöht wird. Dies führt zu der beschriebenen Abnahme der
Atemeffizienz nach Erreichen der anaeroben Schwelle.
Somit stellt das Atemäquivalent für CO2 einen wichtigen Parameter zur Beurteilung der
Atemeffizienz, der pulmonalen Blutzirkulation und des Ventilations-/Perfusionsverhältnisses
unter Belastung dar. Neben pulmonal vaskulären Erkrankungen können auch eine
Hyperventilation, obstruktive Atemwegserkrankungen, Linksherzinsuffizienz und Shunt-
Vitien eine Ursache für eine verschlechterte Atemeffizienz darstellen (Dumitrescu und
Rosenkranz 2011).
Klinisch hat sich überwiegend die Angabe der Steigung des Graphen VE versus VCO2
(=VE/VCO2-slope) durchgesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass dieser Parameter einen
unabhängigen Prognoseparameter, vor allem bei Linksherzinsuffizienz (Kleber et al. 2000)
und IPAH (Sun et al. 2001) darstellt.
Der endexspiratorische Partialdruck für CO2 (pETCO2) steigt bei Gesunden unter Belastung
kontinuierlich an. Physiologisch ist dies dadurch erklärt, dass durch den gesteigerten
Metabolismus vermehrt CO2 gebildet und abgeatmet wird. Die Ruhewerte bei Gesunden
liegen zwischen 36 und 42 mmHg und steigen unter mäßiger Belastung normalerweise um 3
bis 8 mmHg (Wasserman 2005b). Insbesondere bei Patienten mit IPAH werden
ausgesprochen niedrige pETCO2-Werte, sowohl in Ruhe als auch unter Belastung gemessen.
Als besonderes Merkmal kommt es bei diesen Patienten bis zum Erreichen der anaeroben
Schwelle meist zu einem Abfall des pETCO2, während es z.B. bei Patienten mit
Linksherzinsuffizienz zu einem Anstieg des pETCO2 unter Belastung kommt (Matsumoto et al.
2000, Tanabe et al. 2001, Yasunobu et al. 2005, Hansen et al. 2007). Dumitrescu et al.
konnten dieses Charakteristikum auch bei Patienten mit mutmaßlicher PV auf dem Boden
einer systemischen Sklerose (Dumitrescu et al. 2010) zeigen. Daher kann der pETCO2-Wert
als differentialdiagnostisches Kriterium bei pathologisch erhöhten Atemäquivalenten in der
Früherkennung einer pulmonal arteriellen Hypertonie dienen.
Einleitung
14
Im Allgemeinen führen vor allem die präkapillären Formen der pulmonalen Hypertonie zu
einer verminderten Effizienz der Atmung, so dass hohe Atemeffizienzparameter und geringe
pETCO2-Werte häufig nur bei diesen Formen der PV zu finden sind. Wird in der
Spiroergometrie bei der Abklärung einer unklaren Dyspnoe ein pETCO2-Wert von <30 mmHg
und ein VE/VCO2-Verhältnis von >40 an der anaeroben Schwelle erreicht, besteht der
dringende Verdacht auf eine PAH (Galiè et al. 2009, Grünig et al. 2011, Dumitrescu und
Rosenkranz 2011).
Neben einer schlechteren Atemeffizienz weisen Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie
auch eine eingeschränkte Sauerstoffaufnahme (VO2) in Ruhe sowie unter Belastung auf.
Dieser Gasaustauschparameter nimmt in der Spiroergometrie eine zentrale Rolle ein. Er
dient der Einschätzung der maximalen Leistungsfähigkeit bzw. Objektivierung und
Quantifizierung einer Leistungsinsuffizienz (Dumitrescu und Rosenkranz 2011). Die
höchstmögliche VO2 unter Maximalbelastung (VO2max) ist eine Standardmessgröße, welche
die aerobe Leistungsfähigkeit beschreibt (Wonisch et al. 2003, Wasserman 2005a).
Die VO2 beschreibt, wie viel Sauerstoff pro Zeiteinheit über die Lunge aufgenommen werden
kann. Zudem repräsentiert sie den Transport des Sauerstoffes im Herz-Kreislauf-System.
Physiologische Mechanismen, welche bei Gesunden zu einer Steigerung der VO2 unter
Belastung führen, sind zum einen der Anstieg des HZV und zum anderen die arteriovenöse
Sauerstoffkonzentrationsdifferenz des Blutes (Dumitrescu und Rosenkranz 2011). Neben
einer Verminderung des HZV und einer gestörten Sauerstofftransportkapazität über die
Lunge haben vielerlei Mechanismen eine verminderte VO2 zur Folge. Dies können zum
Beispiel ein herabgesetzter Skelettmuskelmetabolismus (Lipkin et al. 1988),
Dekonditionierung (Meyer et al. 2013) oder auch ein vorzeitiger Abbruch des Patienten
aufgrund von Beschwerden jeglicher Genese sein (Francis et al. 2000).
Eine weitere klinisch relevante Messgröße bei der Durchführung einer Spiroergometrie ist
der Sauerstoffpuls (VO2/HF). Er beschreibt die über die pulmonale Strombahn
aufgenommene Menge an O2 pro Herzschlag. Physiologisch betrachtet ist er ein Surrogat für
das Schlagvolumen und die arteriovenöse Sauerstoffkonzentrationsdifferenz. Aus diesem
Grund dient er zur Beurteilung der myokardialen Funktion unter Belastung. Bei Gesunden
steigt er unter Belastung an, während er bei kardial bzw. pulmonal vaskulär Erkrankten
Einleitung
15
niedrigere Werte erreicht und eine verminderte Anstiegsgeschwindigkeit sowie
Plateaubildung zeigt. Weitere Ursachen für geringere Werte können eine eingeschränkte
Oxygenierung und erniedrigte Hämoglobinwerte sein (Wasserman 2005a, Dumitrescu und
Rosenkranz 2011). Normalwerte liegen bei Gesunden Erwachsenen in Ruhe bei 4 – 6 ml,
während unter maximaler Belastung Werte um 10 – 20 ml erreicht werden (Wonisch et al.
2003).
Die Spiroergometrie bietet somit die Möglichkeit zur funktionellen Beurteilung von
Patienten, welche einer Diagnostik mit unklarer Dyspnoe zugeführt werden. Auch wenn die
Bedeutung einer Rechtsherzkatheteruntersuchung als Goldstandard bei der Diagnostik einer
pulmonalen Hypertonie unumstritten ist, handelt es sich um eine kostenreiche und invasive
Untersuchung, welche zu multiplen Komplikationen führen kann. Aus diesem Grund werden
seit geraumer Zeit Versuche unternommen, anhand der Spiroergometrie als kostengünstiges
und nicht-invasives Verfahren die Früherkennung einer pulmonalen Hypertonie zu
erleichtern und den Behandlungserfolg zu kontrollieren. Die Schwierigkeit der Detektion
einer PV mittels spiroergometrischer Parameter besteht jedoch bei der praktischen
klinischen Anwendung darin, dass es sich um nicht vorselektierte, meist multimorbide
Patienten handelt. Es bestehen aktuell keine ausreichend validierten Cut-Off Werte für
ausgewählte spiroergometrische Befunde bei definierten Erkrankungen mit und ohne PV.
Auch bleibt nach wie vor unklar, ob tatsächlich ein Zusammenhang zwischen
spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern in Ruhe besteht.
Zielstellung
16
2 Zielstellung
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher in einer retrospektiven Analyse
spiroergometrische und hämodynamische Ruhe-Messwerte von Patienten ohne sowie mit
pulmonaler Hypertonie unterschiedlicher Genese zu untersuchen. Es sollte überprüft
werden, ob es möglich ist anhand spiroergometrischer Parameter
1. zwischen Patienten mit und ohne PH und
2. zwischen Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH zu differenzieren.
Dabei sollten aufgrund der Besonderheiten bei Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie
insbesondere die spiroergometrischen Parameter der Atemeffizienz beachtet werden.
Des Weiteren sollte geklärt werden,
3. ob es Zusammenhänge zwischen ausgewählten spiroergometrischen und
hämodynamischen Parametern bei Patienten ohne bzw. mit präkapillärer und
postkapillärer pulmonaler Hypertonie gibt.
Patienten und Methodik
17
3 Patienten und Methodik
3.1 Patienten
Im Zeitraum von 2005 bis 2011 wurde im Unfallkrankenhaus Berlin bei 15414 Patienten eine
Rechtsherzkatheteruntersuchung in Ruhe sowie bei 5162 Patienten eine Spiroergometrie
durchgeführt. Bei insgesamt 1274 Patienten wurde sowohl eine
Rechtsherzkatheteruntersuchung als auch eine Spiroergometrie durchgeführt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden aus diesem Kollektiv retrospektiv Daten von insgesamt 389
Patienten erhoben, bei welchen zwischen der Rechtsherzkatheteruntersuchung und der
Spiroergometrie nicht mehr als 30 Tage Zeitabstand lagen und die Datensätze der beiden
Untersuchungen vollständig waren (Abbildung 1).
Abbildung 1. Datensammlung (* PAPm <25 mmHg und PCWP >15 mmHg; RHK = Rechtsherzkatheteruntersuchung; CPET = Spiroergometrie; TTE = Transthorakale Echokardiographie)
Herzkatheteruntersuchung Spiroergometrie TTE Patientenakte
2005 - 2011 15414 Patienten RHK 5162 Patienten CPET
1274 Patienten RHK + CPET
724 Patienten innerhalb von 30 Tagen
389 Patienten vollständige Datensätze
340 Patienten eingeschlossen
60 Patienten präkapilläre PH
170 Patienten postkapilläre PH
110 Patienten keine PH
49 Patienten ausgeschlossen*
Patienten und Methodik
18
3.2 Methodisches Vorgehen
Ein Export der Daten der Rechtsherzkatheteruntersuchungen erfolgte aus der Datenbank des
kardiologischen Informationssystems CentricityTM CARDDAS V3.5 (GE Healthcare Integrated
IT Solutions, Buckinghamshire, UK) mittels des Tools „Erweiterte Statistik“. Eine
entsprechende txt-Datei wurde in eine Excel-Datei umgewandelt. Die spiroergometrischen
Daten wurden mit Hilfe der Software JLAB-Export/Statistik 4.3 (Jaeger, Höchberg,
Deutschland) in eine Access-Datenbank exportiert.
Die Auswahl der Patienten erfolgte, indem die Datenbanken aller im oben genannten
Zeitraum durchgeführten Rechtsherzkatheteruntersuchungen sowie Spiroergometrien in
einer Access-Datenbank miteinander gematcht und jeweils die patientenbezogenen
Datensätze herausgefiltert wurden, für die beide Untersuchungsmodalitäten vorlagen. Bei
mehrfachen invasiven Untersuchungen wurden jeweils die Daten der zeitlich ersten
Rechtsherzkatheteruntersuchung extrahiert. Eine entsprechende Spiroergometrie mit dem
zeitlich geringsten Abstand wurde dieser zugeordnet. Insgesamt konnten so 1366
Datensätze gewonnen werden. Der Zeitraum zwischen Durchführung der
Rechtsherzkatheteruntersuchung und Spiroergometrie betrug 0 bis 2995 Tage. In die
Datenerfassung für diese Arbeit wurden dann insgesamt 389 Patienten aufgenommen, bei
denen von einer Rechtsherzkatheteruntersuchung und von einer Spiroergometrie, die
innerhalb von 30 Tagen durchgeführt wurden, jeweils vollständige Datensätze vorlagen. Die
Daten wurden in die Software Microsoft Office Excel 2007 (Redmond, WA, USA)
übernommen. Anschließend wurden die Daten anonymisiert verarbeitet.
Patienten und Methodik
19
3.3 Klassifizierung der Patienten
Zur Charakterisierung der Patienten wurden folgende demographische Daten erfasst:
Geschlecht, Alter, Körpergröße und Körpergewicht. Aus der Körpergröße (in m) und dem
Körpergewicht (in kg) wurde der BMI berechnet (BMI = Körpergewicht/(Körpergröße)2).
Zur Auswertung der Daten wurden die Patienten nach hämodynamischen Gesichtspunkten
folgendermaßen leitliniengerecht klassifiziert (Galiè et al. 2009, Hoeper et al. 2010). Eine
weitere Gliederung der postkapillären PH nach passiver und reaktiver Form erfolgte nicht.
präkapilläre PH PAPm ≥25 mmHg PCWP ≤15 mmHg
postkapilläre PH PAPm ≥25 mmHg PCWP >15 mmHg
keine PH PAPm <25 mmHg PCWP ≤15 mmHg
Bei 49 Patienten fand sich ein PAPm <25 mmHg und PCWP >15 mmHg. Diese Gruppe von
Patienten mit erhöhtem linksventrikulären Füllungsdruck ohne Erhöhung des pulmonal
arteriellen Mitteldruckes wurde aus der nachfolgenden Datenanalyse ausgeschlossen.
Die weitere Subklassifizierung der präkapillären pulmonalen Hypertonie (IPAH, CTD, CHF,
CTEPH, Lungenerkrankung, andere Ursachen) bzw. der postkapillären pulmonalen
Hypertonie bei Linksherzerkrankungen (linksventrikuläre Funktionsstörung
systolisch/diastolisch, Klappenvitien, strukturelle Herzerkrankung) wurde durch
Hinzuziehung weiterer hämodynamischer, echokardiographischer, angiographischer und
lungenfunktioneller Kriterien erreicht. Ergänzend wurde die elektronische
Krankengeschichte der Patienten hinzugezogen.
Patienten und Methodik
20
3.4 Untersuchungsmethoden
3.4.1 Rechtsherzkatheter
Der Rechtsherzkatheter ist eine Untersuchung des rechten Herzens, durch welche die
Druckwerte an unterschiedlichen Postionen im sogenannten kleinen Kreislauf bestimmt
werden. Er wurde erstmalig 1929 durch einen Selbstversuch von dem deutschen Chirurgen
Werner Forßmann (1904 – 1979) durchgeführt. Unter Verwendung eines Uretherkatheters
gelang ihm die Untersuchung mit Zugang über eine Ellenbeugenvene. 1956 erhielt er hierfür
den Nobelpreis für Medizin (Bröer 2002). Heutzutage ist die
Rechtsherzkatheteruntersuchung eine Basisuntersuchung in der Diagnostik und
Schweregradeinschätzung einer pulmonalen Vaskulopathie.
Die Rechtsherzkatheteruntersuchungen erfolgten in der Regel im Rahmen einer
kombinierten Rechts- und Linksherzkatheterdiagnostik aus unterschiedlichen Indikationen
(z.B. bei Verdacht auf KHK, Vitien, PH) in den Herzkatheterlaboren des Unfallkrankenhauses
Berlin. Die hämodynamischen Messungen wurden an einem evosuperior-Messplatz der
Firma Schwarzer (Heilbronn, Deutschland) durchgeführt. Der venöse Zugangsweg war die
rechte oder linke Vena femoralis communis, der arterielle Zugangsweg die rechte oder linke
Arteria femoralis communis. Bei jeder Untersuchung wurden die in Tabelle 3 aufgeführten
hämodynamischen Parameter gemessen bzw. mittels Standardformeln berechnet. Die
Rechtsherzkatheterisierung wurde mit einem 5,5F Multipurpose oder mit einem Swan-Ganz-
Ballon-Katheter durchgeführt. Zur Linksherzkatheterisierung wurde ein 5F Pigtail-Katheter
verwendet.
Das Herzzeitvolumen (HZV bzw. CO) wurde indirekt durch Anwendung des Fick’schen
Prinzips bestimmt. Dies erfolgte unter Hinzunahme von Normwerten der
Sauerstoffaufnahme in Ruhe (Formel 1). Die gemischtvenöse und arterielle
Sauerstoffsättigung sowie der Hämoglobinwert wurden mit Hilfe eines
Blutgasanalysegerätes GEM®OPL™ (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA)
bestimmt. Bei gleichzeitig durchgeführter Linksherzkatheteruntersuchung wurden der LVEDP
sowie angiographisch die LVEF und der Koronarstatus erfasst. Tabelle 3 stellt einen Überblick
über die erfassten Parameter der Herzkatheteruntersuchung dar.
Patienten und Methodik
21
Formel 1. Bestimmung der Sauerstoffaufnahme (VO2) in Ruhe (nach LaFarge und Miettinen
1970)
Männer >20 Jahre VO2 = KOF * (138.1 - [11.49 * log(A)] + 0.378 HF) (ml(O2)/min)
Frauen >20 Jahre VO2 = KOF * (138.1 - [17.04 * log(A)] + 0.378 HF) (ml(O2)/min)
A = Alter (Jahre) HF = Herzfrequenz (1/min) KOF = Körperoberfläche (m2) log = natürlicher Logarithmus
Abkürzung Bedeutung Formel/Definition Einheit Normwert
SAPs Systolischer systemischer arterieller Druck
mmHg 90 - 140
SAPd Diastolischer systemischer arterieller Druck
mmHg 60 - 90
LVEDP Linksventrikulärer enddiastolischer Druck
mmHg 5 - 12
PCWP Pulmonal kapillärer Verschlussdruck
mmHg 4 - 12
PAPd Diastolischer pulmonal arterieller Druck
mmHg 4 - 12
PAPm Mittlerer pulmonal arterieller Druck
mmHg 9 - 19
RAPm Mittlerer rechtsatrialer Druck
mmHg 1 - 5
CI Cardiac index Siehe Formel 2 l/min/m2 >2,5
PVR Pulmonal vaskulärer Widerstand
80*(PAPm - PCWP)/CO (dyn*sec*cm-5
) 20 - 130
SVR Systemischer vaskulärer Widerstand
80*(SAPm – RAPm)/CO (dyn*sec*cm-5
) 700 - 1600
SaO2 Arterielle Sauerstoffsättigung (in der Aorta)
% 97 - 100
SvO2 Gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (in der Pulmonalarterie)
% 70 - 75
LVEF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion
EDV - ESV/EDV * 100 % >65
Tabelle 3. Parameter der Herzkatheteruntersuchung mit Angabe von Normwerten (nach Stierle und Maetzel 2008)
Patienten und Methodik
22
Formel 2. Berechnung des Cardiac index (Herzindex)
Herzindex (CI) = Herzzeitvolumen (CO)/Körperoberfläche (KOF) = (VO2/avDO2)/KOF
(l/min/m2)
VO2 : siehe Formel 1
avDO2 = CaO2 – CvO2 = (Hb x 1,34 x SaO2) – (Hb x 1,34 x SvO2)
VO2 = Sauerstoffaufnahme (ml/min/m2) avDO2 = arteriovenöse Sauerstoffdifferenz (ml(O2)/100 ml) CaO2 = arterieller Sauerstoffgehalt (ml(O2)/100 ml) CvO2 = gemischtvenöser Sauerstoffgehalt (ml(O2)/100 ml) Hb = Hämoglobin (g/dl) SaO2 = arterielle Sauerstoffsättigung (%) SvO2 = gemischtvenöse Sauerstoffsättigung (%)
3.4.2 Spiroergometrie
3.4.2.1 Grundlagen Spiroergometrie
Die Spiroergometrie (spirare (lat.) = atmen, ergon (gr.) = Arbeit, metron (gr.) = Maß) ist eine
umfangreiche Untersuchungsmethode, deren Grundlagen in Deutschland um 1929 von dem
deutschen Internisten Professor Hugo Wilhelm Knipping (1895 – 1984) entwickelt wurden
(Kroidl et al. 2007). Mit den zunehmenden Erkenntnissen über die Pathophysiologie der PV
in den letzten Jahren ist ihr Stellenwert im klinischen Alltag gestiegen. Heutzutage stellt sie
eine gern genutzte nicht-invasive Untersuchungsmethode zur Einschätzung der
kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit dar. Es werden die Parameter einer Atemgasanalyse,
einer Blutgasanalyse und sämtliche Parameter einer konventionellen Ergometrie
(Herzfrequenz, Blutdruck, EKG, Belastungsintensität bzw. Belastungsstufe) erfasst. Die
Spiroergometrie bietet dem Untersucher somit aufgrund der Menge an erhobenen
Parametern die Möglichkeit der Beurteilung der kardiovaskulären, ventilatorischen und
metabolischen Antwort auf eine körperliche Belastung (Wasserman 2005a).
Patienten und Methodik
23
Standardgemäß erfolgte die Analyse des Atemgases mittels „breath-to-breath Analyse“.
Hierbei wird der Fluss des Ausatemgemisches und die jeweilige O2- und CO2-Fraktion bis zu
100 Mal pro Sekunde gemessen. Somit wird jeder einzelne Atemzug in viele Abschnitte
gegliedert und die VE, VO2 und VCO2 mittels Standardformeln berechnet (Beaver et al. 1981,
Ross 2003). Bei den Untersuchungen dieser Arbeit wurde durch eine luftdicht anliegende
Maske (Rudolph-Maske) das Ausatemgemisch gesammelt und an einem Detektor für O2
(paramagnetische Messung) und CO2 (infrarotspektroskopische Messung) vorbeigeführt.
Eine entsprechende Totraum-Korrektur wurde bei der Berechnung der Werte beachtet.
Die Blutgasanalyse erfolgte üblicherweise vor Belastungsbeginn und an der anaeroben
Schwelle, nicht jedoch am Ende der Belastung. Diese wurden am hyperämisierten
Ohrläppchen entnommen und zügig in ein Blutgasanalysegerät (GEM® Premier™ 4000,
Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA) eingesetzt. Der kapilläre O2- und CO2-
Partialdruck wurde zur Abschätzung des arteriellen O2- und CO2-Partialdruckes genutzt.
Der Blutdruck (RR) wurde im Intervall von 30 Sekunden mittels Oberarm-
Blutdruckmanschette gemessen. Die Herzfrequenz (HF) und die periphere
Sauerstoffsättigung wurden kontinuierlich bestimmt und zum entsprechenden RR-Intervall
dokumentiert. Des Weiteren erfolgte eine kontinuierliche EKG-Ableitung.
Für die vorliegende Arbeit wurden alle spiroergometrischen Untersuchungen anhand der
vorliegenden Rohdaten mit der Software JLAB 5.30 (Jaeger, Höchberg, Deutschland) durch
die Autorin erneut ausgewertet. Stichprobenartig wurde durch einen unabhängigen
Zweituntersucher eine Qualitätskontrolle durchgeführt.
3.4.2.2 Belastungsprotokolle
Für die spiroergometrischen Untersuchungen wurde das Laufband Marquette Series 2000
Treadmill (GE Healthcare Integrated IT Solutions, Buckinghamshire, UK) sowie das
Spiroergometer Oxycon Pro® (Jaeger, Höchberg, Deutschland) verwendet. Als
Belastungsprotokoll wurde ein modifiziertes Naughton- oder das Bruce-Protokoll gewählt.
Bei diesen Tests wird nach einer zweiminütigen Ruhephase alle zwei (Naughton) bzw. drei
(Bruce) Minuten die Belastung einerseits über eine zunehmende Steigung und andererseits
Patienten und Methodik
24
über eine zunehmende Geschwindigkeit des Laufbandes erhöht (Tabelle 4). Bei dem Bruce-
Protokoll entspricht die Erhöhung um eine Belastungsstufe in etwa 2 - 4 metabolischen
Äquivalenten (MET), bei dem Naughton-Protokoll in etwa 1 bis maximal 2 MET. 1 MET
entspricht ~3,5 ml/min/kg (Bruce 1971, Naughton JP 1973, Ross 2003). Ursprünglich wurde
das Bruce-Protokoll für Screening-Untersuchungen und zur Evaluation einer möglichen
koronaren Herzkrankheit entwickelt, so dass es bei leistungsfähigeren Personen eingesetzt
wird. Bei Patienten mit schwerer kardiopulmonaler Einschränkung sollte das modifizierte
Naughton-Protokoll angewendet werden (Bruce und McDonough 1969, Ross 2003). Die
Belastungsdauer wurde durch subjektive Symptome des Patienten begrenzt oder durch
objektive Parameter (Ischämiezeichen, Blutdruckabfall, hypertensive Entgleisung, Angina
pectoris Symptomatik, schwere Dyspnoe, anhaltende ventrikuläre oder supraventrikuläre
Tachykardie, polymorphe Extrasystolie, höhergradige Leitungsstörungen, technische
Defekte), die zum Abbruch der Untersuchung zwingen (Trappe H. J. 2000).
Naughton Bruce
Protokolldauer (min) Stufendauer (min)
26:00 02:00
23:50 03:00
Zeit Geschwindigkeit (km/h)
Steigung (%)
Geschwindigkeit (km/h)
Steigung (%)
00:00 0 0 0 0
02:00 1,60 0
03:00 2,74 10,00
04:00 2,40 0
06:00 3,20 3,50 4,03 12,00
08:00 3,20 7,00
09:00 5,47 14,00
10:00 3,20 10,50
12:00 4,80 7,50 6,77 16,00
14:00 4,80 10,00
15:00 8,06 18,00
16:00 4,80 12,50
18:00 4,80 15,00 8,86 20,00
20:00 5,50 14,00
21:00 9,65 22,00
22:00 5,50 16,00
24:00 5,50 18,00 0 0
26:00 5,50 20,00
28:00 0 0
Tabelle 4. Modifizierte Belastungsprotokolle, welche im Unfallkrankenhaus Berlin durchgeführt werden
Patienten und Methodik
25
3.4.2.3 Auswertung der Untersuchung
Abbildung 2 zeigt ein Beispiel einer spiroergometrischen Untersuchung einer 74-jährigen
Patientin mit IPAH. Typischerweise wird diese visualisiert als 9-Felder-Graphik nach
Wasserman dargestellt (Wasserman 2005c).
Abbildung 2. 9-Felder-Graphik nach Wasserman (Wasserman 2005c) einer Spiroergometrie einer 74-jährigen Patientin mit IPAH
Patienten und Methodik
26
Die anaerobe Schwelle wurde indirekt mittels V-Slope Methode sowie mithilfe der
Atemäquivalente, des endexspiratorischen O2-Partialdruckes und des respiratorischen
Quotienten (RQ bzw. RER) bestimmt (Abbildung 3) (Wasserman et al. 1994).
Abbildung 3. Bestimmung der anaeroben Schwelle (AT) mittels V-Slope Methode (oben links) sowie mithilfe der der Atemäquivalente (oben rechts), des respiratorischen Quotienten (unten links) und des endexspiratorischen O2-Partialdruckes (unten rechts) am Beispiel einer Spiroergometrie eines 51-jährigen gesunden Probanden
Die maximal mögliche Sauerstoffaufnahme, welche sich durch eine Plateaubildung der Kurve
für die Sauerstoffaufnahme kennzeichnet, wird nur selten erreicht. Aus diesem Grund wird
in der Regel die peak VO2 (VO2peak) bestimmt. Dies bezeichnet die maximal erreichte
Sauerstoffaufnahme, gemittelt über die letzten 30 Sekunden der Untersuchung vor Ende der
Belastung (Wasserman 2005a).
Patienten und Methodik
27
Erfasst wurden die in Tabelle 5 aufgeführten spiroergometrischen Parameter jeweils an der
anaeroben Schwelle sowie bei maximal erreichter Sauerstoffaufnahme bzw. der VE/VCO2-
slope als globaler Parameter. Die meisten der erfassten Parameter weisen eine Abhängigkeit
vom durchgeführten Protokoll, Geschlecht, Alter, Größe und Körpergewicht auf.
Abkürzung Bedeutung Einheit
HF Herzfrequenz 1/min
VE Minutenventilation l/min
VO2/HF Sauerstoffpuls ml
VO2 Sauerstoffaufnahme ml/min/kg
EqCO2 Atemäquivalent für CO2
pETCO2 Endexspiratorischer CO2-Partialdruck mmHg
p(a-ET)CO2 Differenz zwischen arteriellem und endexspiratorischem CO2 mmHg
VE/VCO2-slope Atemeffizienz
Tabelle 5. Parameter der Spiroergometrie
Patienten und Methodik
28
3.4.3 Echokardiographie
Die echokardiographischen Untersuchungen wurden mit einem Gerät vom Typ iE33 (Philips,
Amsterdam, Niederlande) durchgeführt. Die Untersuchung erfolgte in üblicher Weise nach
den aktuellen Richtlinien des Manuals zur Indikation und Durchführung der
Echokardiographie (Buck et al. 2009).
Die Erfassung der Daten für die vorliegende Analyse wurde auf folgende
echokardiographische Parameter beschränkt:
Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie, einer diastolischen Dysfunktion und die LVEF.
Des Weiteren wurde eine Beurteilung der Klappenfunktion durch die Erfassung des
Schweregrades von Vitien in die Datenerhebung einbezogen.
Im M-Mode erfolgte die Diametermessung der endsystolischen und enddiastolischen Größe
des linken Ventrikels sowie die Bemessung des Interventrikularseptums und der
linksventrikulären Hinterwand während der Diastole zur Bestimmung einer
linksventrikulären Hypertrophie.
Das Vorliegen einer diastolischen Dysfunktion wurde im gepulsten (PW) Doppler durch das
Verhältnis E/A beurteilt, welches die passive diastolische Ventrikelfüllung (E) zur durch die
Vorhofkontraktion bedingten aktiven diastolischen Ventrikelfüllung (A) beschreibt. Zudem
erfolgte eine Beurteilung im Gewebedoppler (TDI) durch die Geschwindigkeit der räumlichen
Verlagerung des Mitralklappenrings durch die E-Welle (E') bzw. durch das Verhältnis E/E'.
Die Bestimmung der LVEF erfolgte nach der Simpson's Methode im apikalen 4-Kammerblick.
Zur Beurteilung der Klappenfunktion wurde der Farbdoppler, der gepulste (PW) Doppler
sowie der Continuous-Wave (CW) Doppler verwendet.
Patienten und Methodik
29
3.5 Statistische Auswertung
Nach Einsicht und Zusammentragung sämtlicher Patientendaten wurden diese in das
Standardsoftware Programm Microsoft Office Excel 2007 (Redmond, WA, USA)
übernommen. Für die statistischen Analysen wurde das Programm SAS 9.3 (SAS Institute
Inc., Cary, NC, USA) und R (free shareware, www.r-project.org) verwendet.
Zur Beschreibung der Patienten wurden Verfahren der deskriptiven Statistik angewandt.
Stetige Daten werden als Mittelwert mit der dazugehörigen Standardabweichung
angegeben. Nominaldaten werden in absoluten Häufigkeiten und den dazugehörigen
Prozentwerten angegeben. Zur Überprüfung auf das Vorliegen einer Normalverteilung
wurde der Kolmogorov-Smirnov-Test angewandt. Dieser ergab, dass die betrachteten
Parameter nicht normalverteilt sind. Aus diesem Grund erfolgte der Vergleich zwischen den
Gruppen (Patienten mit präkapillärer PH, postkapillärer PH und keiner PH) von
nominalskalierten Parametern mittels Chi-Quadrat-Test und von stetigen Parametern mittels
Kruskal-Wallis Test. Ein p-Wert von <0,05 wurde als signifikant gewertet.
Im ersten Schritt wurde ein globaler Vergleich zwischen den 3 Gruppen durchgeführt.
Zeigten sich hierbei signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen, wurden in einem
zweiten Schritt post hoc-Tests durchgeführt, um herauszufinden, welche Gruppen sich
konkret voneinander unterscheiden. Das Signifikanzniveau wurde entsprechend adjustiert
auf p<0,017.
Zur Differenzierung der Gruppen anhand spiroergometrischer Parameter wurden Cut-Off
Werte aus dem maximalen Produkt aus Sensitivität und Spezifität mittels Receiver Operating
Characteristic (ROC) Analyse ermittelt. Diese wurde ferner zur Bestimmung der Fläche unter
der Kurve (Area under the curve (AUC)) verwendet.
Die Abhängigkeiten zwischen hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern
innerhalb der einzelnen Gruppen wurden mit Hilfe von Korrelationsmatrizen untersucht.
Patienten und Methodik
30
3.6 Methodenkritik
Die wesentliche Limitation der vorliegenden Arbeit ist die retrospektive Datenerhebung.
Jedoch wird dadurch die Analyse einer wesentlich größeren Anzahl von
Patientendatensätzen als bei einer prospektiven Studie möglich. Allerdings ist dabei eine
Vielzahl von Datensätzen lückenhaft. Insbesondere die Befunde der Lungenfunktionsprüfung
waren nicht bei allen Patienten vollständig, so dass die einzelnen Parameter aus der
Datenanalyse ausgeschlossen wurden. Bei Vorhandensein einer Lungenfunktionsprüfung
wurde diese jedoch zur Charakterisierung der Patienten ergänzend hinzugezogen. Bei
fehlender Echokardiographie konnten alternativ Daten aus den vorliegenden
Herzkatheterbefunden bzw. elektronischen Akten erfasst werden.
Die Rechtsherzkatheteruntersuchungen wurden über den oben genannten Zeitraum der
Datenanalyse von mehreren Untersuchern durchgeführt. Da die Daten jedoch
monozentrisch erhoben wurden, kann davon ausgegangen werden, dass die Messungen
nach einem einheitlichen Standard erfolgten. Verwendet wurden die in der Datenbank
gespeicherten Parameter. Eine erneute Auswertung der Original-Druckkurven war technisch
nicht möglich. Da die Kalkulation des Herzzeitvolumens nach dem indirekten Fick’schen
Prinzip unter Verwendung der in der Messplatz-Software hinterlegten Tabellenwerte für die
Sauerstoffaufnahme in Ruhe (siehe Formel 1) erfolgte, kann eine Abweichung der
tatsächlichen Sauerstoffaufnahme des Patienten zum Zeitpunkt der Untersuchung nicht
ausgeschlossen werden. Die Möglichkeit einer direkten Messung der Sauerstoffaufnahme
bestand nicht.
Die Echokardiographien wurden ebenfalls von verschiedenen Untersuchern durchgeführt.
Der interne Standard des Unfallkrankenhauses Berlin mit regelmäßiger Supervision durch
erfahrene Fachärzte stellt eine geringe Inter-Observer-Variabilität sicher.
Ergebnisse
31
4 Ergebnisse
4.1 Patientencharakteristik
Insgesamt wurden 389 Patienten erfasst und deren Datensätze in einer Datenbank
zusammengeführt. Es handelt sich um 223 männliche und 166 weibliche Patienten mit
einem Durchschnittsalter von 64,3 Jahren. Das Vorhandensein eines Diabetes mellitus und
von bekanntem Vorhofflimmern (VHF) sind Tabelle 6 zu entnehmen, ebenso wie die
entsprechenden Mittelwerte für Body-Mass-Index (BMI) und die glomeruläre Filtrationsrate
(GFR). Eine pulmonale Hypertonie (PH) jedweder Genese liegt bei insgesamt 230 Patienten
(59,1%) vor.
Gesamt- zahl,
n
Alter in Jahren,
MW ± SD
Weiblich,
n (%)
BMI in kg/m
2,
MW ± SD
GFR in ml/min,
MW ± SD
Diabetes mellitus,
n (%)
VHF,
n (%)
PH,
n (%)
389 64,3 ± 12,2 166 (42,7) 28,3 ± 5,3 75,3 ± 26,3 103 (26,5) 117 (30,1) 230 (59,1)
Tabelle 6. Gesamtübersicht aller erfassten Patienten (BMI = Body-Mass-Index; GFR = glomeruläre Filtrationsrate; VHF = Vorhofflimmern; PH = pulmonale Hypertonie; n = Anzahl; MW = Mittelwert; SD = Standardabweichung)
Im nächsten Schritt erfolgte eine Klassifizierung der Patienten nach hämodynamischen
Kriterien (Tabelle 7). Es zeigt sich bei 60 Patienten eine präkapilläre und bei 170 Patienten
eine postkapilläre pulmonale Hypertonie. Keine pulmonale Hypertonie weisen 110 Patienten
auf. Bei 49 Patienten fand sich ein PAPm <25 mmHg und PCWP >15 mmHg. Diese Gruppe
von Patienten mit erhöhtem linksventrikulären Füllungsdruck ohne Erhöhung des pulmonal
arteriellen Mitteldruckes wurde aus der weiteren Datenanalyse ausgeschlossen und ist ab
Tabelle 7 nicht mehr aufgeführt.
Der höchste Anteil an weiblichen Patienten findet sich in der Gruppe der präkapillären PH,
statistisch zeigen sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den 3 Gruppen.
Patienten mit postkapillärer PH weisen den höchsten BMI auf. Zur weiteren
Charakterisierung bezüglich der Komorbiditäten der Patienten sind die GFR, das
Ergebnisse
32
Vorhandensein eines Diabetes mellitus Typ 2, einer chronisch obstruktiven
Lungenerkrankung (COPD), eines bekannten Vorhofflimmerns, einer koronaren
Herzkrankheit (KHK) bzw. dilatativen Kardiomyopathie (DCM) und die lävokardiographisch
ermittelte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) aufgeführt. Die Patienten mit
postkapillärer PH weisen mehr Begleiterkrankungen sowie eine statistisch signifikant
geringere LVEF bei höherem Anteil einer bestehenden KHK bzw. DCM auf.
Präkapilläre PH
n=60 Postkapilläre PH
n=170 Keine PH
n=110 p-Wert
Alter in Jahren, MW ± SD 61,3 ± 13,3 † 67,9 ± 10,9 *† 61,7 ± 12,4 <0,001
Weiblich, n (%) 31 (51,7) 79 (46,5) 38 (34,6) 0,054
BMI in kg/m2, MW ± SD 27,6 ± 5,8 † 29,4 ± 5,3 *† 27,0 ± 4,5 <0,001
GFR in ml/min, MW ± SD 76,8 ± 26,9 68,2 ± 25 * 81,3 ± 25,6 <0,001
Diabetes mellitus, n (%) 10 (16,7) 65 (38,2) * 17 (15,5) <0,001
COPD/ Asthma, n (%) 20 (33,3) 38 (23,3) 25 (23,2) 0,264
Vorhofflimmern, n (%) 5 (8,3) † 75 (44,1) *† 19 (17,3) <0,001
KHK, n (%) 19 (31,7) † 88 (51,8) † 46 (41,8) 0,020
DCM, n (%) 0 (0) *† 30 (17,6) † 10 (9,1) <0,001
LVEF in %, MW ± SD 63,9 ± 12,7 † 48,7 ± 21,4 *† 61,0 ± 18,2 <0,001
Tabelle 7. Gruppeneinteilung, Charakteristika und Begleiterkrankungen (BMI = Body-Mass-Index; GFR = Glomeruläre Filtrationsrate; COPD = Chronisch obstruktive Lungenerkrankung; KHK = Koronare Herzkrankheit; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; LVEF = Linksventrikuläre Ejektionsfraktion; jeweils in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) bzw. Anzahl (n) und in Prozent (%)) * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 präkapilläre PH vs. postkapilläre PH
Ergebnisse
33
Im nächsten Schritt erfolgte eine Analyse der Patienten mit PH anhand der klinischen
Klassifikation nach Dana Point 2008.
In Abbildung 4 ist zu sehen, dass Patienten mit einer PH auf dem Boden einer
Linksherzerkrankung mit 73,9% den größten Anteil unseres Kollektivs bilden. Diese 73,9%
entsprechen den 170 Patienten mit postkapillärer PH und werden somit der Gruppe 2 nach
Dana Point zugeordnet. Alle weiteren, in Abbildung 4 aufgeführten Patienten sind unserer
Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH zugehörig. Patienten mit IPAH, CTD, CHD und HIV-
Infektion bilden die Gruppe 1 (Pulmonal arterielle Hypertonie), Patienten mit PH auf dem
Boden einer Lungenerkrankung die Gruppe 3, Patienten mit CTEPH die Gruppe 4 und
Patienten mit Sarkoidose bzw. sonstiger Ursache einer PH die Gruppe 5 nach Dana Point
Klassifikation.
Abbildung 4. Verteilung der Patienten mit PH nach Dana Point Klassifikation (IPAH = Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie; CTD = Connective tissue disease; CHD = Congenital heart disease; CTEPH = Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie; n = Anzahl)
6,1%
3,0%
0,9%
0,4%
73,9%
3,5%
5,7%
1,7%
4,8%
IPAH (n = 14)
CTD (n = 7)
CHD (n= 2)
HIV-Infektion (n = 1)
Linksherzerkrankung (n = 170)
Lungenerkrankung (n = 8)
CTEPH (n = 13)
Sarkoidose (n = 4)
Sonstige (n = 11)
Ergebnisse
34
Abbildung 5 zeigt die Verteilung der Patienten mit präkapillärer PH nach klinischer
Klassifikation (Dana Point 2008). Die größte Gruppe nimmt die Gruppe 1 (Pulmonal arterielle
Hypertonie) mit 40% ein, deren größten Anteil Patienten mit IPAH (58,3%), gefolgt von
Patienten mit CTD (29,2%) bilden. Patienten der Gruppe 5 formen mit 25,0% die 2. größte
Gruppe bei unseren Patienten mit präkapillärer PH, gefolgt von Patienten mit CTEPH
(21,7%). Patienten mit präkapillärer PH auf dem Boden einer Lungenerkrankung bilden mit
13,3% die kleinste Gruppe.
Abbildung 5. Verteilung der Patienten mit präkapillärer PH nach Dana Point Klassifikation (IPAH = Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie; CTD = Connective tissue disease; CHD = Congenital heart disease; CTEPH = Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie)
3 - PH infolge Lungenerkrankung
13,3%
4 - CTEPH 21,7%
5 - PH infolge Sarkoidose/
Sonstige 25,0%
IPAH 58,3%
CTD 29,2%
CHD 8,3%
HIV 4,2%
1 - PAH 40,0%
Ergebnisse
35
Die Komorbiditäten bei Patienten mit und ohne PH wurden bereits in Tabelle 7 aufgeführt.
Für eine bessere Charakterisierung der Patienten mit postkapillärer PH und zugrunde
liegender Linksherzerkrankung erfolgte eine Analyse der kardialen Befunde. Diese sind in
Abbildung 6 dargestellt. Hierbei weisen einzelne Patienten auch kombinierte
Linksherzerkrankungen auf. Bei der Hälfte dieser Patienten besteht eine KHK. 12,4% aller
Patienten mit postkapillärer PH wurden anamnestisch einer koronaren Bypass-Operation
unterzogen. Bei 17,6% der Patienten liegt eine DCM vor, bei nur einem Patienten besteht
eine HOCM. 36,5% aller Patienten leiden an einem höhergradigen Aorten- bzw.
Mitralklappenvitium. Insgesamt 41,2% weisen eine Herzinsuffizienz mit reduzierter
linksventrikulärer Pumpfunktion (HFrEF; LVEF <55%) auf. Eine hypertensive Herzkrankheit
besteht bei 18,2% aller Patienten.
Abbildung 6. Kardiale Befunde der Patienten mit postkapillärer PH (KHK = Koronare Herzkrankheit; CABG = Koronare Bypassoperation; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; HOCM = Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie; AS II–III = mittel- bis hochgradige Aortenklappenstenose; AI II-III = mittel- bis hochgradige Aortenklappeninsuffizienz; MS II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappenstenose; MI II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappeninsuffizienz)
51,8%
12,4%
17,6%
0,6%
12,4%
5,3%
5,9%
12,9%
41,2%
18,2%
KHK (n = 88)
Z.n. CABG (n = 21)
DCM n = 30)
HOCM (n = 1)
AS II - III (n = 21)
AI II - III (n = 9)
MS II - III (n = 10)
MI II - III (n = 22)
Systolische Herzinsuffizienz (n = 70)
Hypertensive Herzkrankheit (n = 31)
Ergebnisse
36
Wie in Tabelle 7 gezeigt werden konnte, weisen auch die Patienten ohne eine PH eine
erhöhte Zahl an Begleiterkrankungen auf. Aus diesem Grund wurden diese Patienten
ebenfalls bezüglich kardialer Befunde weiter charakterisiert.
Abbildung 7 stellt eine Übersicht dieser bei Patienten ohne PH dar. Im Vergleich zu den
Patienten mit postkapillärer PH besteht ebenso bei nahezu der Hälfte aller Patienten eine
KHK und bei einem Patienten eine HOCM. Eine DCM ist bei 9,1% der Patienten zu finden.
Zudem erfolgte bei 9,1% der Patienten in der Anamnese eine koronare Bypassoperation. Nur
5,4% weisen ein höhergradiges Aorten- bzw. Mitralklappenvitium auf. Eine sytolische
Herzinsuffizienz besteht bei 13,6%, eine hypertensive Herzkrankheit bei 5,5%. Insgesamt
haben die Patienten in der Gruppe ohne PH weniger kardiale Erkrankungen im Vergleich zu
der Gruppe der Patienten mit postkapillärer PH.
Abbildung 7. Kardiale Befunde der Patienten ohne PH (KHK = Koronare Herzkrankheit; CABG = Koronare Bypassoperation; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; HOCM = Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie; AS II–III = mittel- bis hochgradige Aortenklappenstenose; AI II-III = mittel- bis hochgradige Aortenklappeninsuffizienz; MS II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappenstenose; MI II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappeninsuffizienz)
41,8%
9,1%
9,1%
0,9%
0,9%
3,6%
0,0%
0,9%
13,6%
15,5%
KHK (n = 46)
Z.n. CABG (n = 10)
DCM n = 10)
HOCM (n = 1)
AS II - III (n = 1)
AI II - III (n = 4)
MS II - III (n = 0)
MI II - III (n = 1)
Systolische Herzinsuffizienz (n = 15)
Hypertensive Herzkrankheit (n = 17)
Ergebnisse
37
4.2 Hämodynamik
Die weitere Analyse erfolgte anhand der 3 Gruppen, welche nach hämodynamischen
Kriterien gebildet wurden: präkapilläre PH, postkapilläre PH und keine PH. Für die erhobenen
hämodynamischen und spiroergometrischen Parameter erfolgte eine univariate Analyse
zwischen diesen 3 Gruppen. Aufgrund der Vielzahl von Daten, welche bei einer
Herzkatheteruntersuchung und der Spiroergometrie gesammelt werden, wurde sich auf die
im klinischen Alltag relevanten Parameter beschränkt.
In Tabelle 8 sind die wichtigsten hämodynamischen Parameter der Patienten ohne PH sowie
mit präkapillärer und postkapillärer PH aufgeführt. Der systemische systolische Blutdruck ist
bei Patienten mit postkapillärer PH statistisch signifikant höher gegenüber den Patienten mit
präkapillärer PH. Zudem haben Patienten mit postkapillärer PH definitionsgemäß einen
signifikant höheren LVEDP und PCWP gegenüber Patienten mit präkapillärer und ohne PH.
Der statistisch höchste RAPm findet sich bei Patienten mit postkapillärer PH. Außerdem
weisen diese gegenüber Patienten ohne PH einen statistisch signifikant geringeren CI auf.
Patienten mit präkapillärer PH haben den statistisch signifikant höchsten PVR und die
geringste SaO2. Patienten mit PH beider Formen haben eine statistisch signifikant geringere
SvO2 als Patienten ohne PH. Bezüglich des systemischen vaskulären Widerstandes besteht
zwischen den 3 Gruppen statistisch kein signifikanter Unterschied.
Ergebnisse
38
Parameter
Präkapilläre PH (MW ± SD)
Postkapilläre PH (MW ± SD)
Keine PH (MW ± SD)
p-Wert
SAPs (mmHg) 132,4 ± 24,1 † 141,8 ± 25,1 † 139,3 ± 22,0 0,021
SAPd (mmHg) 69,1 ± 13,4 69,3 ± 12,4 69,6 ± 12,0 0,991
LVEDP (mmHg) 11,8 ± 5,8 † 20,9 ±7,7 *† 11,7 ± 5,5 <0,001
PCWP (mmHg) 11,1 ± 2,7 † 25,5 ± 7,2 *† 11,4 ± 2,8 <0,001
PAPd (mmHg) 25,5 ± 7,7 * 24,6 ± 7,8 * 10,5 ± 2,6 <0,001
PAPm (mmHg) 41,2 ± 11,3 * 38,5 ± 10,3 * 18,2 ± 3,0 <0,001
RAPm (mmHg) 9,8 ± 4,1 *† 13,3 ± 5,7 *† 5,7 ± 2,4 <0,001
CI ( l/min/m2) 2,4 ± 0,7 2,1 ± 0,7 * 2,8 ± 1,0 <0,001
PVR (dyn*sec*cm-5
) 629,0 ± 374,7 *† 277,3 ± 236,1 *† 117,8 ± 73,8 <0,001
SVR (dyn*sec*cm-5
) 1636,8 ± 638,3 1815,1 ± 728,3 1624,6 ± 609,0 0,064
SaO2 (%) 91,6 ± 5,0 *† 94,0 ± 5,8 *† 96,1 ± 2,7 <0,001
SvO2 (%) 61,3 ± 8,6 * 59,4 ± 10,3 * 69,6 ± 7,6 <0,001
Tabelle 8. Hämodynamische Parameter in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH
Ergebnisse
39
4.3 Spiroergometrie
4.3.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen
Tabelle 9 gibt einen Überblick über die absolvierten Untersuchungsprotokolle in den
einzelnen Gruppen. Bei fast allen Patienten mit PH wurde das modifizierte Naughton-
Protokoll absolviert. 14,6% der Patienten ohne PH absolvierten das modifizierte Bruce-
Protokoll, was als Hinweis dafür gelten kann, dass diese Patienten vor der Untersuchung
klinisch als leistungsfähiger eingestuft wurden.
Gruppe
Bruce n (%)
Naughton n (%)
Keine Angabe n (%)
Präkapilläre PH 1 (1,7) 58 (96,6) 1 (1,7)
Postkapilläre PH 3 (1,8) 164 (96,4) 3 (1,8)
Keine PH 16 (14,6) 92 (83,6) 2 (1,8)
Tabelle 9. Absolvierte Belastungsprotokolle in den einzelnen Gruppen
Ergebnisse
40
In Tabelle 10 sind die spiroergometrischen Parameter an der anaeroben Schwelle (AT) zu
finden. Patienten mit PH beider Formen weisen gegenüber den Patienten ohne PH bei allen
spiroergometrischen Parametern an der AT statistisch signifikante Unterschiede auf. Sie
zeigen eine statistisch signifikant geringere HFAT, VEAT sowie VO2AT sowie einen statistisch
signifikant geringeren VO2/HFAT und pETCO2AT. Zudem haben Patienten mit PH ein signifikant
höheres EqCO2AT und p(a-ET)CO2AT erreicht. Patienten mit präkapillärer PH weisen
gegenüber Patienten mit postkapillärer und ohne PH den statistisch signifikant geringsten
VO2/HFAT, pETCO2AT und das höchste EqCO2AT auf.
Parameter
PH (MW ± SD)
Präkapilläre PH (MW ± SD)
Postkapilläre PH (MW ± SD)
Keine PH (MW ± SD)
p-Wert
HFAT
(1/min) 100,4 ± 22,3
ⱡ 101,7 ± 17,5 * 100,0 ± 23,8 * 109,5 ± 21,3 0,001
VEAT (l/min)
29,9 ± 9,4 ⱡ 31 ± 9,8 * 29,3 ± 9,3 * 36,5 ± 10,6 <0,001
VO2/HFAT (ml)
8,9 ± 3,4 ⱡ 8,0 ± 3,2 *† 9,2 ± 3,4 *† 11,7 ± 4,1 <0,001
VO2AT (ml/min/kg)
10,5 ± 3,4 ⱡ 10,2 ± 3,2 * 10,6 ± 3,4 * 15,8 ± 5,2 <0,001
EqCO2AT
44,3 ± 10,3
ⱡ 49,4 ± 12,4 *† 42,7 ± 9,0 *† 37,2 ± 9,2 <0,001
pETCO2AT
(mmHg) 29,5 ± 6,6
ⱡ 26,6 ± 7,5 *† 30,5 ± 5,9 *† 33,1 ± 6,5 <0,001
p(a-ET)CO2AT
(mmHg) 5,5 ± 5,0
ⱡ 6,7 ± 5,2 * 5,1 ± 5,0 * 2,4 ± 4,5 <0,001
Tabelle 10. Spiroergometrische Parameter an der anaeroben Schwelle in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für alle Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie (PH), mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ⱡ p<0,001 PH vs. keine PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH
Ergebnisse
41
In Tabelle 11 sind die spiroergometrischen Parameter am Ende der Belastung sowie der
VE/VCO2-slope für die jeweilige Untersuchungsgruppe aufgeführt. Auch hier zeigen
Patienten mit PH statistisch signifikante Unterschiede gegenüber den Patienten ohne PH bei
allen spiroergometrischen Parametern. Patienten mit präkapillärer PH haben den statistisch
signifikant geringsten VO2/HFpeak und pETCO2peak sowie den höchsten VE/VCO2-slope
gegenüber Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH. Hinsichtlich des pETCO2peak
unterscheiden sich Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH statistisch nicht signifikant.
Parameter
PH (MW ± SD)
Präkapilläre PH (MW ± SD)
Postkapilläre PH (MW ± SD)
Keine PH (MW ± SD)
p-Wert
HFpeak
(1/min) 116,1
± 26,9
ⱡ 119,7 ± 22,4 * 114,8 ± 28,3 * 133,1 ± 28,0 <0,001
VEpeak (l/min)
52,5 ± 19,2 ⱡ 55,8 ± 17,6 * 51,3 ± 19,6 * 67,2 ± 24,7 <0,001
VO2/HFpeak (ml)
10,4 ± 4,1
ⱡ 9,1 ± 3,7 *† 10,8 ± 4,1 *† 13,2 ± 4,5 <0,001
VO2peak (ml/min/kg)
14,1 ±4,7 ⱡ 13,7 ± 4,7 * 14,2 ± 4,6* 22,0 ± 8,3 <0,001
EqCO2peak
45,7 ± 10,4
ⱡ 49,0 ± 13,0 * 44,8 ± 9,4 * 39,4 ± 9,2 <0,001
pETCO2peak
(mmHg) 27,0 ± 7,2
ⱡ 23,7 ± 8,6 *† 28,1 ± 6,2 † 30,2 ± 6,5 <0,001
VE/VCO2-slope
46,6 ± 17,3
ⱡ 55,5 ± 25,5 *† 43,3 ± 11,6 *† 37,3 ± 15,6 <0,001
Tabelle 11. Spiroergometrische Parameter am Ende der Belastung in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für alle Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie (PH), mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ⱡ p<0,001 PH vs. keine PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH
Ergebnisse
42
4.3.2 ROC-Analyse zur Differenzierung der Gruppen
4.3.2.1 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen PH und keiner PH
In dieser Arbeit sollte geklärt werden, ob man anhand spiroergometrischer Parameter der
Atemeffizienz zwischen Patienten mit und ohne PH bzw. zwischen Patienten mit prä- und
postkapillärer PH unterscheiden kann. Des Weiteren sollte untersucht werden, ob es klinisch
relevante Grenzwerte für bestimmte spiroergometrische Parameter bei Patienten mit und
ohne PH gibt. Zur weiteren Diskriminierung von Patienten mit und ohne PH bzw. mit prä-
von postkapillärer PH anhand spiroergometrischer Parameter führten wir eine Receiver
Operating Characteristic (ROC) Analyse durch. Eine errechnete Fläche unter der Kurve (Area
under the curve, AUC) >75% wurde hierbei als klinisch relevant gewertet. Zudem konnten
optimale Cut-Off Werte mit bestem Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität für den
jeweiligen Parameter ermittelt werden.
In Tabelle 10 und Tabelle 11 konnten wir beweisen, dass sich Patienten mit PH von Patienten
ohne PH hinsichtlich aller spiroergometrischen Parameter statistisch signifikant
unterscheiden. In Abbildung 8 bis Abbildung 14 werden die ROC-Kurven für alle
spiroergometrischen Parameter an der anaeroben Schwelle und am Ende der Belastung
zwischen Patienten mit und ohne PH dargestellt. Es erfolgte jeweils die Angabe des
günstigsten Cut-Off Wertes mit dem besten Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität sowie
der AUC.
Mittels ROC-Analyse konnten wir zeigen, dass die VO2AT und die VO2peak die Parameter mit
der größten AUC sind (Abbildung 8 - Abbildung 14). Für die VO2AT konnte mit 11,8 ml/min/kg
und für die VO2peak mit 15,9 ml/min/kg ein optimaler Cut-Off Wert zur Differenzierung von
Patienten mit und ohne PH ermittelt werden (Abbildung 11). Hinsichtlich Spezifität,
Sensitivität, PPW und NPW verhalten sich beide Werte ähnlich (Tabelle 13). Auch für alle
weiteren Parameter konnten Cut-Off Werte mit einer akzeptablen AUC ermittelt werden, die
in Ihrer Zusammenschau eine genauere Einschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit vor
einer Rechtsherzkatheteruntersuchung ermöglichen. Tabelle 12 fasst die ermittelten Cut-Off
Werte mit jeweiliger AUC erneut zusammen.
Ergebnisse
43
Eine VO2AT ≤11,8 ml/min/kg erreichten 163 (70,9%) der Patienten mit PH sowie eine VO2peak
≤15,9 ml/min/kg insgesamt 164 (71,3%) der Patienten mit PH. Eine Kombination beider
Werte, d.h. eine VO2AT ≤11,8 ml/min/kg und VO2peak ≤15,9 ml/min/kg erreichten 148 (64,3%)
der Patienten mit PH.
Abbildung 8. ROC-Kurven für die Herzfrequenz (HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
Abbildung 9. ROC-Kurven für die Minutenventilation (VE) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
HFAT (1/min)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 99,5/min
AUC: 0,622 [0,561; 0,682]
HFpeak (1/min)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 117,5/min
AUC: 0,665 [0,605; 0,726]
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 34,5 l/min
AUC: 0,685 [0,625; 0,745]
VEAT (l/min)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 59,5 l/min
AUC: 0,680 [0,618; 0,742]
VEpeak (l/min)
Ergebnisse
44
Abbildung 10. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls (VO2/HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
Abbildung 11. ROC-Kurven für die Sauerstoffaufnahme (VO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
VO2/HFAT (ml)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 9,4 ml
AUC: 0,706 [0,647; 0,765]
VO2/HFpeak (ml)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-SpezifitätS
ensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 9,4 ml
AUC: 0,692 [0,633; 0,751]
VO2AT (ml/min/kg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 11,8 ml/min/kg
AUC: 0,810 [0,760; 0,861]
VO2peak (ml/min/kg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 15,9 ml/min/kg
AUC: 0,800 [0,749; 0,851]
Ergebnisse
45
Abbildung 12. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 (EqCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
Abbildung 13. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck (pETCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
EqCO2AT
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 41
AUC: 0,712 [0,652; 0,772]
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-SpezifitätS
ensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 41,4
AUC: 0,690 [0,628; 0,753]
EqCO2peak
pETCO2AT (mmHg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 33,9 mmHg
AUC: 0,661 [0,600; 0,723]
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
Sensitiv
ität
1-Spezifität
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
pETCO2peak (mmHg)
Cut-Off: 30,9 mmHg
AUC: 0,639 [0,577; 0,701]
Ergebnisse
46
Abbildung 14. ROC-Kurven für die Differenz zwischen arteriellem und endexspiratorischem CO2 (p(a-ET)CO2) an der anaeroben Schwelle (links) und die Atemeffizienz (VE/VCO2-slope) (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
p(a-ET)CO2AT (mmHg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 4,5 mmHg
AUC: 0,677 [0,594; 0,759]
Cut-Off: 39
AUC: 0,733 [0,674; 0,791]
1-SpezifitätS
ensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
VE/VCO2-slope
Ergebnisse
47
Parameter Cut-Off Wert AUC [KI]
HFAT (1/min) 99,5 0,622 [0,561; 0,682]
VEAT (l/min) 34,5 0,685 [0,625; 0,745]
VO2/HFAT (ml) 9,4 0,706 [0,647; 0,765]
VO2AT (ml/min/kg) 11,8 0,810 [0,760; 0,861]
EqCO2AT 41,0 0,712 [0,652; 0,772]
pETCO2AT (mmHg) 33,9 0,661 [0,600; 0,723]
p(a-ET)CO2AT (mmHg) 4,5 0,677 [0,594; 0,759]
HFpeak (1/min) 117,5 0,665 [0,605; 0,726]
VEpeak (l/min) 59,5 0,680 [0,618; 0,742]
VO2/HFpeak (ml) 9,4 0,692 [0,633; 0,751]
VO2peak (ml/min/kg) 15,9 0,800 [0,749; 0,851]
EqCO2peak 41,4 0,690 [0,628; 0,753]
pETCO2peak (mmHg) 30,9 0,639 [0,577; 0,701]
VE/VCO2-slope 39,0 0,733 [0,674; 0791]
Tabelle 12. Cut-Off Werte und Fläche unter der Kurve (Area under the curve (AUC)) mit Angabe des 95% Konfidenzintervalls (KI) zur Differenzierung zwischen Patienten mit und ohne PH
Parameter
Sensitivität (%)
Spezifität (%)
PPW (%)
NPW (%)
VO2AT (ml/min/kg) 70,7 79,1 87,6 56,5
VO2peak (ml/min/kg) 71,5 72,7 84,5 55,2
Tabelle 13. Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für Cut-Off Werte von Variablen mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) >75% bei der Differenzierung von Patienten mit und ohne PH
Ergebnisse
48
4.3.2.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen prä- und postkapillärer PH
Bei der Analyse der spiroergometrischen Parameter zeigen sich in Tabelle 10 und Tabelle 11
statistisch signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH bei
folgenden Parametern: VO2/HF und pETCO2 jeweils an der anaeroben Schwelle und am Ende
der Belastung, EqCO2 an der anaeroben Schwelle sowie der VE/VCO2-slope.
In Abbildung 15 bis Abbildung 17 werden die ROC-Kurven für die oben genannten
spiroergometrischen Parameter zwischen Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH
dargestellt. Es erfolgte jeweils die Angabe des günstigsten Cut-Off Wertes mit dem besten
Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität sowie der AUC. Mittels ROC-Analyse konnte jedoch
kein geeigneter Parameter mit einer AUC >75% ermittelt werden, um Patienten mit
präkapillärer und postkapillärer PH mit ausreichender Sicherheit voneinander zu
differenzieren (Abbildung 15 - Abbildung 17).
Abbildung 15. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls (VO2/HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH
Cut-Off: 7,7 ml
AUC: 0,623 [0,538; 0,708]
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
VO2/HFAT (ml)
Cut-Off: 10,4 ml
AUC: 0,637 [0,554; 0,721]
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
VO2/HFpeak (ml)
Ergebnisse
49
Abbildung 16. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck (pETCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH
Abbildung 17. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 (EqCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und die Atemeffizienz (VE/VCO2-slope) (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 25,8 mmHg
AUC: 0,654 [0,562; 0,746]
pETCO2AT (mmHg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
01-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 23,3 mmHg
AUC: 0,658 [0,564; 0,751]
pETCO2peak (mmHg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 44,5
AUC: 0,661 [0,570; 0,752]
EqCO2AT
Cut-Off: 47
AUC: 0,652 [0,563; 0,741]
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
VE/VCO2-slope
Ergebnisse
50
4.4 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer
Parameter
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob im klinischen Alltag Rückschlüsse
auf hämodynamische Werte anhand spiroergometrischer Parameter gezogen werden
können. Für diese Analyse wurden für den klinischen Alltag relevante spiroergometrische
und hämodynamische Parameter ausgewählt. In Tabelle 14, Tabelle 15 und Tabelle 16 sind
die Korrelationen der einzelnen Parameter für Patienten mit präkapillärer, postkapillärer und
ohne PH sowie die entsprechende Signifikanz aufgeführt. Die statistisch signifikanten
Korrelationen sind in den folgenden Tabellen fettgedruckt hervorgehoben.
Bei den Patienten mit präkapillärer PH (Tabelle 14) zeigen sich statistisch signifikante
Korrelationen des PAPm und des PVR mit allen ausgewählten spiroergometrischen
Parametern. Zudem korreliert die SvO2 bis auf EqCO2AT mit allen spiroergometrischen
Parametern statistisch signifikant. Der CI weist eine statistisch signifikante Korrelation mit
der VO2peak auf. RAPm und PCWP zeigen keine Korrelationen.
VO2AT
(ml/min/kg) VO2peak
(ml/min/kg) pETCO2AT
(mmHg) EqCO2AT
VE/VCO2-slope
RAPm (mmHg)
r -0,2984 -0,31393 -0,08184 0,09143 0,03842
p 0,022 0,016 0,538 0,507 0,771
PCWP (mmHg)
r 0,20731 0,23138 0,37958 -0,31449 -0,36424
p 0,115 0,078 0,003 0,019 0,004
PAPm (mmHg)
r -0,5359 -0,59249 -0,53495 0,52433 0,54269
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
PVR (dyn*sec*cm-5)
r -0,47525 -0,55816 -0,4806 0,48514 0,4929
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
CI ( l/min/m2)
r 0,39571 0,45896 0,31509 -0,36315 -0,34669
p 0,002 <0,001 0,015 0,006 0,007
SvO2
(%)
r 0,52369 0,65057 0,42294 -0,41175 -0,49358
p <0,001 <0,001 <0,001 0,002 <0,001
Tabelle 14. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit präkapillärer PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben
Ergebnisse
51
Bei Patienten mit postkapillärer PH zeigen sich in Tabelle 15 statistisch signifikante
Korrelationen des PAPm sowie des PVR mit allen spiroergometrischen Parametern bis auf
EqCO2AT. Der CI korreliert statistisch signifikant mit pETCO2AT, EqCO2AT und dem VE/VCO2-
slope. Die SvO2 weist statistisch signifikante Korrelationen mit allen spiroergometrischen
Parametern auf. Auch in dieser Gruppe korrelieren RAPm und PCWP mit keinem der
aufgeführten Parameter.
VO2AT
(ml/min/kg) VO2peak
(ml/min/kg) pETCO2AT
(mmHg) EqCO2AT
VE/VCO2-slope
RAPm (mmHg)
r -0,20154 -0,20607 -0,10153 0,15234 0,19626
p 0,009 0,008 0,193 0,0515 0,013
PCWP (mmHg)
r -0,0382 -0,05187 -0,03221 0,04006 0,15932
p 0,621 0,503 0,677 0,606 0,042
PAPm (mmHg)
r -0,28862 -0,33812 -0,2531 0,22827 0,35185
p <0,001 <0,001 <0,001 0,003 <0,001
PVR (dyn*sec*cm-5)
r -0,27781 -0,35237 -0,24693 0,22791 0,26852
p <0,001 <0,001 0,001 0,004 <0,001
CI ( l/min/m2)
r 0,14555 0,24503 0,26635 -0,29257 -0,28911
p 0,062 0,002 <0,001 <0,001 <0,001
SvO2
(%)
r 0,42197 0,482 0,35173 -0,44085 -0,46621
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Tabelle 15. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit postkapillärer PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben
Ergebnisse
52
Bei der Gruppe der Patienten ohne PH (Tabelle 16) zeigen sich keine statistisch signifikanten
Korrelationen des RAPm, des PCWP sowie des PAPm mit spiroergometrischen Parametern.
Der CI und die SvO2 hingegen korrelieren statistisch signifikant mit jedem der
spiroergometrischen Parameter. Ebenso weist der PVR statistisch signifikante Korrelationen
zu allen Parametern bis auf die VO2AT auf.
VO2AT
(ml/min/kg) VO2peak
(ml/min/kg) pETCO2AT
(mmHg) EqCO2AT
VE/VCO2-slope
RAPm (mmHg)
r 0,13438 0,05086 0,20599 -0,24806 -0,17094
p 0,162 0,598 0,031 0,01 0,077
PCWP (mmHg)
r 0,03954 0,00227 0,13472 -0,12882 -0,09629
p 0,682 0,981 0,161 0,184 0,322
PAPm (mmHg)
r -0,03889 -0,20473 -0,04397 0,04035 0,03223
p 0,687 0,032 0,648 0,678 0,741
PVR (dyn*sec*cm-5)
r -0,29043 -0,37998 -0,33332 0,33202 0,35912
p 0,002 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
CI ( l/min/m2)
r 0,46542 0,46671 0,38341 -0,42174 -0,47787
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
SvO2
(%)
r 0,51729 0,56282 0,42783 -0,50654 -0,52283
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Tabelle 16. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten ohne PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben
Diskussion
53
5 Diskussion
5.1 Grundlagen
Bei dem in dieser Arbeit untersuchten Kollektiv handelt es sich um eine unselektierte
Population einer Klink für Innere Medizin mit dem Schwerpunkt Kardiologie. Alle 389
Patienten dieser Arbeit unterzogen sich im Zeitraum von 2005 bis 2011 innerhalb von 30
Tagen einer Laufband-Spiroergometrie sowie einer Rechtsherzkatheteruntersuchung in
Ruhe. Eine Klassifizierung der Patienten erfolgte leitliniengerecht nach hämodynamischen
Kriterien (Hoeper et al. 2010) in folgende 3 Gruppen: präkapilläre PH, postkapilläre PH und
keine PH.
49 Patienten mit erhöhtem linksventrikulären Füllungsdruck und normalem pulmonal
arteriellen Mitteldruck wurden aus der detaillierten Datenanalyse ausgeschlossen. Nach der
Einteilung in die entsprechende Gruppe wurden die Patienten anhand der in Tabelle 7
aufgeführten Kriterien weiter charakterisiert. Abbildung 4 stellt eine Übersicht über die
Zuordnung der Patienten mit PH in die Gruppen der Dana Point Klassifikation dar. Abbildung
5 ist eine Übersicht über die klinische Klassifikation nach Dana Point für die Patienten mit
präkapillärer PH. Abbildung 6 und Abbildung 7 stellen eine Übersicht über die kardialen
Befunde von Patienten mit postkapillärer PH bzw. ohne PH dar. Die 3 Gruppen wurden
anhand der in Tabelle 8 aufgeführten hämodynamischen Parameter sowie in Tabelle 10 und
Tabelle 11 aufgeführten spiroergometrischen Parameter weiter untersucht.
Diskussion
54
5.2 Basisdaten der Untersuchungsgruppen
Der Anteil der Patienten mit präkapillärer PH ist im Vergleich zu den Patienten mit
postkapillärer PH deutlich geringer. Die Kontrollgruppe von 110 Patienten ohne PH nimmt
eine Position zwischen beiden Gruppen ein. Dies bestätigt aktuelle Daten, dass
Linksherzerkrankungen die häufigste Ursache für die Entstehung einer pulmonalen
Hypertonie darstellen (Guazzi und Galie 2012).
Das durchschnittliche Alter beträgt in der Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH 61,3 ±
13,3 Jahre. Es liegt deutlich über dem Durchschnittsalter in großen amerikanischen (REVEAL)
und französischen PAH-Registern. Bei den dort registrierten Patienten beträgt das
durchschnittliche Alter 48 – 53 Jahre (Humbert et al. 2006, Benza et al. 2012, McGoon und
Miller 2012). Auch der prozentuale Anteil an weiblichen Patienten weicht bei diesen mit 63 –
78% deutlich gegenüber unserer untersuchten Gruppe mit 51,7% ab. In den aufgeführten
Registern beträgt der Anteil der Patienten mit IPAH 47 - 56%, CTD 15 - 24%, CHD 11 - 12%
und HIV 6% (Humbert et al. 2010, Badesch et al. 2010, Benza et al. 2012) und ist different zu
unserer Gruppe von Patienten mit präkapillärer PH.
Die Unterschiede der Patientengruppe mit präkapillärer PH hinsichtlich des Alters, der
geschlechtsspezifischen und prozentualen Verteilung der Ursache der PH lassen sich
möglicherweise darauf zurückführen, dass in den oben genannten großen Registern
ausschließlich Patienten registriert werden, welche der WHO-Gruppe 1 zuzuordnen sind. Bei
unseren Patienten mit präkapillärer PH handelt es sich um Patienten der WHO-Gruppen 1, 3,
4 und 5. Bei unserer Patientengruppe mit postkapillärer PH handelt es sich um die WHO-
Gruppe 2. Patienten der Gruppe 2, 3, 4 und 5 werden in keinem der genannten Register
eingeschlossen. Betrachtet man hinsichtlich dieser Register ausschließlich die Patienten in
unserer Arbeit, welche der WHO-Gruppe 1 zugeordnet werden (IPAH, CTD, CHD, HIV-
assoziiert; insgesamt 40% der Gesamtgruppe der Patienten mit präkapillärer PH), beträgt der
Anteil dieser mit IPAH 58,3%, CTD 29,2%, CHD 8,3%, HIV 4,2% und ist mit den genannten
Registern vergleichbar.
Interessante Vergleichsdaten mit unseren Ergebnissen bietet eines der weltweit größten
Register COMPERA (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for
Diskussion
55
Pulmonary Hypertension). Hierbei handelt es sich um ein überwiegend Europa-basiertes
Register, das alle Formen der PAH und PH mit weitestgehend unselektierten Patienten
umfasst, welche eine Initialtherapie mit einer spezifischen PAH-Medikation erhalten (Pittrow
et al. 2009, Hoeper et al. 2013). Vollständige Veröffentlichungen der Daten dieses Registers
liegen noch nicht vor. Jedoch wurden bereits Daten der IPAH Patienten publiziert. Das
mediane Alter lag bei 71 ± 16, der prozentuale Anteil der Frauen bei 60,3% (Hoeper et al.
2013). Das Alter dieser Patienten liegt somit deutlich über dem unserer Patienten mit
präkapillärer PH und dem des REVEAL und des französischen Registers.
In allen 3 Untersuchungsgruppen fällt auf, dass der durchschnittliche BMI mit >25 als
übergewichtig zu werten ist. Patienten mit postkapillärer PH haben den höchsten BMI.
Hierauf lassen sich sicherlich auch die Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der
höheren Zahl an Begleiterkrankungen zurückführen, welche dem metabolischen Syndrom
zuzuordnen bzw. mit diesem assoziiert sind. Unsere Patienten mit postkapillärer PH sind
multimorbider als unsere Patienten mit präkapillärer PH.
Das metabolische Syndrom ist eine Kombination verschiedener Stoffwechselerkrankungen
und arteriellem Hypertonus, assoziiert mit Übergewicht. Es ist ein Krankheitsbild, welches
hauptsächlich in Industriestaaten vorzufinden ist. Es stellt einen entscheidenden Risikofaktor
bei der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und deren Folgeschäden an
Körperorganen dar (Isomaa et al. 2001, IDF (2013)). Linksherzerkrankungen prädisponieren
zudem durch veränderte Leitungseigenschaften des Vorhofmyokards (z.B. durch
Druckerhöhung oder Dilatation) für das Entstehen von Vorhofflimmern (Camm et al. 2010).
Dies erklärt den hohen Anteil an Patienten mit Vorhofflimmern in der Patientengruppe mit
postkapillärer PH (44,1%). Verschiedene Untersuchungen konnten zeigen, dass das
metabolische Syndrom häufig mit Linksherzerkrankungen und folglich postkapillärer PH
assoziiert ist (Wong et al. 2005, Robbins et al. 2009, de las Fuentes et al. 2007). Andere
Autoren vermuten sogar, dass die postkapilläre PH eine Manifestation des metabolischen
Syndroms ist (Robbins et al. 2009). Diese Erkenntnisse spiegeln sich bei unseren Patienten
mit postkapillärer PH wieder, welche vermehrt Charakteristika des metabolischen Syndroms
und kardiale Begleiterkrankungen aufweisen.
Bei der Diagnostik einer unklaren pulmonalen Hypertonie machen also das Vorhandensein
von Begleiterkrankungen wie einem Diabetes mellitus, einer systemischen arteriellen
Diskussion
56
Hypertonie, einer koronaren Herzkrankheit, Vorhofflimmern oder auch ein hohes Alter und
Übergewicht das Vorliegen einer postkapillären PH sehr wahrscheinlich.
In den letzten Jahren hat sich jedoch vor allem in westlichen Staaten die Zusammensetzung
der Patientengruppe mit PAH geändert. Es ist eine Zunahme von Patienten in höherem
Lebensalter zu verzeichnen, ebenso steigt der Anteil der übergewichtigen und
multimorbiden Patienten (Jiang et al. 2012, Ling et al. 2012). Die Ursachen für diese
Entwicklung sind nicht geklärt. Vermutet wird eine Variante der PAH, welche im höheren
Alter auftritt und durch vermehrte Echokardiographien heutzutage häufiger diagnostiziert
wird. Zudem scheint die Ursache auch in der immer älter werdenden Bevölkerung zu liegen,
welche zunehmend andere Erkrankungen überlebt, so dass sich die PH manifestieren kann.
Möglich ist auch ein wachsender Wille der Ärzte diese Patienten einer heutzutage weniger
komplizierten PH-Therapie zuzuführen (Shapiro et al. 2007). Jedoch führen diese
Beobachtungen auch dazu, dass in letzter Zeit zunehmend diskutiert wird, ob es sinnvoll ist
bei der invasiven Diagnostik einer pulmonalen Vaskulopathie einen Volumenbelastungstest
(Volume challenge) durchzuführen. Hierbei können Patienten identifiziert werden, welche in
Ruhe eine normale linksventrikuläre Hämodynamik aufweisen, jedoch nach Volumengabe
einen Anstieg der linkskardialen Füllungsdrücke zeigen und somit als HFpEF (Heart failure
with preserved ejection fraction) klassifiziert gehören (Hoeper et al. 2009). Jedoch ist
weiterhin ungeklärt, was eine normale hämodynamische Reaktion auf einen
Volumenbelastungstest ist. Zudem ist ungewiss, welche Rolle das Alter und das Geschlecht
hierbei spielen. In neueren Untersuchungen konnte auch bei jüngeren Gesunden ein Anstieg
der links- und rechtskardialen Füllungsdrücke nach zügiger Infusion von Kochsalzlösung
beobachtet werden. Außerdem scheinen ältere Frauen einen größeren Druckanstieg zu
zeigen als Männer (Fujimoto et al. 2013).
Unter diesem Gesichtspunkt lässt sich auch bei unserem Kollektiv der Patienten mit
präkapillärer PH eine Zahl an falsch eingruppierten Patienten anhand der hämodynamischen
Ruheparameter vermuten. Ein Volumenbelastungstest wurde bei diesen Patienten nicht
durchgeführt. Ein Anteil von „versteckten“ HFpEF-Patienten unter den Patienten mit
präkapillärer PH würde einen gewissen Anteil der kardiovaskulären Begleiterkrankungen
erklären, welche in dieser Gruppe zu finden sind.
Diskussion
57
Ein weiterer Punkt, welcher in dieser Arbeit nicht eruiert werden konnte, ist die
belastungsinduzierte PH, deren Bedeutung, Diagnostik und Behandlungsbedürftigkeit
weiterhin diskutiert wird und unklar bleibt. Auch hierbei muss zwischen einer
belastungsinduzierten präkapillären und postkapillären PH unterscheiden werden. Somit
lässt sich vermuten, dass bei unserem Patientenkollektiv ohne PH auch Patienten mit
belastungsinduzierter präkapillärer und postkapillärer PH zu finden sind. Diese können zu
einer geringen Verfälschung der spiroergometrischen Daten bei den Patienten ohne PH
geführt haben.
Diskussion
58
5.3 Hämodynamische Parameter
Hinsichtlich der hämodynamischen Parameter zeigen Patienten mit postkapillärer PH den
höchsten systolischen systemarteriellen Druck, signifikant unterscheiden sie sich hierbei von
Patienten mit präkapillärer PH. Aufgrund der Klassifizierung der Gruppen weisen diese
untereinander Unterschiede bezüglich der Drücke des linken Herzens auf bzw. die Patienten
ohne PH gegenüber denen mit PH Unterschiede in den Drücken des rechten Herzens. Ebenso
resultiert bei den Patienten mit präkapillärer PH ein deutlich höherer PVR aufgrund des
hohen transpulmonalen Gradienten.
Beim direkten Vergleich von Patienten mit HFpEF und PAH konnte eine Arbeit neben einem
höheren Alter, größerem Körpergewicht, Vorhandensein einer KHK und linksatrialer
Vergrößerung einen höheren RAPm und systolischen aortalen Druck als beste Parameter
aufzeigen, um die HFpEF Patienten zu identifizieren (Thenappan et al. 2011). In dieser Arbeit
konnten die Ergebnisse von Thenappan et al. bestätigt werden.
Kovacs et al. veröffentlichten eine Metaanalyse einer großen Anzahl bislang publizierter
Rechtsherzkatheter-Daten von gesunden Probanden (Kovacs et al. 2009a). Vergleicht man
die Werte unserer Patienten ohne PH mit diesen Daten, zeigen sich in der Gruppe ohne PH
deutlich höhere Werte des PAPm bei geringerem CI und somit resultierendem höheren PVR
(Tabelle 17). Unsere Patienten haben keine PH, weisen jedoch eine beachtenswerte Zahl an
Nebenerkrankungen auf und sind als multimorbide zu werten. Auffällig in der Gruppe der
Patienten ohne PH erscheint auch der geringe CI. Dies zeigt, dass sich in dieser Gruppe
offensichtlich eine größere Anzahl an kompensierten Herzkranken findet.
In den bereits genannten amerikanischen und französischen Registern hatten die Patienten
im Durchschnitt vergleichbare Werte mit denen unserer Patienten mit präkapillärer PH
(Humbert et al. 2006, Benza et al. 2012, McGoon und Miller 2012). Jedoch zeigen die
Patienten der Register einen höheren PAPm bei ähnlichem PCWP und CI und daraus
resultierendem höheren PVR (Tabelle 17). Diese Unterschiede lassen sich auf das
Einschlusskriterium von Patienten mit der Zugehörigkeit zur WHO-Klasse 1 zurückführen.
Unsere Patienten mit präkapillärer PH stellen eine deutlich heterogenere Gruppe dar.
Diskussion
59
Die hämodynamischen Parameter der IPAH Patienten des COMPERA Registers lassen sich
mit denen unserer Patienten mit präkapillärer PH gut vergleichen (Hoeper et al. 2013).
Tabelle 17 stellt einen zusammenfassenden Überblick unserer Daten mit denen von den
erwähnten Vergleichsarbeiten bzw. –registern dar.
Parameter
Präkapilläre PH
(eigene Daten)
REVEAL
(Benza et al. 2012)
Französ. Register
(Benza et al. 2012)
COMPERA
(Hoeper et al. 2013)
Kovacs et al.
(Kovacs et al. 2009a)
Keine PH
(eigene Daten)
PCWP (mmHg)
11,1 (2,7) 10 (4) 8 (3) 10 (3) 8 (2,9) 11,4 (2,8)
PAPd (mmHg)
25,5 (7,7) * * * 8,8 (3) 10,5 (2,6)
PAPm (mmHg)
41,2 (11,3) 50 (15) 54 (13) 44 (12) 14 (3,3) 18,2 (3)
RAPm (mmHg)
9,8 (4,1) 9,5 (5) 9 (6) 8 (5) * 5,7 (2,4)
CI (l/min/m
2)
2,4 (0,7) 2,6 (0,9) 2,2 (0,7) 2,2 (0,7) 4,1 (1,3) 2,8 (1)
PVR (dyn*sec*cm
-5)
629 (374,7) 880 (560) 1040 (480) 772 (440) 74,0 (30,0) 117,8 (73,8)
Tabelle 17. Hämodynamische Vergleichsparameter dieser Arbeit mit denen anderer Arbeiten/Register in Mittelwert (Standardabweichung) * nicht angegeben
Diskussion
60
5.4 Spiroergometrische Parameter
5.4.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen
Ein Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob man auch ohne eine invasive Diagnostik
zwischen Patienten ohne PH sowie mit präkapillärer und postkapillärer PH jeder Genese
differenzieren kann. Insbesondere sollte untersucht werden, ob eine Unterscheidung der
Gruppen anhand des EqCO2 und des pETCO2 an der anaeroben Schwelle (AT) sowie anhand
des VE/VCO2-slope erfolgen kann. Diese Werte werden als Parameter der Atemeffizienz
bezeichnet. In der Literatur ist diesbezüglich bisher nur eine kleine Anzahl von Arbeiten zu
finden. Belegte Grenzwerte für spiroergometrische Messwerte zur sicheren Differenzierung
verschiedener Erkrankungen existieren nicht.
Anhand von Tabelle 10 und Tabelle 11 konnte feststellt werden, dass sich alle Patienten mit
einer PH von Patienten ohne PH hinsichtlich aller spiroergometrischen Parameter statistisch
signifikant unterscheiden. Bei Betrachtung der 3 einzelnen Gruppen zeigt sich, dass
Patienten ohne PH eine statistisch signifikant bessere VO2AT und VO2peak als Patienten mit
präkapillärer und postkapillärer PH haben. Patienten mit präkapillärer PH unterscheiden sich
jedoch nicht von Patienten mit postkapillärer PH. Zudem konnte gezeigt werden, dass sich
alle 3 Gruppen signifikant anhand des Sauerstoffpulses (VO2/HF bzw. O2-Puls) sowohl an der
AT als auch am Ende der Belastung unterscheiden. Die geringere VO2 sowie der verminderte
O2-Puls sprechen für die myokardiale Störung der Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie.
Anhand der Atemeffizienzparameter EqCO2AT, pETCO2AT und VE/VCO2-slope unterscheiden
sich Patienten mit PH beider Formen und Patienten ohne PH signifikant. Patienten mit
präkapillärer PH haben eine statistisch signifikant schlechtere Atemeffizienz als Patienten
mit postkapillärer PH und Patienten ohne PH.
Ein interessantes Ergebnis dieser Arbeit stellt die Minutenventilation (VE) der 3 Gruppen dar.
Wie bereits einleitend in Kapitel 1 beschrieben, kommt es vor allem bei
Linksherzinsuffizienten und Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie zu einer
Hyperventilation sowohl in Ruhe als auch unter Belastung (Gazetopoulos et al. 1966, Weber
Diskussion
61
et al. 1982, D'Alonzo et al. 1987, Sullivan et al. 1988, Wasserman et al. 1997).
Interessanterweise weisen Patienten ohne PH sowohl an der AT als auch am Ende der
Belastung eine höhere Minutenventilation als Patienten mit PH beider Formen auf (Tabelle
10 und Tabelle 11). Der signifikant geringere VE/VCO2-slope dieser Patienten spiegelt dies
jedoch als eine effektive ventilatorische Antwort auf die bei diesen Patienten höhere
belastungsinduzierte Produktion von CO2 wieder.
In der vorliegenden Arbeit konnten die Ergebnisse vorausgegangener Publikationen bestätigt
werden, bei welchen Patienten mit präkapillärer PH, postkapillärer PH bzw.
Linksherzerkrankte und Patienten ohne PH spiroergometrisch untersucht wurden.
Hemnes et al. konnten anhand des endtidalen CO2-Partialdruckes (pETCO2) in Ruhe
Patienten mit pulmonal arterieller, pulmonal venöser und ohne PH voneinander
differenzieren. Patienten mit pulmonal arterieller PH zeigten eine wesentlich schlechtere
Atemeffizienz. Zudem konnte pETCO2 in Ruhe als geeigneter Parameter zur
Therapiekontrolle von Patienten mit PAH identifiziert werden (Hemnes et al. 2011).
Auch in unserer Arbeit konnten Patienten mit prä- und postkapillärer sowie ohne PH anhand
des pETCO2-Wertes, jedoch an der AT voneinander differenziert werden. Zudem
unterscheiden sich am Ende der Belastung Patienten mit präkapillärer PH von Patienten mit
postkapillärer PH und ohne PH, nicht jedoch Patienten mit postkapillärer PH von denen ohne
PH. Es konnte außerdem bestätigt werden, dass Patienten mit präkapillärer PH eine
schlechtere Atemeffizienz aufweisen, als Patienten mit postkapillärer und ohne PH (Tabelle
10 und Tabelle 11).
Yasunobu et al. untersuchten 52 Patienten mit IPAH gegenüber 9 gesunden Probanden
spiroergometrisch. Patienten mit IPAH wurden anhand ihrer maximal erreichten
Sauerstoffaufnahme (VO2peak) in 4 Schweregruppen subklassifiziert. Wie in unserer Arbeit
zeigten sich bei IPAH-Patienten gegenüber der Kontrollgruppe signifikant niedrigere pETCO2-
Werte. Je nach Schweregrad der Erkrankung hatten Patienten mit IPAH pETCO2AT-Werte von
18 – 33 mmHg und unterschieden sich von denen der Kontrollgruppe mit pETCO2AT-Werten
um 42 mmHg signifikant. Mit Zunahme des Schweregrades der Erkrankung wiesen PAH
Patienten eine stärkere Abnahme von pETCO2-Werten unter Belastung auf (Yasunobu et al.
2005).
Diskussion
62
Reybrouck et al. konnten analog zu den Ergebnissen unserer Arbeit bei 10 Patienten mit
präkapillärer PH (PAPm 56,4 ± 21,4 mmHg) einen steileren Anstieg des VE/VCO2-slopes
gegenüber Patienten mit normaler Hämodynamik nachweisen (Reybrouck et al. 1998).
Auch Theodore et al. belegten bei 10 Patienten mit PH eine signifikant schlechtere
Atemeffizienz (VE/VCO2-slope 57,7 ± 6,8) gegenüber Gesunden (VE/VCO2-slope 22,3 ± 1,4)
(Theodore et al. 1986).
Vergleichbare Ergebnisse wie wir erzielten außerdem D'Alonzo et al.. Bei 11 Patienten mit
IPAH im Vergleich zu Gesunden konnte eine deutlich eingeschränkte VO2peak (13 ± 4 vs. 28 ±
7 ml/min/kg) bestätigt werden. Zudem zeigten sich bei Patienten mit IPAH höhere Werte für
EqCO2 sowie ein früheres Erreichen der AT und geringere Werte des O2-Pulses (6,3 ± 2,2 vs.
9,9 ± 3,9 ml) unter maximaler Belastung (D'Alonzo et al. 1987).
Deboeck et al. konnten im Vergleich von Patienten mit PAH und CHF ähnliche Ergebnisse wie
wir zeigen. Bei gleicher Einschränkung der Leistungsfähigkeit bestand bei Patienten mit PAH
ein deutlich geringerer O2-Puls und ein höheres EqCO2 als Ausdruck eines geringeren
Schlagvolumens und einer schlechteren Atemeffizienz gegenüber den Patienten mit
Linksherzinsuffizienz (Deboeck et al. 2004).
Außerdem konnten Nishio et al. beim Vergleich von Patienten mit PAH und CHF bei
vergleichbarer klinischer Symptomatik eine schlechtere VO2peak und einen höheren VE/VCO2-
slope bei PAH Patienten nachweisen (Nishio et al. 2012).
Weiterhin untersuchten Matsumoto et al. 112 Patienten mit CHF verschiedener Ursachen
gegenüber 29 gesunden Probanden und konnten eine signifikant schlechtere Belastbarkeit
und Atemeffizienz bei den Herzinsuffizienten belegen. Patienten mit CHF wiesen signifikant
niedrigere pETCO2AT-Werte um 35-42 mmHg mit abnehmenden Werten bei schlechterem
NYHA-Stadium auf (Matsumoto et al. 2000). Das Patientenkollektiv unserer Arbeit weist
wesentlich geringere Werte mit einem pETCO2AT-Wert von 30,5 ± 5,9 mmHg bei
postkapillärer PH und 33,1 ± 6,5 mmHg bei Patienten ohne PH auf. Zudem war in der Arbeit
von Matsumoto et al. die VO2AT bei den Erkrankten ab dem NYHA-Stadium II (NYHA I 13.5 ±
0.5 vs. NYHA II 11.7 ± 0.3 vs. NYHA III 9.7 ± 0.4 in ml/min/kg) und die VO2peak bei Erkrankten
(NYHA I 21.1 ± 0.7 vs. NYHA II 15.7 ± 0.4 vs. NYHA III 12.4 ± 0.3 in ml/min/kg) signifikant
Diskussion
63
schlechter gegenüber der VO2AT (13.3 ± 0.6 ml/min/kg) und VO2peak (24.7 ± 0.9 ml/min/kg)
bei Gesunden. Außerdem zeigten die Patienten mit CHF einen signifikant höheren VE/VCO2-
slope (Normal 26.0 ± 1.3 vs. NYHA I 26.5 ± 1.1 vs. NHYA II 33.8 ± 1.6 vs. NYHA III 38.5 ± 1.6)
mit steilerem Anstieg bei schlechterem NYHA-Stadium (Matsumoto et al. 2000).
In dem Kollektiv unserer Arbeit haben Patienten mit postkapillärer PH eine signifikant
geringere Sauerstoffaufnahme (VO2AT 10,6 ± 3,4; VO2peak 14,2 ± 4,6 ml/min/kg) als Patienten
ohne PH (VO2AT 15,8 ± 5,2; VO2peak 22,0 ± 8,3 ml/min/kg) gezeigt. Die jeweils erreichte VO2 ist
mit den Werten von Matsumoto et al. vergleichbar. Nicht vergleichbar ist der VE/VCO2-
slope. In unserer Arbeit zeigen sich mit durchschnittlichen Werten von 43,3 ± 11,6 bei
postkapillärer PH und 37,3 ± 15,6 ohne PH wesentlich höhere Werte als bei Matsumoto et
al.. Grundsätzlich muss jedoch beachtet werden, dass in unserer Gruppe der Patienten ohne
PH ein nicht unbeachtlicher Anteil an multimorbiden Linksherzerkrankten zu finden ist. Bei
Matsumoto et al. handelt es sich in der Vergleichsgruppe um mutmaßlich gesunde
Probanden. Ob eine postkapilläre PH in beiden Kollektiven vorliegt, wurde nicht untersucht.
Jedoch lässt sich dies bei einem Großteil des Kollektives, vor allem bei den
Linksherzerkrankten vermuten.
Auch Tanabe et al. untersuchten 105 Patienten (Alter 52 ± 10 Jahre, 44,7% weiblich) mit
chronischer Linksherzinsuffizienz im NYHA-Stadium I – III und verschiedener Genese der
Herzinsuffizienz gegenüber 14 gesunden Probanden auf einem Fahrrad-Spiroergometer. Die
durchschnittliche LVEF betrug bei den Patienten 42 ± 15%. Diese Gruppe ist gegenüber
unserer Gruppe von Patienten mit postkapillärer PH und einer durchschnittlichen LVEF von
48,7 ± 21,4% vergleichbar. Eine invasive Messung des CI erfolgte bei 28 Patienten. Anhand
der NYHA-Klassifikation wurden Patienten in 3 Gruppen gegliedert. Diese erreichten eine
VO2AT von 9,8-14,9 ± 2,1-2,3 ml/min/kg mit signifikant geringeren Werten bei schlechterem
NYHA-Stadium und gegenüber der Kontrollgruppe (16,5 ± 2,4 ml/min/kg). Auch die VO2peak
war mit Werten von 14,8-24,5 ± 2,3-4,6 ml/min/kg signifikant schlechter mit steigendem
NYHA-Stadium sowie gegenüber der Kontrollgruppe (27,1 ± 4,1 ml/min/kg) ab dem NYHA-
Stadium II. Diese Patienten sind hinsichtlich der Sauerstoffaufnahme mit unseren Patienten
mit postkapillärer PH vergleichbar (VO2AT 10,6 ± 3,4; VO2peak 14,2 ± 4,6 ml/min/kg). Der
VE/VCO2-slope betrug in Abhängigkeit des NYHA-Stadiums 30,5-40,8 ± 5,2-8,5 und
unterschied sich bei Patienten im NYHA-Stadium III (40,8 ± 8,5) signifikant gegenüber den
Diskussion
64
Gesunden (29,1 ± 3,4). Unsere Patienten haben auch im Vergleich zu den Patienten im
NYHA-Stadium III deutlich höhere Werte (43,3 ± 11,6) erreicht. Dies kann als Ausdruck einer
schlechteren Atemeffizienz der Patienten mit postkapillärer PH gewertet werden. Der
pETCO2-Wert wurde zu verschiedenen Zeitpunkten der Untersuchung bestimmt, eine
genaue Bestimmung an der anaeroben Schwelle erfolgte nicht. pETCO2 unter Belastung
wurde als geeigneter funktioneller Parameter bei der Evaluation einer Herzinsuffizienz
identifiziert. Er zeigte eine gute Korrelation mit der VO2peak und dem CI bei maximaler
Belastung (Tanabe et al. 2001).
Kleber et al. konnten bei 142 Linksherzerkrankten mit einer durchschnittlichen LVEF von 27%
eine reduzierte VO2AT mit 10,7 ± 3,2 ml/min/kg und VO2peak mit 15,2 ± 4,7 ml/min/kg sowie
einen erhöhten VE/VCO2-slope mit 39,3 ± 16,4 nachweisen (Kleber et al. 2000). Auch diese
spiroergometrischen Werte sind mit denen der Patienten mit postkapillärer PH vergleichbar.
Die Linksherzinsuffizienten aus den oben genannten Arbeiten stellen eine gute
Vergleichsgruppe zu den Patienten mit postkapillärer PH dieser Arbeit dar. Eine sekundäre
pulmonale Hypertonie wird bei einem großen Anteil der untersuchten Patienten bestehen,
da bei 60-80% aller Linksherzerkrankten diese nachzuweisen ist (Lewis et al. 2007, Guglin
und Khan 2010). Zu klären bleibt die Frage, ob letztlich die Linksherzinsuffizienz per se zu
diesen spiroergometrischen Veränderungen führt oder die daraus resultierende PV.
Pathophysiologisch kommt es auch bei Linksherzinsuffizienten zu einer Hyperventilation
unter Belastung. Diese resultiert aus dem frühzeitigen Einsetzen des anaeroben
Stoffwechsels, durch welchen mehr CO2 gebildet und abgeatmet wird. Zudem lässt sich die
Erhöhung des VE/VCO2-slope und verminderte pETCO2-Werte bei Linksherzinsuffizienten
darauf zurückführen, dass es wie bei der PV unter Belastung zu einer Minderperfusion von
ventilierten Lungenarealen und folglich zu einer Vergrößerung des physiologischen
Totraumes kommt (Wasserman et al. 1997, Reindl et al. 1998, Wensel et al. 2004). Es konnte
gezeigt werden, dass diese Minderperfusion bei Linksherzinsuffizienten stark mit einer
Erhöhung des PAP und des PVR sowie Verminderung des Herzzeitvolumens korreliert. Somit
stellt die alveoläre Hypoventilation die Hauptursache für die schlechtere Atemeffizienz dar
(Reindl et al. 1998).
Diskussion
65
Eine kleinere Arbeit konnte zeigen, dass bei 21 untersuchten Patienten mit
Linksherzinsuffizienz und einer durchschnittlichen LVEF von 25 ± 5% die 10 Patienten, die
eine sekundäre pulmonale Hypertonie aufwiesen, eine wesentlich schlechtere VO2 und ein
höheres EqCO2 als die Patienten ohne PH erreichten (Krüger et al. 2002). So lässt sich die
schlechtere Belastbarkeit und Atemeffizienz unserer Patienten mit postkapillärer PH
gegenüber den Linksherzinsuffizienten in den Arbeiten von Matsumoto, Tanabe und Kleber
erklären. Zahlreiche weitere Arbeiten belegen, dass das zusätzliche Vorhandensein einer
pulmonalen Hypertonie bei bestehender Linksherzinsuffizienz zu einer schlechteren
Prognose führt (Rich und Rabinovitch 2008, Kiefer und Bashore 2011, Haddad et al. 2011,
Guazzi und Galie 2012, Bursi et al. 2012).
5.4.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung der Patienten
Nachdem spiroergometrische Parameter herausgefiltert wurden (Tabelle 10 und Tabelle 11),
anhand welcher sich die Patienten mit und ohne PH sowie mit prä- und postkapillärer PH
statistisch signifikant unterscheiden, erfolgte eine ROC-Analyse dieser Parameter. Durch
diese Analyse sollten Cut-Off Werte der Parameter identifiziert werden, welche die
Unterscheidung zwischen Patienten mit und ohne PH bzw. zwischen Patienten mit prä- und
postkapillärer PH ermöglichen. Als klinisch relevant werteten wir eine Fläche unter der Kurve
(AUC) >75%. Tabelle 18 gibt einen Überblick der berechneten AUC sowie dem 95%
Konfidenzintervall (KI) mit entsprechendem Cut-Off Wert.
Wie aus Tabelle 18 ersichtlich wird, konnte zwischen Patienten mit und ohne PH ein Cut-Off
Wert für die VO2AT ≤11,8 ml/min/kg sowie die VO2peak ≤15,9 ml/min/kg ermittelt werden, um
diese voneinander zu unterscheiden. Jedoch konnte im nächsten Schritt der Analyse kein
signifikanter Parameter (AUC >75%) ermittelt werden, um Patienten mit präkapillärer und
postkapillärer PH mit ausreichender Sicherheit voneinander abzugrenzen.
Diskussion
66
Vorausgegangene Arbeiten (Theodore et al. 1986, Reybrouck et al. 1998, Matsumoto et al.
2000, Kleber et al. 2000, Deboeck et al. 2004, Yasunobu et al. 2005, Dumitrescu et al. 2010,
Hemnes et al. 2011, Nishio et al. 2012) und auch wir konnten zeigen, dass sich Patienten mit
präkapillärer und postkapillärer PH bzw. Linksherzinsuffizienz sowie ohne PH anhand der
Atemeffizienzparameter signifikant voneinander unterscheiden. Patienten mit pulmonaler
Vaskulopathie weisen eine statistisch signifikant schlechtere Atemeffizienz als Patienten
ohne diese auf. Zudem haben Patienten mit präkapillärer PH eine signifikant schlechtere
Atemeffizienz als Patienten mit postkapillärer PH. Es gelang uns jedoch nicht klinisch
signifikante Cut-Off Werte von Atemeffizienzparametern zu identifizieren, welche eine
Trennung zwischen den einzelnen Gruppen mit ausreichender Sicherheit ermöglichen
würden. Auch in der vorhandenen Literatur sind bisher keine spezifischen Werte hierfür zu
finden. Bisher wird jedoch bei der Diagnostik einer unklaren Dyspnoe bei Erreichen eines
EqCO2AT >40 und pETCO2 <30 mmHg eine weitere Abklärung zügig angeraten, da diese Werte
den Verdacht für das Vorliegen einer präkapillären PH geben (Galiè et al. 2009, Grünig et al.
2011, Dumitrescu und Rosenkranz 2011).
In dieser Arbeit konnten wir Cut-Off Werte für die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben
Schwelle (≤11,8 ml/min/kg) sowie bei maximaler Belastung (≤15,9 ml/min/kg) etablieren,
welche eine Unterscheidung von Patienten mit PH von denen ohne PH mit hinreichender
Sicherheit ermöglichen. Jedoch sind auch die Cut-Off Werte aller weiteren ermittelten
Parameter, insbesondere der Atemeffizienzparameter gut geeignet, um die
Vortestwahrscheinlichkeit vor Durchführung einer invasiven Diagnostik zu verbessern. Diese
können insbesondere bei Unstimmigkeiten anhand der VO2AT und VO2peak eingesetzt werden.
Bei Bekanntsein einer pulmonalen Hypertonie ohne bisher invasiv gesicherte Differenzierung
nach hämodynamischen Kriterien können auch die von uns ermittelten Cut-Off Werte zur
Differenzierung zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH genutzt werden, um vor
der Herzkatheteruntersuchung weitere Hinweise auf die Zuordnung zu erhalten.
Diskussion
67
Parameter
PH vs. keine PH Prä- vs. postkapilläre PH
Cut-Off Wert AUC % [95% KI] Cut-Off Wert AUC % [95% KI]
HFAT (1/min) 99,5 62,2 [56,1 - 68,2] * *
VEAT (l/min) 34,5 68,5 [62,5 - 74,5] * *
VO2/HFAT (ml) 9,4 70,6 [64,7 - 76,5] 7,7 62,3 [53,8 - 70,8]
VO2AT (ml/min/kg) 11,8 81,0 [76,0 - 86,1] * *
EqCO2AT 41,0 71,2 [65,2 - 77,2] 44,5 66,1 [57,0 - 75,2]
pETCO2AT (mmHg) 33,9 66,1 [60,0 - 72,3] 25,8 65,4 [56,2 - 74,6]
p(a-ET)CO2AT (mmHg) 4,5 67,7 [59,4 - 75,9] * *
HFpeak (1/min) 117,5 66,5 [60,5 - 72,6] * *
VEpeak (l/min) 59,5 68,0 [61,8 - 74,2] * *
VO2/HFpeak (ml) 9,4 69,2 [63,3 - 75,1] 10,4 63,7 [55,4 - 72,1]
VO2peak (ml/min/kg) 15,9 80,0 [74,9 - 85,1] * *
EqCO2peak 41,4 69,0 [62,8 - 75,3] * *
pETCO2peak (mmHg) 30,9 63,9 [57,7 - 70,1] 23,3 65,8 [56,4 - 75,1]
VE/VCO2-slope 39,0 73,3 [67,4 - 79,1] 47 65,2 [56,3 - 74,1]
Tabelle 18. Fläche unter der Kurve (Area under the curve (AUC in %)) mit Angabe des 95% Konfidenzintervalls (KI) sowie den identifizierten Cut-Off Werten für die Differenzierung von Patienten mit und ohne PH sowie prä- und postkapillärer PH * keine signifikanten Unterschiede
Eine Reihe von anderen Untersuchungen konnte nicht nur eine schlechtere Belastbarkeit von
Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie mittels der Spiroergometrie nachweisen, auch
prognoserelevante Parameter konnten evaluiert werden. Hierbei konnten insbesondere die
VO2AT und VO2peak als auch der Atemeffizienzparameter VE/VCO2-slope als relevante
Prognoseparameter bei PV und Herzinsuffizienz identifiziert werden (Chua et al. 1997, Reindl
Diskussion
68
et al. 1998, Kleber et al. 2000, Francis et al. 2000, Davies et al. 2000, Ponikowski et al. 2001,
Corrà et al. 2002, Gitt et al. 2002, Wensel et al. 2002, Markowitz und Systrom 2004, Arena et
al. 2004, Groepenhoff et al. 2008, Oudiz et al. 2010, Triantafyllidi et al. 2010, Poggio et al.
2010, Schwaiblmair et al. 2012, Deboeck et al. 2012).
Die signifikant schlechteren spiroergometrischen Parameter, insbesondere die VO2 und der
VE/VCO2-slope unserer Patienten mit PV sind neben einer geringeren Belastbarkeit auch für
eine schlechtere Prognose dieser Patienten wegweisend. Zudem lässt sich bei schlechterer
Atemeffizienz unserer Patienten mit präkapillärer PH somit auch eine schlechtere Prognose
gegenüber denen mit postkapillärer PH vermuten (Tabelle 10 und Tabelle 11).
Bei klinischer Besserung bei Vorhandensein einer PV konnte eine Verbesserung der VO2
sowie der Atemeffizienzparameter beobachtet werden (Reindl und Kleber 1996, Oudiz et al.
2007, Hemnes et al. 2011), so dass die Spiroergometrie gegenüber einer invasiven Diagnostik
außerdem eine geeignete Methode für eine Verlaufsbeobachtung und therapeutische
Entscheidungen bei diesen Patienten darstellt (Dumitrescu und Rosenkranz 2008).
In Zusammenschau der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sowie der bisher publizierten
Daten ist eine invasive Diagnostik bei der primären Diagnostik einer PV weiterhin
unverzichtbar. Eine Spiroergometrie kann jedoch die Indikationsstellung zu einer invasiven
Diagnostik erleichtern und die Vortestwahrscheinlichkeit deutlich verbessern.
Diskussion
69
5.5 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer
Parameter
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob man anhand spiroergometrischer
Parameter Rückschlüsse auf hämodynamische Parameter ziehen kann bzw. ob bestimmte
spiroergometrische Parameter mit bestimmten hämodynamischen Parametern korrelieren.
Als klinisch relevant werteten wir einen Korrelationskoeffizient >0,7.
In der Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH zeigt sich in Tabelle 14, dass zahlreiche
hämodynamische und spiroergometrische Parameter miteinander korrelieren, jedoch keine
der Korrelationen einen klinisch relevanten Korrelationskoeffizienten erreicht. Ebenso
verhalten sich die Korrelationen in der Gruppe der Patienten mit postkapillärer PH in Tabelle
15 und ohne PH in Tabelle 16.
In unserer Arbeit konnten wir somit über alle 3 Gruppen nur schlechte statistische
Zusammenhänge zwischen spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern zeigen.
Daher können wir anhand unserer Daten hämodynamische Werte nicht mit ausreichender
Sicherheit anhand spiroergometrischer Parameter abschätzen.
Vergleicht man unsere Daten mit den Daten in der vorhandenen Literatur zeigen sich recht
unterschiedliche Ergebnisse. In einer Reihe von Untersuchungen konnten statistisch
signifikante Korrelationen zwischen spiroergometrischen und hämodynamischen
Parametern dargestellt werden, jedoch häufig auch nur mit geringen
Korrelationskoeffizienten.
Reybrouck et al. konnten in ihrer Untersuchungsgruppe bei 10 Patienten mit pulmonal
arterieller Hypertonie eine deutlich bessere Korrelation zwischen dem VE/VCO2-slope und
dem PAPm (r=0,92; p<0,001) zeigen als bei unseren Patienten mit präkapillärer PH (r=0,54;
p<0,001) (Reybrouck et al. 1998).
Im Vergleich von Patienten mit PAH und CHF konnten Nishio et al. anders als in unserer
Untersuchung eine Korrelation von VO2peak und dem VE/VCO2-slope mit dem CI in beiden
Gruppen belegen. Im Gegensatz zu unseren Ergebnissen bei Patienten mit postkapillärer PH
Diskussion
70
korrelierten außerdem beide spiroergometrischen Parameter mit dem PCWP bei CHF-
Patienten. Bei Patienten mit PAH korrelierten VO2peak und der PVR (Nishio et al. 2012).
Ting et a. konnten eine gute Korrelation des EqCO2 in Ruhe mit dem totalen pulmonal
vaskulären Widerstand (TPVR), nicht jedoch mit dem PAPm und CI bei Patienten mit IPAH
belegen (Ting et al. 2001).
Yasunobu et al. zeigten eine statistisch signifikante Korrelation des PAPm mit dem
prozentualen Anteil der Reduktion der VO2peak sowie dem pETCO2AT, pETCO2peak und dem
EqCO2AT. Die Korrelationskoeffizienten (VO2peak -0,59; EqCO2AT 0,45; pETCO2AT/peak -0,53)
lassen sich mit denen unserer Arbeit gut vergleichen (Yasunobu et al. 2005).
Matsumoto et al. konnten in Ihrer Untersuchungsgruppe mit 112 Linksherzerkrankten eine
signifikante Korrelation des pETCO2-Wertes mit dem CI bei maximaler Belastung (r=0,582;
p<0,001) nachweisen. Jedoch zeigt sich auch hierbei ein relativ geringer
Korrelationskoeffizient (Matsumoto et al. 2000).
Kraemer et al. unterzogen 50 Patienten mit Linksherzinsuffizienz einer
Rechtsherzkatheteruntersuchung und Spiroergometrie. Es konnten jedoch keine
signifikanten Korrelationen der VO2peak mit dem CO, dem PCWP, der LVEF, des PVR und des
SVR nachgewiesen werden (Kraemer et al. 1993).
Tabelle 19 gibt einen Überblick über die signifikanten Korrelationen in den
vorausgegangenen Arbeiten. Die zum Teil bestehenden Abweichungen unserer Ergebnisse
von denen der vorliegenden Literatur sind vermutlich zu einem Teil auf die Heterogenität
durch die multiplen Begleiterkrankungen unserer Patienten zurückzuführen.
Diskussion
71
VO2peak pETCO2AT EqCO2AT VE/VCO2-slope
PCWP PAH
CHF Nishio et al. 2012 Nishio et al. 2012
PAPm PAH Yasunobu et al. 2005 Yasunobu et al. 2005 Yasunobu et al. 2005 Reybrouck et al. 1998
CHF
PVR PAH Nishio et al. 2012
CHF
CI
PAH Nishio et al. 2012 Nishio et al. 2012
CHF Nishio et al. 2012
Matsumoto et al.
2000
Nishio et al. 2012
Tabelle 19. Korrelationen von spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern in vorausgegangenen Untersuchungen (PAH = Pulmonal arterielle Hypertonie; CHF = Linksherzerkrankung)
Wie bereits erwähnt, werden zunehmend Messungen der hämodynamische Werte unter
Belastung durchgeführt. Diese werden aber bisher in keinen Leitlinien aufgeführt. Durch
solche Messungen kann eine Differenzierung von prä- und postkapillären Formen gelingen,
welche mittels nicht-invasiver Verfahren nicht ausreichend voneinander abgegrenzt werden
können (Meyer et al. 2013). Möglicherweise könnten sich hierbei bessere Korrelationen von
spiroergometrischen Parametern zu hämodynamischen Messwerten unter Belastung zeigen,
als diese bei Messungen in Ruhe der Fall ist. Größere diesbezügliche Untersuchungen
könnten sicherlich interessante Ergebnisse zeigen, stehen jedoch bisher noch aus.
Zusammenfassung
72
6 Zusammenfassung
Das Krankheitsbild der pulmonalen Hypertonie wurde in den letzten beiden Jahrzehnten
intensiv erforscht. Durch die wachsenden wissenschaftlichen Erkenntnisse,
Behandlungsmöglichkeiten und Informationsverteilung gelingt es im klinischen Alltag
zunehmend, dass Patienten mit einer unklaren Dyspnoe einer entsprechenden Diagnostik
zugeführt werden. Aufgrund der Vielfältigkeit des Krankheitsbildes „Pulmonale Hypertonie“
führt der Verdacht zu einer komplexen Diagnostik. Diese sowie möglicherweise eine
Therapie und notwendige Verlaufskontrollen verursachen im klinischen Alltag hohe Kosten.
Zudem entstehen durch invasive diagnostische Maßnahmen auch Gefährdungen für den
Patienten. Die Notwendigkeit für kostengünstige und risikoarme Untersuchungsoptionen
steigt. Die Spiroergometrie nimmt hierbei als kardiopulmonale Belastungsuntersuchung seit
vielen Jahren eine zentrale Rolle ein. Sie bietet als nicht-invasive Methode die Möglichkeit
zur Objektivierung einer Leistungslimitierung.
In dieser Arbeit untersuchten wir 340 Patienten, welche innerhalb von 30 Tagen einer
Rechtsherzkatheteruntersuchung in Ruhe sowie einer Spiroergometrie unterzogen wurden.
Das Ziel dieser Arbeit war es zu klären, ob man im klinischen Alltag mithilfe der
Spiroergometrie Patienten mit präkapillärer PH, postkapillärer PH und ohne PH voneinander
unterscheiden kann. Nach Eingruppierung der Patienten anhand der leitliniengerechten
hämodynamischen Kriterien wurden diese mittels der Anamnese sowie der
demographischen, spiroergometrischen und hämodynamischen Parameter weiter
charakterisiert. Insbesondere sollte untersucht werden, ob eine Differenzierung der
Patientengruppen durch spiroergometrische Parameter der Atemeffizienz möglich ist.
Wir konnten zeigen, dass Patienten mit postkapillärer PH älter sowie übergewichtiger sind
und zudem an mehr kardiovaskulären Begleiterkrankungen leiden als Patienten mit
präkapillärer PH. Patienten mit jedweder pulmonalen Vaskulopathie sind wesentlich
schlechter belastbar als Patienten ohne PH. Sie weisen eine schlechtere Sauerstoffaufnahme
und eine schlechtere Atemeffizienz auf. Zudem haben Patienten mit präkapillärer PH eine
signifikant schlechtere Atemeffizienz als Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH.
Zusammenfassung
73
Anhand der ROC-Analyse konnten spiroergometrische Cut-Off Werte ermittelt werden,
welche eine Unterscheidung von Patienten mit und ohne pulmonale Hypertonie
ermöglichen. Als geeigneten klinischen Parameter konnten wir die Sauerstoffaufnahme,
sowohl an der anaeroben Schwelle als auch am Ende der Belastung identifizieren. Prinzipiell
scheint eine VO2AT ≤11,8 ml/min/kg und eine VO2peak ≤15,9 ml/min/kg das Vorliegen einer
pulmonalen Hypertonie sehr wahrscheinlich zu machen. Jedoch ist keiner der erhobenen
spiroergometrischen Parameter geeignet, Patienten mit prä- und postkapillärer PH mit
ausreichender Sicherheit voneinander zu unterscheiden. Unser Ziel, diese Patientengruppen
anhand der Parameter der Atemeffizienz zu unterscheiden, konnte nicht erreicht werden.
Außerdem konnten durch keinen der Atemeffizienzparameter Patienten mit und ohne
pulmonale Hypertonie sicher voneinander differenziert werden. Jedoch wurden zahlreiche
Cut-Off Werte ermittelt, welche die Vortestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer PH
und auch prä- bzw. postkapillären PH verbessern.
Im nächsten Schritt untersuchten wir Korrelationen von hämodynamischen und
spiroergometrischen Parametern. Es sollte ermittelt werden, ob man aus
spiroergometrischen Parametern hämodynamische Werte ableiten kann.
Es konnte gezeigt werden, dass hämodynamische und spiroergometrische Parameter in
unserem Patientenkollektiv nur schlecht miteinander korrelieren. Rückschlüsse auf die
zugrundeliegende Hämodynamik können allein anhand einer Spiroergometrie nicht gezogen
werden.
Durch die Anamnese, demographische Daten, laborchemische, bildgebende und
lungenfunktionelle Diagnostik können zusätzlich zu einer Spiroergometrie wichtige Hinweise
zur Genese einer pulmonalen Vaskulopathie gegeben werden. Die invasive Untersuchung zur
sicheren Diagnosestellung bei der primären Abklärung einer pulmonalen Vaskulopathie
bleibt unverzichtbar. Die Rechtsherzkatheteruntersuchung wird auch in der Zukunft
weiterhin als Goldstandard in der Diagnostik einer pulmonalen Hypertonie zu werten sein.
Eine sichere Differenzierung zwischen Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH
sowie ohne PH kann nur anhand invasiv bestimmter hämodynamischer Parameter erfolgen.
Verzeichnisse
74
7 Verzeichnisse
7.1 Literatur
1. Arena R, Myers J, Aslam SS, Varughese EB, Peberdy MA (2004) Peak VO2 and VE/VCO2
slope in patients with heart failure: a prognostic comparison. Am Heart J 147(2): 354–
360
2. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, Krichman AM, Farber HW, Frost AE, Barst RJ, Benza
RL, Liou TG, Turner M, Giles S, Feldkircher K, Miller DP, McGoon MD (2010) Pulmonary
arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest
137(2): 376–387
3. Beaver WL, Lamarra N, Wasserman K (1981) Breath-by-breath measurement of true
alveolar gas exchange. J Appl Physiol 51(6): 1662–1675
4. Benza RL, Gomberg-Maitland M, Frost AE, Frantz RP, Humbert M, McGoon MD (2012)
Development of prognostic tools in pulmonary arterial hypertension: Lessons from
modern day registries. Thromb Haemost 108(6): 1049–1060
5. Bröer R (2002) Legende oder Realität? - Werner Forssmann und die
Herzkatheterisierung (Legend or reality? - Werner Forssmann and heart
catheterization). Dtsch Med Wochenschr 127(41): 2151–2154
6. Bruce RA (1971) Exercise testing of patients with coronary heart disease. Principles and
normal standards for evaluation. Ann Clin Res 3(6): 323–332
7. Bruce RA, McDonough JR (1969) Stress testing in screening for cardiovascular disease.
Bull N Y Acad Med 45(12): 1288–1305
8. Buck T, Breithardt O, Faber L, Fehske W, Flachskampf FA, Franke A, Hagendorff A,
Hoffmann R, Kruck I, Kücherer H, Menzel T, Pethig K, Tiemann K, Voigt J, Weidemann F,
Nixdorff U (2009) Manual zur Indikation und Durchführung der Echokardiographie. Clin
Res Cardiol Suppl 4(S1): 3–51
9. Bursi F, McNallan SM, Redfield MM, Nkomo VT, Lam CS, Weston SA, Jiang R, Roger VL
(2012) Pulmonary Pressures and Death in Heart Failure. J Am Coll Cardiol 59(3): 222–
231
Verzeichnisse
75
10. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, van Gelder IC, Al-Attar
N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P,
Caterina R de, Sutter J de, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le
Heuzey J, Ponikowski P, Rutten FH, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V,
Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, Popescu BA, Reiner
Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas PE, Widimsky P, Agladze V, Aliot E,
Balabanski T, Blomstrom-Lundqvist C, Capucci A, Crijns H, Dahlof B, Folliguet T, Glikson
M, Goethals M, Gulba DC, Ho SY, Klautz RJM, Kose S, McMurray J, Perrone Filardi P,
Raatikainen P, Salvador MJ, Schalij MJ, Shpektor A, Sousa J, Stepinska J, Uuetoa H,
Zamorano JL, Zupan I (2010) Guidelines for the management of atrial fibrillation: The
Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of
Cardiology (ESC). Eur Heart J 31(19): 2369–2429
11. Castelain V, Chemla D, Humbert M, Sitbon O, Simonneau G, Lecarpentier Y, Hervé P
(2002) Pulmonary artery pressure-flow relations after prostacyclin in primary
pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 165(3): 338–340
12. Chua TP, Ponikowski P, Harrington D, Anker SD, Webb-Peploe K, Clark AL, Poole-Wilson
PA, Coats AJ (1997) Clinical correlates and prognostic significance of the ventilatory
response to exercise in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 29(7): 1585–1590
13. Corrà U, Mezzani A, Bosimini E, Scapellato F, Imparato A, Giannuzzi P (2002)
Ventilatory response to exercise improves risk stratification in patients with chronic
heart failure and intermediate functional capacity. Am Heart J 143(3): 418–426
14. D'Alonzo GE, Gianotti LA, Pohil RL, Reagle RR, DuRee SL, Fuentes F, Dantzker DR (1987)
Comparison of progressive exercise performance of normal subjects and patients with
primary pulmonary hypertension. Chest 92(1): 57–62
15. Davies LC, Francis DP, Piepoli M, Scott AC, Ponikowski P, Coats AJ (2000) Chronic heart
failure in the elderly: value of cardiopulmonary exercise testing in risk stratification.
Heart 83(2): 147–151
16. de las Fuentes L, Brown AL, Mathews SJ, Waggoner AD, Soto PF, Gropler RJ, Dávila-
Román VG (2007) Metabolic syndrome is associated with abnormal left ventricular
diastolic function independent of left ventricular mass. Eur Heart J 28(5): 553–559
17. Deboeck G, Niset G, Lamotte M, Vachiery J, Naeije R (2004) Exercise testing in
pulmonary arterial hypertension and in chronic heart failure. Eur Respir J 23(5): 747–
751
Verzeichnisse
76
18. Deboeck G, Scoditti C, Huez S, Luc Vachiéry J, Lamotte M, Sharples L, Melot C, Naeije R
(2012) Exercise to predict outcome in idiopathic vs associated pulmonary arterial
hypertension. Eur Respir J 40(6): 1410-1419
19. Dumitrescu D, Oudiz RJ, Karpouzas G, Hovanesyan A, Jayasinghe A, Hansen JE,
Rosenkranz S, Wasserman K, Morty RE (2010) Developing Pulmonary Vasculopathy in
Systemic Sclerosis, Detected with Non-Invasive Cardiopulmonary Exercise Testing. PLoS
ONE 5(12): e14293
20. Dumitrescu D, Rosenkranz S (2008) Bedeutung der Spiroergometrie in der Diagnostik
der pulmonalen Hypertonie. Dtsch med Wochenschr 2008(133): 176–179
21. Dumitrescu D, Rosenkranz S (2011) Atlas Spiroergometrie und Pulmonale Hypertonie.
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH, 1st edn. Jungbluth Digital+Print,
Freiburg
22. Francis DP, Shamim W, Davies LC, Piepoli MF, Ponikowski P, Anker SD, Coats AJ (2000)
Cardiopulmonary exercise testing for prognosis in chronic heart failure: continuous and
independent prognostic value from VE/VCO2 slope and peak VO2. Eur Heart J
21(2): 154–161
23. Fujimoto N, Borlaug BA, Lewis GD, Hastings JL, Shafer KM, Bhella PS, Carrick-Ranson G,
Levine BD (2013) Hemodynamic Responses to Rapid Saline Loading: The Impact of Age,
Sex, and Heart Failure. Circulation 127(1): 55–62
24. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery J, Barbera JA, Beghetti M, Corris
P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G, Klepetko W, Opitz C, Peacock A,
Rubin L, Zellweger M, Simonneau G (2009) Guidelines for the diagnosis and treatment
of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of
Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the
European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and
Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 30(20): 2493–2537
25. Gazetopoulos N, Davies H, Oliver C, Deuchar D (1966) Ventilation and haemodynamics
in heart disease. Br Heart J 28(1): 1–15
26. Gitt AK, Wasserman K, Kilkowski C, Kleemann T, Kilkowski A, Bangert M, Schneider S,
Schwarz A, Senges J (2002) Exercise Anaerobic Threshold and Ventilatory Efficiency
Identify Heart Failure Patients for High Risk of Early Death. Circulation 106(24): 3079–
3084
Verzeichnisse
77
27. Groepenhoff H, Vonk-Noordegraaf A, Boonstra A, Spreeuwenberg MD, Postmus PE,
Bogaard HJ (2008) Exercise Testing to Estimate Survival in Pulmonary Hypertension.
Med Sci Sports Exerc 40(10): 1725–1732
28. Grünig E, Barner A, Bell M, Claussen M, Dandel M, Dumitrescu D, Gorenflo M, Holt S,
Kovacs G, Ley S, Meyer JF, Pabst S, Riemekasten G, Saur J, Schwaiblmair M, Seck C, Sinn
L, Sorichter S, Winkler J, Leuchte HH (2011) Non-invasive diagnosis of pulmonary
hypertension: ESC/ERS Guidelines with Updated Commentary of the Cologne
Consensus Conference 2011. Int J Cardiol 154 Suppl 1: S3-S12
29. Guazzi M, Galie N (2012) Pulmonary hypertension in left heart disease. Eur Respir Rev
21(126): 338–346
30. Guglin M, Khan H (2010) Pulmonary Hypertension in Heart Failure. J Card Fail
16(6): 461–474
31. Haddad F, Kudelko K, Mercier O, Vrtovec B, Zamanian RT, de Jesus Perez, Vinicio (2011)
Pulmonary hypertension associated with left heart disease: characteristics, emerging
concepts, and treatment strategies. Prog Cardiovasc Dis 54(2): 154–167
32. Hamada K, Nagai S, Tanaka S, Handa T, Shigematsu M, Nagao T, Mishima M, Kitaichi M,
Izumi T (2007) Significance of pulmonary arterial pressure and diffusion capacity of the
lung as prognosticator in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest
131(3): 650–656
33. Hansen JE, Ulubay G, Chow BF, Sun X, Wasserman K (2007) Mixed-Expired and End-
Tidal CO2 Distinguish Between Ventilation and Perfusion Defects During Exercise
Testing in Patients With Lung and Heart Diseases. Chest 132(3): 977–983
34. Hemnes AR, Pugh ME, Newman AL, Robbins IM, Tolle J, Austin ED, Newman JH (2011)
End Tidal CO2 Tension: Pulmonary Arterial Hypertension vs Pulmonary Venous
Hypertension and Response to Treatment. Chest 140(5): 1267–1273
35. Hoeper MM, Barberà JA, Channick RN, Hassoun PM, Lang IM, Manes A, Martinez FJ,
Naeije R, Olschewski H, Pepke-Zaba J, Redfield MM, Robbins IM, Souza R, Torbicki A,
McGoon M (2009) Diagnosis, assessment, and treatment of non-pulmonary arterial
hypertension pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 54(1 Suppl): S85-S96
36. Hoeper MM, Ghofrani HA, Gorenflo M, Grünig E, Schranz D, Rosenkranz S (2010)
Diagnostik und Therapie der pulmonalen Hypertonie: Europäische Leitlinien 2009
(Diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: European guidelines 2009).
Pneumologie 64(7): 401–414
Verzeichnisse
78
37. Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, Delcroix M, Distler O, Schweiger C, Grunig E,
Staehler G, Rosenkranz S, Halank M, Held M, Grohé C, Lange TJ, Behr J, Klose H,
Wilkens H, Filusch A, Germann M, Ewert R, Seyfarth H, Olsson KM, Opitz CF, Gaine SP,
Vizza CD, Vonk-Noordegraaf A, Kaemmerer H, Gibbs, J Simon R, Pittrow D (2013)
Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: Results
from the COMPERA registry. Int J Cardiol 168(2): 871-880
38. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A,
Weitzenblum E, Cordier J, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A,
Laurent M, Hachulla E, Simonneau G (2006) Pulmonary arterial hypertension in France:
results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 173(9): 1023–1030
39. Humbert M, Sitbon O, Yaïci A, Montani D, O'Callaghan DS, Jaïs X, Parent F, Savale L,
Natali D, Günther S, Chaouat A, Chabot F, Cordier J, Habib G, Gressin V, Jing Z, Souza R,
Simonneau G (2010) Survival in incident and prevalent cohorts of patients with
pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 36(3): 549–555
40. Hyduk A, Croft JB, Ayala C, Zheng K, Zheng Z, Mensah GA (2005) Pulmonary
hypertension surveillance--United States, 1980-2002. MMWR Surveill Summ 54(5): 1–
28
41. IDF (2013). www.idf.org
42. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forsen B, Lahti K, Nissen M, Taskinen M, Groop L (2001)
Cardiovascular Morbidity and Mortality Associated With the Metabolic Syndrome.
Diabetes Care 24(4): 683–689
43. Janicki JS, Weber KT, Likoff MJ, Fishman AP (1985) The pressure-flow response of the
pulmonary circulation in patients with heart failure and pulmonary vascular disease.
Circulation 72(6): 1270–1278
44. Jiang X, Humbert M, Jing Z (2012) Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension and Its
Prognosis in the Modern Management Era in Developed and Developing Countries. In:
Humbert M, Souza R, Simonneau G (eds) Pulmonary Vascular Disorders, Vol 41 Karger
AG, Basel, pp 85–93
45. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E (1999) Predictive factors
of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 159(1): 158–164
Verzeichnisse
79
46. Kessler R, Faller M, Weitzenblum E, Chaouat A, Aykut A, Ducoloné A, Ehrhart M,
Oswald-Mammosser M (2001) "Natural history" of pulmonary hypertension in a series
of 131 patients with chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med
164(2): 219–224
47. Kiefer TL, Bashore TM (2011) Pulmonary Hypertension Related to Left-Sided Cardiac
Pathology. Pulm Med 2011(1): 1–11
48. Kleber FX, Vietzke G, Wernecke KD, Bauer U, Opitz C, Wensel R, Sperfeld A, Gläser S
(2000) Impairment of ventilatory efficiency in heart failure: prognostic impact.
Circulation 101(24): 2803–2809
49. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H (2009a) Pulmonary arterial pressure
during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J
34(4): 888–894
50. Kovacs G, Maier R, Aberer E, Brodmann M, Scheidl S, Troster N, Hesse C, Salmhofer W,
Graninger W, Gruenig E, Rubin LJ, Olschewski H (2009b) Borderline Pulmonary Arterial
Pressure Is Associated with Decreased Exercise Capacity in Scleroderma. Am J Respir
Crit Care Med 180(9): 881–886
51. Kovacs G, Olschewski A, Berghold A, Olschewski H (2012) Pulmonary vascular
resistances during exercise in normal subjects: a systematic review. Eur Respir J
39(2): 319–328
52. Kraemer MD, Kubo SH, Rector TS, Brunsvold N, Bank AJ (1993) Pulmonary and
peripheral vascular factors are important determinants of peak exercise oxygen uptake
in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 21(3): 641–648
53. Kroidl RF, Schwarz S, Lehnigk B (2007) Historische Aspekte zu
Belastungsuntersuchungen, speziell zur Spiroergometrie. Pneumologie 2007(61): 291–
294
54. Krüger S, Hoffmann R, Skobel E, Breuer C, Janssens U, Hanrath P (2002) Einschränkung
der Ventilationsparameter und Belastbarkeit durch pulmonale Hypertonie bei
chronischer Herzinsuffizienz (Impairment of ventilatory parameters and exercise
capacity in patients with pulmonary hypertension and chronic heart insufficiency).
Dtsch Med Wochenschr 127(16): 839–844
55. LaFarge CG, Miettinen OS (1970) The estimation of oxygen consumption. Cardiovasc
Res 4(1): 23–30
Verzeichnisse
80
56. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, Tawakol A,
Gerszten RE, Systrom DM, Bloch KD, Semigran MJ (2007) Sildenafil Improves Exercise
Capacity and Quality of Life in Patients With Systolic Heart Failure and Secondary
Pulmonary Hypertension. Circulation 116(14): 1555–1562
57. Ling Y, Johnson MK, Kiely DG, Condliffe R, Elliot CA, Gibbs JSR, Howard LS, Pepke-Zaba
J, Sheares KKK, Corris PA, Fisher AJ, Lordan JL, Gaine S, Coghlan JG, Wort SJ, Gatzoulis
MA, Peacock AJ (2012) Changing Demographics, Epidemiology, and Survival of Incident
Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med 186(8): 790–796
58. Lipkin DP, Jones DA, Round JM, Poole-Wilson PA (1988) Abnormalities of skeletal
muscle in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 18(2): 187–195
59. Markowitz DH, Systrom DM (2004) Diagnosis of pulmonary vascular limit to exercise by
cardiopulmonary exercise testing. J Heart Lung Transplant 23(1): 88–95
60. Matsumoto A, Itoh H, Eto Y, Kobayashi T, Kato M, Omata M, Watanabe H, Kato K,
Momomura S (2000) End-tidal CO2 pressure decreases during exercise in cardiac
patients: association with severity of heart failure and cardiac output reserve. J Am Coll
Cardiol 36(1): 242–249
61. McGoon MD, Miller DP (2012) REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial
hypertension registry. Eur Respir Rev 21(123): 8–18
62. Meyer F, Borst M, Buschmann H, Ewert R, Friedmann-Bette B, Ochmann U, Petermann
W, Preisser A, Rohde D, Rühle K, Sorichter S, Stähler G, Westhoff M, Worth H (2013)
Belastungsuntersuchungen in der Pneumologie. Pneumologie 67(01): 16–34
63. Mohsenifar Z, Tashkin DP, Wolfe JD, Genovese M (1983) Abnormal responses of
wasted ventilation fraction (VD/VT) during exercise in patients with pulmonary
vascular abnormalities. Respiration 44(1): 44–49
64. Naughton JP HR (1973) Methods of exercise testing . In Exercise Testing and Exercise
Training in Coronary Artery Disease, edited by Naughton JP, Hellerstein HK, Mohler IC.
New York, Academic Press: 79–91
65. Nishio R, Tanaka H, Tsuboi Y, Kinutani H, Taniguchi Y, Shigeru M, Toh R, Miura Y, Sakai
Y, Emoto N, Kawai H, Hirata K (2012) Differences in hemodynamic parameters and
exercise capacity between patients with pulmonary arterial hypertension and chronic
heart failure. J Cardiopulm Rehabil Prev 32(6): 379–385
Verzeichnisse
81
66. Otulana B, Higenbottam T (1988) The role of physiological deadspace and shunt in the
gas exchange of patients with pulmonary hypertension: a study of exercise and
prostacyclin infusion. Eur Respir J 1(8): 732–737
67. Oudiz RJ, Midde R, Hovanesyan A, Sun X, Roveran G, Hansen JE, Wasserman K (2010)
Usefulness of Right-to-Left Shunting and Poor Exercise Gas Exchange for Predicting
Prognosis in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Cardiol
105(8): 1186–1191
68. Oudiz RJ, Roveran G, Hansen JE, Sun X, Wasserman K. (2007) Effect of sildenafil on
ventilatory efficiency and exercise tolerance in pulmonary hypertension. Eur J Heart
Fail 9(9): 917–921
69. Peacock AJ, Naeije R, Rubin LJ (2010) Pulmonary circulation, 3rd edn. Hodder Arnold,
London
70. Pittrow D, Ghofrani H, Opitz C, Huscher D, Hoeper M (2009) Internationales,
prospektives Register zur Erfassung der Initial- und Dauertherapie von Patienten mit
pulmonaler Hypertonie (CompERA-XL). Dtsch med Wochenschr 134(S 05): 173-175
71. Poggio R, Arazi HC, Giorgi M, Miriuka SG (2010) Prediction of severe cardiovascular
events by VE/VCO2 slope versus peak VO2 in systolic heart failure: a meta-analysis of
the published literature. Am Heart J 160(6): 1004–1014
72. Ponikowski P, Francis DP, Piepoli MF, Davies LC, Chua TP, Davos CH, Florea V, Banasiak
W, Poole-Wilson PA, Coats AJS, Anker SD (2001) Enhanced Ventilatory Response to
Exercise in Patients With Chronic Heart Failure and Preserved Exercise Tolerance.
Marker of Abnormal Cardiorespiratory Reflex Control and Predictor of Poor Prognosis.
Circulation 103(7): 967–972
73. Provencher S, Hervé P, Sitbon O, Humbert M, Simonneau G, Chemla D (2008) Changes
in exercise haemodynamics during treatment in pulmonary arterial hypertension. Eur
Respir J 32(2): 393–398
74. Reindl I, Kleber FX (1996) Exertional hyperpnea in patients with chronic heart failure is
a reversible cause of exercise intolerance. Basic Res Cardiol 91(Suppl 1): 37–43
75. Reindl I, Wernecke KD, Opitz C, Wensel R, König D, Dengler T, Schimke I, Kleber FX
(1998) Impaired ventilatory efficiency in chronic heart failure: possible role of
pulmonary vasoconstriction. Am Heart J 136(5): 778–785
Verzeichnisse
82
76. Reybrouck T, Mertens L, Schulze-Neick I, Austenat I, Eyskens B, Dumoulin M, Gewillig
M (1998) Ventilatory inefficiency for carbon dioxide during exercise in patients with
pulmonary hypertension. Clin Physiol 18(4): 337–344
77. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP,
Goldring RM, Groves BM, Koerner SK (1987) Primary Pulmonary Hypertension: A
National Prospective Study. Ann Intern Med 107(2): 216-223
78. Rich S, Rabinovitch M (2008) Diagnosis and Treatment of Secondary (Non-Category 1)
Pulmonary Hypertension. Circulation 118(21): 2190–2199
79. Robbins IM, Newman JH, Johnson RF, Hemnes, Anna R., Fremont, Richard D. (2009)
Association of the Metabolic Syndrome With Pulmonary Venous Hypertension. Chest
136(1): 31-36
80. Ross RM (2003) ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir
Crit Care Med 167(10): 211-277
81. Saggar R, Khanna D, Furst DE, Shapiro S, Maranian P, Belperio JA, Chauhan N, Clements
P, Gorn A, Weigt SS, Ross D, Lynch JP, Saggar R (2010) Exercise-induced pulmonary
hypertension associated with systemic sclerosis: four distinct entities. Arthritis Rheum
62(12): 3741–3750
82. Schwaiblmair M, Faul C, Scheidt W von, Berghaus TM (2012) Ventilatory efficiency
testing as prognostic value in patients with pulmonary hypertension. BMC Pulm Med
12: 23
83. Shapiro BP, McGoon MD, Redfield MM (2007) Unexplained Pulmonary Hypertension in
Elderly Patients. Chest 131(1): 94-100
84. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, Elliott CG,
Gaine SP, Gladwin MT, Jing Z, Krowka MJ, Langleben D, Nakanishi N, Souza R (2009)
Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 54(1
Suppl): 43-54
85. Stierle U, Maetzel F (2008) Klinikleitfaden Kardiologie, 4. Aufl. Klinikleitfaden. Elsevier,
Urban & Fischer, München
86. Sullivan MJ, Higginbotham MB, Cobb FR (1988) Increased exercise ventilation in
patients with chronic heart failure: intact ventilatory control despite hemodynamic and
pulmonary abnormalities. Circulation 77(3): 552–559
Verzeichnisse
83
87. Sun X, Hansen JE, Oudiz RJ, Wasserman K (2001) Exercise Pathophysiology in Patients
With Primary Pulmonary Hypertension. Circulation 104(4): 429–435
88. Tanabe Y, Hosaka Y, Ito M, Ito E, Suzuki K (2001) Significance of end-tidal PCO2
response to exercise and its relation to functional capacity in patients with chronic
heart failure. Chest 119(3): 811–817
89. Thenappan T, Shah SJ, Gomberg-Maitland M, Collander B, Vallakati A, Shroff P, Rich S
(2011) Clinical Characteristics of Pulmonary Hypertension in Patients With Heart
Failure and Preserved Ejection Fraction. Circ Heart Fail 4(3): 257–265
90. Theodore J, Robin ED, Morris AJ, Burke CM, Jamieson SW, van Kessel A, Stinson EB,
Shumway NE (1986) Augmented ventilatory response to exercise in pulmonary
hypertension. Chest 89(1): 39–44
91. Ting H, Sun XG, Chuang ML, Lewis DA, Hansen JE, Wasserman K (2001) A noninvasive
assessment of pulmonary perfusion abnormality in patients with primary pulmonary
hypertension. Chest 119(3): 824–832
92. Tolle JJ, Waxman AB, van Horn TL, Pappagianopoulos PP, Systrom DM (2008) Exercise-
Induced Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 118(21): 2183–2189
93. Trappe H. J. L (2000) Leitlinien zur Ergometrie. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie -
Herz und Kreislaufforschung. Z Kardiol 89(9): 821–837
94. Triantafyllidi H, Kontsas K, Trivilou P, Orfanos SE, Lekakis J, Kremastinos D, Anastasiou-
Nana M (2010) The importance of cardiopulmonary exercise testing in the diagnosis,
prognosis and monitoring of patients with pulmonary arterial hypertension. Hellenic J
Cardiol 51(3): 245–249
95. Wasserman K (2005a) Principles of exercise testing and interpretation. Including
pathophysiology and clinical applications. Measurements During Integrative
Cardiopulmonary Exercise Testing, 4th edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia
96. Wasserman K (2005b) Principles of exercise testing and interpretation. Including
pathophysiology and clinical applications. Pathophysiology of Disorders Limiting
Exercise, 4th edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia
97. Wasserman K (2005c) Principles of exercise testing and interpretation. Including
pathophysiology and clinical applications, 4th edn. Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia
Verzeichnisse
84
98. Wasserman K, Stringer WW, Casaburi R, Koike A, Cooper CB (1994) Determination of
the anaerobic threshold by gas exchange: biochemical considerations, methodology
and physiological effects. Z Kardiol 83 Suppl 3: 1–12
99. Wasserman K, Zhang YY, Gitt A, Belardinelli R, Koike A, Lubarsky L, Agostoni PG (1997)
Lung function and exercise gas exchange in chronic heart failure. Circulation
96(7): 2221–2227
100. Weber KT, Kinasewitz GT, Janicki JS, Fishman AP (1982) Oxygen utilization and
ventilation during exercise in patients with chronic cardiac failure. Circulation
65(6): 1213–1223
101. Weir EK, Reeves JT (1989) Pulmonary vascular physiology and pathophysiology.
Dekker, New York
102. Weitzenblum E, Hirth C, Ducolone A, Mirhom R, Rasaholinjanahary J, Ehrhart M (1981)
Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary
disease. Thorax 36(10): 752–758
103. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Höffken G, Kleber FX, Sharma R, Hummel M,
Hetzer R, Ewert R (2002) Assessment of Survival in Patients With Primary Pulmonary
Hypertension: Importance of Cardiopulmonary Exercise Testing. Circulation
106(3): 319–324
104. Wensel R, Georgiadou P, Francis DP, Bayne S, Scott AC, Genth-Zotz S, Anker SD, Coats
AJ, Piepoli MF (2004) Differential contribution of dead space ventilation and low
arterial pCO2 to exercise hyperpnea in patients with chronic heart failure secondary to
ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 93(3): 318-23
105. Wong CY, O'Moore-Sullivan T, Fang ZY, Haluska B, Leano R, Marwick TH (2005)
Myocardial and vascular dysfunction and exercise capacity in the metabolic syndrome.
Am J Cardiol 96(12): 1686–1691
106. Wonisch M, Fruhwald FM, Hofmann P (2003) Spiroergometrie in der Kardiologie -
Grundlagen der Physiologie und Terminologie. J Kardiol 10(9): 383–390
107. Yasunobu Y, Oudiz RJ, Sun XG (2005) End-tidal PCO2 Abnormality and Exercise
Limitation in Patients With Primary Pulmonary Hypertension. Chest (127): 1637–1646
Verzeichnisse
85
7.2 Formeln
Formel 1. Bestimmung der Sauerstoffaufnahme in Ruhe ................................................... 21
Formel 2. Berechnung des Cardiac index ............................................................................. 22
Verzeichnisse
86
7.3 Abbildungen
Abbildung 1. Datensammlung ............................................................................................. 17
Abbildung 2. 9-Felder-Graphik nach Wasserman ................................................................ 25
Abbildung 3. Bestimmung der anaeroben Schwelle ........................................................... 26
Abbildung 4. Verteilung der Patienten mit PH nach Dana Point Klassifikation ................... 33
Abbildung 5. Verteilung der Patienten mit präkapillärer PH nach Dana Point Klassifikation
.............................................................................................................................................. 34
Abbildung 6. Kardiale Befunde der Patienten mit postkapillärer PH .................................. 35
Abbildung 7. Kardiale Befunde der Patienten ohne PH ...................................................... 36
Abbildung 8. ROC-Kurven für die Herzfrequenz an der anaeroben Schwelle und am Ende
der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH ........................................................... 43
Abbildung 9. ROC-Kurven für die Minutenventilation an der anaeroben Schwelle und am
Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH .................................................. 43
Abbildung 10. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls an der anaeroben Schwelle und am
Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH .................................................. 44
Abbildung 11. ROC-Kurven für die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle und
am Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH ............................................ 44
Abbildung 12. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 an der anaeroben Schwelle
und am Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH ..................................... 45
Abbildung 13. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck an der
anaeroben Schwelle und am Ende der Belastung zwischen Patienten mit und ohne PH ... 45
Abbildung 14. ROC-Kurven für die Differenz zwischen arteriellem und
endexspiratorischem CO2 an der anaeroben Schwelle und die Atemeffizienz zwischen
Patienten mit und ohne PH .................................................................................................. 46
Abbildung 15. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls an der anaeroben Schwelle und am
Ende der Belastung zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH ............................ 48
Verzeichnisse
87
Abbildung 16. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck an der
anaeroben Schwelle und am Ende der Belastung zwischen Patienten mit prä- und
postkapillärer PH .................................................................................................................. 49
Abbildung 17. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 an der anaeroben Schwelle
und die Atemeffizienz zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH ........................ 49
Verzeichnisse
88
7.4 Tabellen
Tabelle 1. Klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Dana Point 2008) .............. 9
Tabelle 2. Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie ................................. 10
Tabelle 3. Parameter der Herzkatheteruntersuchung ......................................................... 21
Tabelle 4. Modifizierte Belastungsprotokolle ...................................................................... 24
Tabelle 5. Parameter der Spiroergometrie .......................................................................... 27
Tabelle 6. Gesamtübersicht aller erfassten Patienten......................................................... 31
Tabelle 7. Gruppeneinteilung, Charakteristika und Begleiterkrankungen .......................... 32
Tabelle 8. Hämodynamische Parameter .............................................................................. 38
Tabelle 9. Absolvierte Belastungsprotokolle ....................................................................... 39
Tabelle 10. Spiroergometrische Parameter an der anaeroben Schwelle für alle Patienten
mit einer PH, mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ................................ 40
Tabelle 11. Spiroergometrische Parameter am Ende der Belastung für alle Patienten mit
einer PH, mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ...................................... 41
Tabelle 12. Cut-Off Werte und Fläche unter der Kurve zur Differenzierung zwischen
Patienten mit und ohne PH .................................................................................................. 47
Tabelle 13. Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für Cut-Off Werte von Variablen mit
einer Fläche unter der Kurve >75% bei der Differenzierung von Patienten mit und ohne PH
.............................................................................................................................................. 47
Tabelle 14. Spearmansche Korrelationskoeffizienten und p-Werte von hämodynamischen
und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit präkapillärer PH ......................... 50
Tabelle 15. Spearmansche Korrelationskoeffizienten und p-Werte von hämodynamischen
und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit postkapillärer PH ....................... 51
Tabelle 16. Spearmansche Korrelationskoeffizienten und p-Werte von hämodynamischen
und spiroergometrischen Parametern bei Patienten ohne PH............................................ 52
Tabelle 17. Hämodynamische Vergleichsparameter dieser Arbeit mit denen anderer
Arbeiten/Register ................................................................................................................. 59
Verzeichnisse
89
Tabelle 18. Fläche unter der Kurve sowie identifizierte Cut-Off Werte für die
Differenzierung von Patienten mit und ohne PH sowie prä- und postkapillärer PH ........... 67
Tabelle 19. Korrelationen von spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern in
vorausgegangenen Untersuchungen ................................................................................... 71
Eidesstattliche Erklärung
90
Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und keine
anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen wissenschaftlichen
Einrichtung vorgelegt worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine
Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
Datum Unterschrift
Lebenslauf
91
Lebenslauf
Mein Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen in der elektronischen Version
meiner Arbeit nicht veröffentlicht.
Danksagung
92
Danksagung
Trotz der großen Erleichterung über das Fertigstellen dieser Arbeit, bin ich etwas bedrückt,
dass diese spannende und für mich persönlich sehr bedeutende und einprägsame Zeit vorbei
ist. Die Auswertung der Daten, die Auseinandersetzung mit der Thematik und das Schreiben
an dieser Arbeit hat mir unglaublich viel Freude bereitet. Es ist mir ein ganz besonderes
Anliegen mich bei allen Personen zu bedanken, welche zum Gelingen dieser Arbeit
beigetragen haben. Insbesondere gilt mein Dank den zwei Personen, ohne welche dies nicht
möglich gewesen wäre: Herrn Prof. Ralf Ewert und Herrn Dr. med. Leonhard Bruch.
Prof. Ralf Ewert danke ich für die Idee und Vergabe dieses tollen Themas. Ich möchte mich
recht herzlich für die permanente unkomplizierte und freundschaftliche Zusammenarbeit
sowie Unterstützung bedanken. Vor allem sein großer Ansporn und seine Bemühungen
haben zum schnellen Gelingen dieser Arbeit beigetragen.
Dr. med. Leonhard Bruch danke ich für seine uneingeschränkte zwischenmenschliche,
mentale, organisatorische sowie auch fachliche Unterstützung. Ich bedanke mich für sein
entgegengebrachtes Vertrauen sowie die schnelle und konstruktive Kritik bei jedem
Abschnitt dieser Arbeit. Ganz besonders danke ich für unsere Zusammenarbeit, auch weit
über diese Arbeit hinaus und für die Entdeckung der Faszination an diesem spannenden
Bereich der Medizin.
Ein ganz besonders liebes Dankeschön gilt Frau Anne Obst für die statistischen
Berechnungen und die zügige Umsetzung meiner Wünsche. Ich danke Frau Kerstin Wild und
Herrn Andreas Wild für die großen Bemühungen beim Export der Herzkatheterdatenbank.
Außerdem möchte ich mich bei den Schwestern der Funktionsabteilung des
Unfallkrankenhaus Berlin bedanken. Insbesondere gilt mein Dank Frau Christina Meier und
Frau Verena Röschel für ihre Unterstützung. Ebenso danke ich Frau Dr. med. Anne
Winkelmann für die fachliche Hilfe.
Weiterhin bedanke ich mich bei meiner Familie, Thorsten und meinen Freunden, welche
mich während dieser Zeit unterstützt haben.
Recommended