Az immunológia alapjai - Eötvös Loránd University...A limfociták érésének ellenőrzési...

Az immunológia alapjai(2018/2019. II. Félév)

A T és a B LIMFOCITÁK FEJLŐDÉSE, ÉRÉSEÉS JELÁTVITELE

A limfociták különböző típusai a multipotensHemopoetikus őssejtből fejlődnek ki

• A limfociták rendkívül sokféle specificitású antigén-felismerő receptort képesekkifejezni, amelyek a legkülönfélébb idegen anyagokhoz kapcsolódhatnak.

• Ez a nagyfokú diverzitás az érett B- és T-limfocitákra jellemző, amelyek olyanlimfocita-előalakokból (prekurzor sejtekből) fejlődnek ki, melyek antigén-felismerőreceptorokat nem fejeznek ki, és ezért antigénekkel reagálni nem képesek.

• A progenitor sejtek érése a központi nyirokszervekben (csontvelő, tímusz) zajlik le, majd a már érett sejtek a perifériás nyirokszervekbe települnek.

• A szervezet T- és B-limfocitáin kifejeződő antigén-felismerő receptorok összességétimmunkészletnek (immunrepertoár) nevezzük.

• A limfociták érésük során sejtfelszíni receptoraik révén aktiválódnak, aminek soránelindul egy olyan génexpressziós láncolat, amely a prekurzor sejteket B-, ill. T-limfocita irányba kötelezi el, valamint beindítja az antigénreceptor génátrendeződésifolyamatát.

• Mindezek a limfociták érésének központi elemei, és nagyfokú hasonlóságot mutatnaka B- és T-limfociták esetében.

• Valamennyi vérsejt, így a limfociták is a csontvelőben (és a magzati májban) található multipotens őssejtekből származik, amelyeket hematopoetikus őssejtnek(Hematopoetic Stem Cell – HSC) is nevezünk. A HSC-k aszimmetrikus osztódássalkeletkező utódai érésük során általános limfoid progenitor sejtekké alakulnak, amelyekből a B-sejtek, a T-sejtek, az NK-sejtek is kialakulnak.

A limfociták érése

A B- és a T-limfociták érése a központi nyirokszervekben a következő események sorozatából áll:• A progenitor sejtek B- vagy T-limfocita irányú elkötelezettsége.• Az antigén-felismerő receptorláncok génjeinek szomatikus rekombinációja és a receptorok kifejeződése.• Szelekciós folyamatok, amelyek során megőrződnek a megfelelő antigénreceptorokkal rendelkező

limfociták, de elpusztulnak a saját struktúrát felismerni képes autoreaktív sejtek.• A progenitorok és a fejlődő, már elkötelezett sejtek az érésük kezdetén proliferálnak, és nagyszámú

utódsejtet hoznak létre.• B- és T-sejtek differenciálódásuk során funkcionálisan és fenotípusan is eltérő alpopulációkat hoznak létre.

A limfociták érésének ellenőrzési pontjai, pozitív és negatív szelekció

A limfociták érése során a sejtmembránon olyan receptorok jelennek meg, amelyek nélkülözhetetleneka további éréshez, osztódáshoz és a túléléshez. E folyamat alatt a sejtek pozitív és negatív szelekcióslépéseken keresztül jutnak el az érett B- és T-sejt állapotig.

A limfociták érésének ellenőrzési pontjai, pozitív és negatív szelekció

• Az ellenanyag egyetlenkötőhelye (Fab) és az antigénegyetlen epitópja közöttkialakuló kapcsolat erősségét azellenanyag affinitásánaknevezzük.

• A polivalens antigén és az ellenanyag között több pontban kialakuló kötés erősségét aviditásnak nevezzük, ami értelemszerűen nagyobb, mint az egyes kapcsolódások affinitása.

Az ellenanyag–antigén kapcsolódásának erőssége a két molekula közötti affinitás és aviditás függvénye.

A monovalens TCR és a bivalens BCR antigén-felismerő tulajdonságai

A T-sejt-receptor (TCR) egyetlen antigén-felismerő hellyel rendelkezik (monovalens), ellentétben a kétkötőhelyet tartalmazó (bivalens) BCR-rel.

• A TCR az antigénbemutató sejt (APC) által feldolgozott fehérje-antigénből származó, az MHC-molekula kötőhelyébe illeszkedő peptidet ismeri fel.

• A BCR azonos specificitású antigénkötő helyei egy adott antigén két azonos epitópjával (vagy, ha a térszerkezeti viszonyok engedik – két, egymáshoz közel elhelyezkedő antigén azonos epitópjával) kerülnek kölcsönhatásba.

A B- és a T-sejtek elköteleződését irányító transzkripciós faktorok

A B- és T-sejtek elköteleződése számos transzkripciós faktor összehangolt szabályázásánaktulajdonítható. A Notch-család tagjai olyan sejtmembránfehérjék, amelyek proteolitikusan lehasadnak, ha kapcsolatba kerülnek a szomszédos sejtek specifikus ligandumaival. A Notch levált citoplazmatikusdoménje a sejtmagba kerül, ahol különféle gének átírását szabályozza. E család tagja a Notch-1, amelya GATA-3 transzkripciós faktorral együtt a T-sejtelköteleződést irányítja. A B-sejtek esetében az EBF ésaz E2A transzkripciós faktorok hatására indukálódik a Pax-5, és e három szabályozó faktor együtteshatása vezet a progenitor sejtek B-limfocita irányú elköteleződéséhez.

• A B-sejt-receptorok (BCR), illetve a plazmasejtek által termelt immunglobulinok és a T-sejt-receptorok (TCR) közös tulajdonsága, hogy a környezetükben lévő antigéneket képesek specifikusan felismerni, és megkötni.

• A limfocitarepertoár minden tagja más-más antigénkötő receptort fejez ki, amelyek egyediségét a molekula antigénkötő, N-terminális régiója biztosítja.

• A szervezetben jelenlévő milliárdnyi különböző specificitású limfocita összességében biztosítja az egyénnek azt a képességét, hogy az antigének óriási sokféleségét képesek felismerni.

• A BCR rendkívüli variabilitását az Ig-molekula N-terminális szakasza (V-régiója)biztosítja; amihez kapcsolódik a konstans régió (C-régió), amely az effektor funkciókért felelős.

• Dreyer és Bennett már 1965-ben felvetette, hogy minden ellenanyag-molekulát legalább két gén kódol: az egyik a variábilis, a másik a konstans molekularészt, és ezek a gének DNS-szinten kombinálódva hozzák létre a fehérjét kódoló mRNS-molekulát.

• E teória több mint egy évtizeddel később igazolódott, amikor kiderült, hogy egyes sejtek differenciálódásakor bizonyos fehérjék expressziója során különböző, a csírasejtekben (germline) még egymástól távol lévő génszakaszok kapcsolódnak össze. Az ily módon, „génrekombinációval” létrejött egységekről készül az mRNS, amelyről a riboszómák felszínén a polipeptidlánc keletkezik.

• A génrekombináció jelenségét mutatta ki Tonegawa ésmunkacsoportja a B-sejtekőssejtekből történő érésesorán, vagyis még mielőtt a sejtek antigénnel találkoznak.

• E mechanizmus ismeretébenértelmezhetővé vált azimmunglobulinok nagyfokúvariabilitása, más szóvalgenetikai diverzitása.

• Felfedezésüket 1987-ben orvosi Nobel díjjal jutalmazták.

A B- és a T-sejt receptor szerkezete

Az immunglobulinok membránkötött és szekretált formája. Az Ig membránkötött formájában az utolsó CH-domént egy hidrofób transzmembrán (TM) szakasz követi, amely rövid bázikus szekvenciával végződik a sejtben. A szekretált forma töltéssel rendelkező és hidrofil aminosavakból álló farokrésszel végződik. Az IgM szekretált formája pentamerszerkezetű.

Az Ig molekula általános szerkezeti felépítése

Az ellenanyagokat (antitesteket) – lévén globulintermészetű fehérjék – immunglobulinoknak (Ig) nevezzük. Az immunglobulinok jellegzetes doménstruktúrájú polipeptidláncokbólfelépülő molekulák, melyeknek szerkezete a „felismerést” és az effektor funkciók kiváltását egyaránt lehetővé teszi. Az ellenanyagok egyrészt a B-limfociták membránjában lévő receptorkomplex (B Cell Receptor – BCR) antigén-felismerő egységeként szolgálnak, ezt nevezik mIg-nek (membrane Ig) is. Másrészt a szekretált antitestek a szérumfehérjék jelentős részét képviselik, és a szervezet humorális immunvédelmét biztosítják

Humán Ig-izotípusok

• Az izotípus-sajátság a H- és az L-lánc konstans szekvenciái általmeghatározott jellemzője az antitestnek.

• A nehézláncok izotípusa alapján az emberi Ig-k öt osztálybasorolhatók: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM.

• A könnyűláncoknak két izotípusa ismert: kappa (κ) és lambda (λ)

Az Ig-osztályok megjelenése az egyedfejlődés során

A TCR nyolc polipeptidláncból álló molekulakomplex, az antigén-felismerô egységből ésjárulékos láncokból épül fel. Az antigén-felismerô egység diszulfid-híddal összekötött α- és β, vagy γ és δ -láncokat tartalmazó heterodimer. Ehhez kapcsolódnak a CD3-at alkotó láncok: azegymáshoz nem kovalensen kötôdô ε és δ, valamint a γ- és ε-heterodimerek, továbbá a diszulfid híddal összekötött ζ-ζ homodimer. Ez utóbbi ITAM-motívumo-(ka)t tartalmaz, következésképpen a jelátviteli folyamatokban való részvételre alkalmasak.

A TCR-komplex szerkezete

A γδ -TCR szerkezete

• A T-sejtek 1-10%-án jelenik meg ilyen típusú TCR.

• A γδ-láncokból álló receptorok általános szerkezete hasonló az αβ-láncokból álló receptorokéhoz.

• Hasonlóan az αβ-receptorhoz, a γδ-receptor láncai is variábilis és konstans doméneket tartalmaznak, transzmembrán és citoplazmatikus részei is analóg szerkezetűek.

• Lényeges eltérés mutatható azonban ki a γδ-láncok variabilitásának mértéke és a variabilitást kialakító genetikai mechanizmusok között.

• A γδ-T-sejtek többsége nem fejez ki CD4- vagy CD8-molekulát.

• A γδ -TCR olyan antigént ismer fel, amely nem MHC-I vagy II-molekulávalasszociált, hanem pl. kisméretű, foszforilált molekulákat, alkil-amint vagy lipidetismernek fel, illetve olyan antigénhez kapcsolódnak, amit nem klasszikus MHC-molekulák prezentálnak, így elsődlegesen azokon a területeken jelenik meg, ahol a kórokozók behatolásának esélye különösen nagy.

Az immunglobulin gének genomikus szerveződése

Az emberi csírasejtekben az immunglobulin nehézláncait és két könnyűláncát (λ és κ) kódoló gének három különböző kromoszóma meghatározott lókuszán szerveződnek.

Az immunglobulin génrégiókban variábilis (Variable – V), konstans (Constant – C) és az ezeket összekötő kapcsoló (Joining – J) gének találhatók. A nehézlánc esetében egy további típus, a diverzitás (Diversity – D) régió is itt lokalizálódik. Az egyeskódoló géneket nem-kódoló DNS-szakaszok választják el egymástól. Az immunglobulin lókuszok 5' végén helyezkedik el a V-gének csoportja, melyek száma az egyes láncok esetében eltérő: emberben a nehézlánc lókuszán kb. 100, a κ-lókuszonmintegy 35, míg a λ-lókuszon csaknem 30 V-gén található.

A TCR génlókusz szerveződéseA TCR α-, β- és γ-láncokat kódoló szegmensek mind különböző kromoszómákon vannak, míg a δ-láncot kódoló gének az α-láncot kódoló lókuszban találhatók.

• Minden egyes TCR-lókusz V-, J- és C-szegmensekből áll.

• Ezen kívül a TCR β- és a TCR δ-lókusz D-szegmenst is tartalmaz (az IgH-lókuszhozhasonlóan).

• A TCR-lókusz 5’ végén egycsoport V-génszegmenstalálható, amelyekszerveződése az Ig-génekheznagyon hasonló.

• A TCR-V-génektől különbözőtávolságra találhatók a C-régiót kódoló génszakaszok.

• Minden TCR-C-gént négyexon kódol, egy azextracelluláris domént, egy a rövid kapocs (hinge) régiót, egy a transzmembrándomént és végül az utolsó a citoplazmikus doméntkódolja.

A V(D)J-rekombináció

• Az érett B-, illetve T-limfociták kivételével minden magvas sejtünk csíravonal konfigurációban tartalmazza az immunglobulin-, illetve TCR-géneket.

• A funkcionálisan aktív immunglobulin- és TCR-molekulák szintézise csak a génátrendeződés szigorúan szabályozott eseménysora után valósulhat meg.

• Ez csak a B-, illetve T-limfociták sajátos egyedfejlődése során, B-sejtek esetében a csontvelőben, T-limfociták esetében pedig a tímuszban jöhet létre.

• A rekombinációs folyamat során egymástól nagyon távol lévő gének kerülnek közel és alakul ki közöttük kapcsolódás.

• A kezdeti lépésben a kromatinnak az antigénreceptort kódoló génszakasz meghatározott helyein fel kell nyílnia. Ezután a DNS adott pontjain kettősszálú törések alakulnak ki, majd ezt követi a nem homológ végek összekapcsolódásának folyamata.

• A limfocitarepertoár diverzitása kialakulásának egyik alapvető mozzanata, hogy a nem homológ végek összekapcsolása során nukleotidok épülnek be, vagy éppen eliminálódnak.

• A V(D)J-rekombináció során az Ig vagy a TCR lókuszon egy V- és egy J-szegmens (illetve ha jelen van, akkor egy D-szegmens) választódik ki véletlenszerűen minden egyes limfocitában, majd ezek a gének összekapcsolódnak, és kialakítják a V(D)J génszakaszt, ami az antigénkötő receptor variábilis szakaszát kódolja.

• A konstans (C) régiók ettől a már kialakult V(D)J szegmenstől távoli génszakaszon helyezkednek el, és nem kódoló szakaszok választják el, még a primer RNS-átiraton is. A primer RNS átszabása (splicing) következtében a szignál, a V(D)J és a C-régió exonjaiösszekapcsolódva létrehozzák a mRNS-t, amelyről megindulhat az antigénkötőreceptorláncok transzlációja.

Az érett B- és T-limfociták antigén-felismerő receptora és a sejtekaktiválódása

• A BCR és TCR komplexek jellemző sajátsága, hogy két funkcionális egységből állnak:

1. a klonálisan megjelenő, variábilis, antigén-felismerő láncokból

2. az azokhoz szorosan kapcsolódó jelátvivő egységekből.

• Az ilyen receptorokat a MIRR-nek (Multisubunit Immune Recognition Receptors) nevezett receptorcsaládba soroljuk.

• A jelátvivő komponensek minden esetben jellegzetes intracelluláris motívummal, azaktiváló ITAM-mal rendelkeznek.

A T-és a B-sejtek aktiválásának közös lépései

A BCR, ill. a TCR az antigénnel történőkölcsönhatás után (receptorok keresztkötése) jeleket továbbít a sejtbe, amelyek biokémiai események ésmorfológiai változások sorozatát indítja el.

• A legkoraibb és egyik legjellemzőbbjelenség számos sejten belülifehérjekomponens foszforilációja ésaktivációja.

• Az ezt követően aktiválódó foszfolipáz C (PLC) hidrolizálja az foszfatidil-inozitol-difoszfátot, ami másodlagos hírvivő(messenger) molekulák képződéséhezvezet: a DAG a PKC-t aktiválja, míg a keletkező IP3 az intracelluláris, szabadCa2+-okat szabadítja fel.

• A sejtmembrán felől kiinduló bonyolultjelátviteli mechanizmusokeredményeképpen transzkripciósfaktorok képződnek, melyek a sejtmagbajutva gének átírását serkentik vagygátolják.

A limfociták aktiválódása során lezajló események időrendje

A T-limfociták fejlődése

Az elkötelezett progenitor sejtekből kiinduló T-sejtérés folyamatának fontoselemei:

• a TCR rekombinációja,

• a sejtosztódás,

• az antigénindukált szelekció

• és a teljes funkcióképesség elnyerése.

A T-sejtek antigén-felismerése MHC-korlátozott folyamat, azaz a TCR az MHC-peptid komplexét ismeri fel, és az antigén-bemutatás sajátosmikrokörnyezetben zajlik.

Scanning electron micrograph of a human T cell/Wikipedia

A tímusz szerepe a T-limfociták fejlődésében

• A T-sejtek érésében a tímusz kitüntetett szerepet játszik. Erre azok a korai vizsgálatok utaltak, amelyek során a tímusz mesterséges kiirtása kísérleti állatokban immunhiányos állapothoz vezetett. (A tímusz kialakulásának genetikai okokra visszavezethető elmaradása emberben a DiGeorge-szindróma kialakulásához vezet. Ennek a betegségnek az immunológiai következménye, hogy csak nagyon kisszámú érett T-limfocita található a vérben és a perifériás szövetekben, és ennek természetes velejárója a T-sejt-dependens immunfolyamatok nagymértékű károsodása.)

• A tímusz mérete és aktivitása az életkorral folyamatosan csökken, és a pubertás idejére gyakorlatilag kimutathatatlanná válik. Ennek ellenére a T-sejtek érése – bár kisebb mértékben – de a felnőttkorban is zajlik. (E fejlődés színterei vélhetően a tímuszmaradványszövetei. Feltételezések szerint felnőtt korban azért sincs szükség nagymértékű T-sejt érésre, illetve új T-sejtek kialakulására, mert a memória T-sejtek élettartama nagyon hosszú, ezért az élet előrehaladtával felhalmozódnak).

• A T-limfociták előalakjai, progenitor sejtjei a magzati májból, illetve később a felnőtt csontvelőből származnak. (Ember esetében a magzati fejlődés 7-8. hetében jelennek meg a tímuszban először a T-sejtek kezdeményei).

www.studyblue.com

Age Mass

birth about 15 grams

puberty about 35 grams

twenty-five years 25 grams

sixty years less than 15 grams

seventy years as low as 5 gramswikipedia

https://www.pinterest.com/pin/354588170637456361/

A T-sejtek érésének fázisai

A T-sejtérés főbb fázisai a tímuszban

• A fejlődő T-sejteket timocitáknaknevezzük, amelyek sem TCR, sem pedig CD4, ill. CD8 koreceptor molekulákat nem fejeznek ki, és a tímusz kéreg alatti zónájában és a külső kéregállományban találhatók.

• A sejtek innen a kéregállományba vándorolnak, ahol a legtöbb éréssel összefüggő folyamat zajlik.

• Először a TCR γδ- vagy αβ-molekulák fejeződnek ki, majd az αβ-T-sejtek MHC-II korlátozott, CD4+ pozitív, vagy pedig MHC-I korlátozott, CD8+ pozitív sejtekké fejlődnek.

• Az érés végső fázisában a sejtek a tímuszvelőállományába (medulla) migrálnak, majd onnan a perifériára kerülnek.

• A tímuszban a T-sejtek érését a tímuszepitélsejtjei, makrofágok és dendritikussejtek biztosítják.

• A T-sejt érése során szigorúan meghatározott az egyes TCR-gének átrendeződésének sorrendje, valamint a CD4 és CD8 koreceptorok kifejeződése.

• A legtöbb kéregállománybeli timocita TCR génjei a csíravonalra jellemző állapotban vannak, a sejtek nem expresszálnak sem TCR-t, sem CD3 vagy ζ-láncokat, Mivel CD4-, ill. CD8-koreceptorokat sem fejeznek ki, ezeket a limfocitákat dupla negatív (DN) sejteknek, vagy pro-T-sejteknek nevezik.

• A Rag-1 és Rag-2 enzimek először ebben az állapotban expresszálódnak és ezzelkezdetét veszi a TCR-gének rekombinációja.

• Először a TCR β-láncának átrendeződése következik be, amelynek során a rekombinációban részt vevő génszegmensek közti DNS-elemek törlődnek a genomból. A transzlációt követően a sejtben kifejeződik a TCR β-lánca. Fontos továbbá, hogy a TCR esetében – ellentétben a B-limfocitákkal – nincs izotípus-váltás.

• Amennyiben az adott pro-T-sejtben bekövetkezik a TCR β-lánc produktív átrendeződése, akkor a TCRβ-láncfehérje megjelenik a sejtfelszínen, és az ún. pre-T α-lánccal (egy invariáns fehérjével), a CD3-komplexszel és a ζ-láncdimerrel együtt a pre-TCR-t alkotja.

• A funkcionálisan intakt pre-TCR másik jelentős szerepe a TCR α-lánc rekombinációjának beindítása, aminek hatására a dupla negatív sejtek dupla pozitív (DP) sejtekké válnak. A B-sejt éréséhez hasonlóan, a pre-TCR gátolja a másik allél β-lánc rekombinációját (allélkizárás).

• A dupla pozitív sejtek képesek MHC-peptidkomplexekhez kapcsolódni, és ez által a pozitív és negatív szelekciós folyamatokban részt venni.

• E szelekciós lépéseket követően a dupla pozitív sejtek vagy CD4- vagy CD8-koreceptort fejeznek ki, és ezért egyszeresen pozitív (Sigle Positive – SP) sejteknek is nevezzük.

• Az érett T-sejtek a tímusz velőállományából a keringésbe, ill. a szekunder limfoidszervekbe kerülnek.

• A CD4+ sejtek antigén stimulus hatására citokineket termelnek, és többek között CD40-ligandumot fejeznek ki a sejtmembránon, amelyekkel B-limfocitákat és makrofágokataktiválnak.

• A CD8+ T-sejtek olyan molekulákat termelnek, amelyekkel más sejteket képesek elpusztítani.

T cell differentiation_Courtesy of David Peterson, DC, DCCN, FAAIM

A B sejtek fejlődése

• A B-limfociták érésének legfontosabb lépései az Ig-gének rekombinációja éskifejeződése, a fejlődő B-sejtek szelekciója és proliferációja a pre-B-sejtreceptorellenőrzése alatt, végül az érett B-sejtrepertoár kiválasztódása.

• Születés előtt a B-limfociták a magzati máj elköteleződött prekurzor sejtjeibőlfejlődnek, de a születést követően ez a folyamat a csontvelőben folytatódik.

• A B-limfociták többsége a felnőtt csontvelői progenitorokból származik, amelyekkezdetben Ig-negatívak, később éretlen B-sejtté fejlődnek, amelyek membránkötöttIgM-molekulát fejeznek ki.

• Ezek a sejtek később elsősorban a lépben érnek tovább, ahol a follikuláris B-limfocitavonalhoz tartozó sejtek IgM- és IgD-molekulát fejeznek ki a felszínükön. Szintén a lépben nyerik el azt a képességüket, hogy a másodlagos nyirokszervekközött vándoroljanak, illetve azokban megtelepedjenek.

• A másodlagos nyirokszervekben megtelepedett B-limfociták a specifikus antigénhatására aktiválódnak.

• Emberben ez a folyamat, azaz a progenitor sejtből az érett limfocita kialakulásamintegy két-három napig tart.

A B-sejt érés fázisai

Az immunglobulin nehéz- és könnyűláncát kódoló gének rekombinációja és expressziója

A pre-B sejtreceptor szerkezete és funkciói

• A csontvelőben a legkorábbi B-sejtvonalhoz köthetősejttípus a pro-B-sejt. Ez a sejttípus nem fejez kiimmunglobulint, de a többi sejttípustól a sejtfelszíniCD19- és CD10-markerek alapján jól elkülöníthető. A Rag-enzimek már ebben a fázisban megjelennek, és az elsőrekombinációs folyamatok is lezajlanak a nehéz láncon.

• A sikeres Cμ-szintézis a sejtet a következő – pre-B-sejt –fázisba juttatja. Ebben a fázisban tehát a sejt Igμ-láncot termel, de a könnyűlánc génjeinek átrendeződése még nem történt meg. Ebben az átmeneti állapotban a Cμ az ún. pót-könnyűláncokkal, azaz a λ5 vagy a VpreBfehérjével kapcsolódik. Ezeket a fehérjéket kizárólag a pro- és pre-B-sejtek állítják elő, és bár szerkezetileg a valódi könnyűlánchoz hasonlóak, invariánsak, azaz összetételük minden B-sejtben azonos.

• A következő érési fázisban minden fejlődő B-sejt kifejezi a κ- vagy a λ-könnyűláncot, amely a korábban megtermelt μ-nehézlánccal összekapcsolódva létrehozza a komplett IgM-molekulát. Az IgM-molekulát kifejező B-sejteket, éretlen B-sejteknek nevezzük.

Az IgM és IgD koexpressziója

A FO B sejtek μ- és δ- nehézláncot fejeznek ki, amelyek κ- vagy λ-könnyűlánccal kapcsolódva alkotják a membránkötött IgM- és IgD-molekulát. A két izotípus egy sejtben azért fejeződik ki, mert az adott VDJ kialakulását követő transzkripció során olyan hosszú primer RNS keletkezik, amelyen a Cμ- és a Cδ-exonok is megtalálhatók és a primer RNS-ből alternatív hasítással vagy a Cμ- vagy a Cδ-exonokkapcsolódnak ugyanahhoz a VDJ-exonhoz. Az IgM és IgD egyidejű kifejeződésével (koexpresszió) a sejtek elérik funkcionális kompetenciájukat és azt a képességüket, hogy a szervezetben recirkuláljanak.

B-limfocitapopulációk eredete és fejlődése

A magzati máj őssejtjeiből B-1 B-sejtek fejlődnek. A csontvelői őssejtekből a B-sejtek többsége, az ún. B-2 B-sejtek alakulnak ki, amelyek vagy marginális zóna B-sejtekké (MZB), vagy pedig a follikuláris B-sejtekké (FOB) alakulnak. A legtöbb érett B-limfocita follikuláris B-sejt.

Az érett B-sejt repertoár szelekciója (pozitív és negatív szelekció)

• Az érett B-sejtek legfontosabb paramétere a funkcionális immunoglobulin létrehozása.

• A pozitív szelekció során működő faktorok a BCR komplexen keresztül hatva biztosítják a sejtek túlélését. Ennek során az éretlen B-sejtek kapcsolatba kerülnek környezetükkel, illetve az ún. saját antigénekkel (alacsony affinitás).

• Amennyiben a BCR és a saját antigén közötti kapcsolat erős (nagy affinitás), akkor a sejtek egy részében a receptor átszerkesztése (editing) indukálódik. Ennek lényege, hogy az antigén-felismerés hatására újra aktiválódnak a RAG-gének, és egy újabb könnyűlánc rekombinációs eseménysor indul meg.

• A folyamat eredményeként termelődő új könnyűlánc kapcsolódik az eredeti nehézlánchoz, és ezzel egy új, eltérő specificitású BCR jön létre, ami nagy valószínűséggel nem lesz képes a saját antigénnel erősen kapcsolódni.

• Hasonlóképpen, az autoreaktív BCR-t expresszáló éretlen B-sejtek elpusztulnak, vagy nem lépnek a következő fejlődési fázisba. E sejtek eliminálását negatív szelekciónak nevezzük, aminek alapvető szerepe van a B-sejt tolerancia kialakításában.

• Ezen a negatív szelekciós lépésen túljutott sejteket érett, IgM+IgD+ B-limfocitáknaknevezzük, amelyek, ha antigénnel találkoznak, osztódnak és differenciálódnak. Ez a folyamat a humorális immunválasz alapvető mechanizmusa a periférián.

A B-limfociták B-1 populációja

• A B-limfociták többségét jelentő B-2 sejtek mellett megtalálhatók a szervezetben a magzati májból fejlődő B-1 B-sejtek, amelyeknek a többsége CD5 (egérben Ly-1) molekulát fejez ki.

• Ezek a sejtek a B-2 sejtekhez képest az ontogenezis korábbi szakaszában fejlődnek, és viszonylag korlátozott V-repertoárral, valamint sokkal kisebb kapcsolódási diverzitással jellemezhetők.

• Felnőttekben a B-1-sejtek jelentős önmegújító populációi találhatók a nyálkahártyákban és a hashártyában.

• A B-1-sejtek csakúgy, mint a marginális zóna B-sejtek, spontán szekretálnak IgM-molekulákat, amelyek általában mikrobiális poliszacharidokat és lipideket ismernek fel. Ezeket az ellenanyagokat sokszor természetes ellenanyagoknak is nevezik, mivel az egyén nyilvánvaló immunizálódása nélkül is megjelennek.

• A B-1-sejtek fontos szerepe, hogy nagyon gyorsan termelnek ellenanyagot olyan kórokozókkal szemben, amelyek pl. a hasüregben jelennek meg. A nyálkahártya lamina propria rétegében lévő, IgA-termelő B-limfociták közel fele B-1 eredetű.

• A B-1-sejtek és a γδ-T-sejtek analógoknak is felfoghatók, abban az értelemben, hogy mindkét sejttípus korlátozott variabilitású antigén-felismerő receptorokat fejez ki, és bizonyos kórokozók ellen védelmet biztosít az immunválasz korai fázisában.

A marginális zóna (MZ) populációja

• A marginális zóna B-sejtek (MZB) elsődlegesen a lép marginális szinuszának közelében találhatók, és számos vonatkozásban nagyon hasonló szerepet töltenek be, mint a B-1-sejtek (korlátozott diverzitás, poliszacharid-specifikus, természetes ellenanyagok).

• A marginális zóna B-sejtek IgM- és CD21-molekulákat fejeznek ki.

• Ezek a sejtek nagyon gyorsan képesek reagálni a vérbe került mikrobákkal és ún. rövid életű, IgM-szekretáló plazmasejtekké differenciálódnak.

• Bár általában T-sejt független (TI) immunválaszt alakítanak ki a keringő patogénekkelszemben, esetlegesen T-sejtfüggő (TD) immunválaszban is részt vesznek.

Kövesdi et al. Self Nonself. 2010 Apr;1(2):144-153.

www.bloodjournal.org