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CURSO DE DIFUSÃO EM ATENÇÃO FARMACÊUTICA
(FCF - USP)
BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS
Ministrante: Profa. Dra. Sílvia Storpirtis
� Professora Associada da Faculdade de Ciências Farmacêuticas e do Hospital Universitário da USP
� Membro do Grupo de Especialistas que elaborou a regulamentação técnica para medicamentos genéricos da ANVISA em 1999
� Consultora Técnica da ANVISA (UABBE) - 1999/2006� Membro do Grupo de Trabalho de Bioequivalência da Rede PARF - OPS/OMS
- 2000/2006
CONTEÚDO
� Conceitos - biodisponibilidade absoluta e relativa
� Parâmetros farmacocinéticos relacionados
� Fatores que afetam a biodisponibilidade
� Bioequivalência - BE (definição, critério, etapas)
� Sistema de Classificação Biofarmacêutica e Bioisenções
� Esforços de harmonização da regulamentação técnica dos estudos de BD/BE � o papel da OPS/OMS
ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE � PRIMEIROS ESTUDOS
� 1.912 � PRIMEIROS ESTUDOS SOBRE ABSORÇÃO DE COMPOSTOS EXÓGENOS
� 1.945 � ABSORÇÃO DE VITAMINAS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS
� DISPONIBILIDADE FISIOLÓGICA �
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
Cp
t
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Níveis plasmáticos médios de CLORANFENICOL em voluntários sadios após administração de drágeas de 500 mg de quatro fabricantes do mercado americano (dados publicados em 1.960).
ORIGEM DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE / BIOEQUIVALÊNCIA
CASOS DE INEFICÁCIA CLÍNICA E DE INTOXICAÇÕES
ESTUDOS COLABORATIVOS
REGULAMENTAÇÃO TÉCNICA (EUA, CANADÁ, EMEA)
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
ORIGEM DOS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE / BIOEQUIVALÊNCIA
� 1.977 � Normas sobre Biodisponibilidade e Bioequivalência (Code of Federal Regulation � FDA/USA)
� 1.984 � The Drug Price Competition and PatentRestoration Act - ANDA (Abbreviated New Drug Application)
Exigência de testes de biodisponibilidadecomparada (bioequivalência) para registro de medicamentos genéricos
É O TERMO EMPREGADO PARA INDICAR A QUANTIDADE DE UM FÁRMACO QUE ATINGE SEU LOCAL DE AÇÃO OU UM LÍQUIDO BIOLÓGICO A
APARTIR DO QUAL O FÁRMACO TEM ACESSO AO LOCAL DE AÇÃO
Prof. Dr. LESLIE BENET (GOODMAN & GILMAN, 1996)
CONCEITO DE BIODISPONIBILIDADE
POR DEFINIÇÃO, A BIODISPONIBILIDADE DE UM
MEDICAMENTO ADMINISTRADO POR VIA INTRAVENOSA É IGUAL A 100%
� NÃO HÁ ABSORÇÃO� TODA DOSE ESTÁ DISPONÍVEL
BIODISPONIBILIDADE
A BIODISPONIBILIDADE RELACIONA-SEÀ QUANTIDADE ABSORVIDA DE UM
FÁRMACO , A PARTIR DE SUA FORMAFARMACÊUTICA , E À VELOCIDADE PELA
QUAL ESTE PROCESSO OCORRE
BIODISPONIBILIDADE � FDA/USA
A BIODISPONIBILIDADE PODE VARIAR DEPENDENDO DE:
� CARACTERÍSTICAS DO FÁRMACO� FORMULAÇÃO� PROCESSO DE FABRICAÇÃO� FORMA FARMACÊUTICA� VIA DE ADMINISTRAÇÃO
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
A BIODISPONIBILIDADE SE REFERE À VELOCIDADE E À EXTENSÃO PELAS QUAIS UM FÁRMACO É ABSORVIDO A PARTIR DE UMA FORMA FARMACÊUTICA E SE TORNA DISPONÍVEL NO SÍTIO DE AÇÃO
A FRAÇÃO OU PORCENTAGEM DA DOSE ADMINISTRADA QUE EFETIVAMENTE ALCANÇA A CIRCULAÇÃO SISTÊMICA É CHAMADA DE BD ABSOLUTA OU SISTÊMICA
BIODISPONIBILIDADE - DEFINIÇÃO
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DA BIODISPONIBILIDADE
Cmax
Tmax
C
ASC0-t
A ASCoA ASCo--t expressa a quantidade absorvida (ou a t expressa a quantidade absorvida (ou a extensextensãão da absoro da absorçãção) e o) e CmaxCmax (relacionado a (relacionado a tmaxtmax) ) reflete a velocidade do processoreflete a velocidade do processo
t
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
a) BiodisponibilidadeBiodisponibilidade absolutaabsoluta
Determinação da biodisponibilidade de um produtoadministrado por via extravascular (EV)
F% = ASC (produto-teste/EV) x 100ASC (referência/IV)
IV = via intravenosab) BiodisponibilidadeBiodisponibilidade relativarelativa
Estudo comparativo da biodisponibilidade de produtosadministrados pela mesma via extravascular (EV)
Fr% = ASC (produto-teste/EV) x 100ASC (referência/EV)
TIPOS DE ENSAIOSTIPOS DE ENSAIOS
COMO AVALIAR A COMO AVALIAR A BIODISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE
ABSOLUTA? ABSOLUTA?
E A RELATIVA ?E A RELATIVA ?
Delineamento cruzado 2x2Delineamento cruzado 2x2
((crosscross--overover design)design)
VoluntáriosVoluntários
AALLEEAATTOORRIIZZAAÇÇÃÃOO
SequênciaSequência 11
SequênciaSequência 22
ReferênciaReferência
ReferênciaReferênciaTesteTeste
TesteTesteWWAASSHHOOUUTT
PeríodoPeríodo
II IIII
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTABIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA
�� biodisponibilidadebiodisponibilidade absoluta ou fração absorvida (F%)absoluta ou fração absorvida (F%)�� voluntários sadios adultosvoluntários sadios adultos�� ensaio cruzado, aleatórioensaio cruzado, aleatório�� referência: solução injetável (IV),referência: solução injetável (IV),
quando possívelquando possível
F % = ASC(T) × 100ASC (R)
F varia de 0 a 100%
CpCp
tt
BIODISPONIBILIDADE RELATIVABIODISPONIBILIDADE RELATIVA
FR % = ASC(T) × 100ASC (R)
�� voluntários sadios adultos, ensaio cruzado, aleatório, protocoloaprovado (CEP)
� referência: medicamento de referência (eficácia e segurança comprovadas e biodisponibilidadeconhecida)
� cálculo:
administração: via extravascular
Cp
t
Requeridos para:� Medicamentos que contêm fármacos novos
na terapêutica� Novas formulações (fármacos já conhecidos)� Liberação modificada x Liberação imediata� Medicamentos com vários fármacos� Mudanças na formulação/processo/fornecedor� Mudanças de posologia / esquema terapêutico � Avaliação da bioequivalência entre medicamentos
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE � ASPECTOS
BIOFARMACOTÉCNICOS
Características farmacocinéticas do fármaco (observar polimorfismo)
Características da Formulação/Forma farmacêutica: fármaco + excipientes + processo produtivo + forma farmacêutica (via de administração)
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
Níveis plasmáticos médios de cloranfenicol em voluntários sadios após administração de doses iguais de suspensões que continham diferentes proporções dos polimorfos α e β (1 - 0% β e 100% α; 2 - 50% β e 50% α; 3 - 100% β e 0% α).
Cp
t
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Cp
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Níveis plasmáticos médios de fenacetina em voluntários sadios após administração de comprimidos de doses idênticas fabricados com lotes de fenacetina com diâmetros médios de partícula distintos (1 - >250µ; 2 - 165µ; 3 - < 75µ; 4 - < 75µ + 0,1% Tween 80).
FORMAFORMAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICA
SÓLIDASÓLIDA
FORMAFORMAFARMACÊUTICAFARMACÊUTICA
LÍQUIDALÍQUIDA
GRÂNULOS
SOLUÇÃOSUSPENSÃO
PARTÍCULASFINAS
PARTÍCULASFINAS
FÁRMACOEM SOLUÇÃO
FÁRMACOFÁRMACONONO
SANGUESANGUE
EFEITOEFEITOTERAPÊUTICOTERAPÊUTICO
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
DISSOLUÇÃO, ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE
BIODISPONIBILIDADE E SEUS EXTREMOS
SOLUSOLUÇÃÇÃO AQUOSA O AQUOSA INTRAVENOSAINTRAVENOSA
BD = 100%BD = 100%
FFSLMFFSLM CONTENDO CONTENDO FFÁÁRMACO DE BAIXA RMACO DE BAIXA
SOLUBILIDADE E SOLUBILIDADE E PERMEABILIDADEPERMEABILIDADE
BD BD -- BAIXA ?BAIXA ?absorabsorçãção irregular ?o irregular ?
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
BIOEQUIVALÊNCIA - CRITÉRIO
É UM CASO PARTICULAR DA BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA (BDR), OU SEJA, É O ESTUDO COMPARATIVO
DAS BIODISPONIBILIDADES DE DOIS MEDICAMENTOS,
EMPREGANDO-SE O CRITÉRIO DA BIOEQUIVALÊNCIA
(quando os intervalos de confiança 90% das razões
log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e
log Cmax (T) / log Cmax (R ) estão entre 80 e 125%)
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA
� ENVOLVE TRÊS ETAPAS:
1- CLÍNICA*
2 - ANALÍTICA
3 - ESTATÍSTICA
*Protocolo aprovado pelo CEP da instituição
Estudo realizado em Centro de Bioequivalência
certificado pela ANVISA
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
ENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIAENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIA
ETAPA CLÍNICA
� Administração dos medicamentos teste e referência� Grupo homogêneo (voluntários
sadios)� Ensaio cruzado aleatório� Coleta, processamento e
armazenamento das amostras
ETAPA ANALÍTICA
� Método bioanalítico validado� Análise das amostras� Comprovação da estabilidade do
fármaco na matriz biológica
ETAPA ESTATÍSTICA
� Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (ASC0-t e Cmax)� Análise Estatística
BPCBPC
BPLBPL
BPEBPE
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
CURVAS DE CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS MÉDIAS (R=REFERÊNCIA E T=TESTE) � N = 12 VOLUNTÁRIOS
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
BIOEQUIVALÊNCIA - EXEMPLO
MEDICAMENTOMEDICAMENTO
REFERREFERÊÊNCIA (R)NCIA (R)
IC 90%IC 90%
RAZRAZÃÃOO
TESTE (T)TESTE (T)
ANOVAANOVA
ASCASC0 0 -- tt **((µµg/mLg/mL.h).h)
661.420,11661.420,11
82,5 82,5 -- 101,2101,2
98,598,5
651.325,03651.325,03
NSNS
CCmaxmax **((µµg/mLg/mL))
16,0116,01
80,2 80,2 -- 99,599,5
94,094,0
15,0515,05
NSNS
TT
RR
µµg/mLg/mL
hh
*valores m*valores méédiosdios
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
APLICAÇÕES PARA BD E BE
� MEDICAMENTOS INOVADORES (biodisponibilidade absoluta)
� MEDICAMENTOS GENÉRICOS(bioequivalência)
� MEDICAMENTOS SIMILARES (biodisponibilidade relativa -adequação a partir de 2003)
� ENSAIOS CLÍNICOS � FASE I , II, III� DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO� DEFINIÇÃO DAS FORMAS FARMACÊUTICAS/VIAS
DE ADMINISTRAÇÃO� AVALIAÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA
PARA TODAS AS FORMAS FARMACÊUTICAS DE ADMINISTRAÇÃO POR VIAS EXTRAVASCULARES
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
MEDICAMENTOS INOVADORES
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE
� Se uma solução IV pode ser desenvolvida, determina-se de forma inequívoca o Cl e o Vd, a BD absoluta das formas extra-vasculares e os parâmetros da cinética de absorção
� Se não for possível a solução IV, realiza-se um estudo de BDR das formas orais sólidas tendo a solução (usada para os estudos de tolerância �Fase I) como referência
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE
� Se o fármaco for altamente solúvel e permeável (de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutica), o risco de problemas com a BD é baixo� Se as propriedades físico-químicas sugerem problemas potenciais de BD pode-se investir no desenvolvimento de formulações alternativas com BD mais adequada
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
� Estudo comparativo de BD entre o genéricoe o produto de referência (inovador), empregando--se parâmetros PK (ASC, Cmax, Tmax), ou seja:
Estudo de BIODISPONIBILIDADE RELATIVAempregando-se o critério da BIOEQUIVALÊNCIApara o registro do medicamento
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
MEDICAMENTO GENÉRICO
MEDICAMENTO GENÉRICO
REQUISITOS BÁSICOS SEGUNDO CRITÉRIOS INTERNACIONALMENTE ACEITOS:
� EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA (EF)� BIOEQUIVALÊNCIA (BE)� BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO E
CONTROLE DE QUALIDADE (BPFC)
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
ASPECTOS FUNDAMENTAIS: SEGURANÇA, EFICÁCIA e QUALIDADE
!! Desenvolvimento farmacotécnico (Dissolução - BD)! Validação de processos ! Boas Práticas de Fabricação e
Controle de Qualidade
! Equivalência Farmacêutica! Biodisponibilidade Absoluta e Relativa! Bioequivalência! Equivalência Terapêutica! Intercambialidade
Outros estudos possíveis:
" Estudos farmacodinâmicos: efeito farmacológico mensurável e correlacionável
" Ensaios clínicos envolvendo pacientes → última alternativa
" Estudos in vitro (dissolução) - bioisenções
BIOEQUIVALÊNCIA
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
BIOISENÇÃO
POSSIBILIDADE DE ISENTAR UM PRODUTO DA REALIZAÇÃO DO ESTUDO IN VIVO DE BD/BE
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB):
AMIDON, G.L., LENNERNAS, H., SHAH, V.P., CRISON, J.R. � A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailabitity. Pharm. Res., v. 12, n. 3, p. 413-420, 1995.
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
Classe Solubilidade Permeabilidade Fator limitante da absorção
I Alta Alta Esvaziamento
gástrico/Nenhuma relação com
velocidade de dissolução
II Baixa Alta Dissolução in vivo
III Alta Baixa Permeabilidade/Esvaziamento
gástrico
IV Baixa Baixa Dissolução in vivo
Problemas para absorção oral
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)
Ref. - AMIDON, G. et al. - Pharm. Res., v.12, n.3, p. 413-420, 1995
BIOISENÇÃO COM BASE NO SCB (FDA)
Formulação deve apresentar dissolução > 85% em 15 min. em HCL 0,1 M, tampão pH 4,5 e 6,8
Dissolução
Alta permeabilidade �biodisponibilidade > 90%
Permeabilidade
Dissolução do fármaco considerando a maior dosagem em 250 mL de solução tampão pH 1,0 a 7,5
Solubilidade
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)
Segundo o SCB, um fármaco é considerado altamente solúvel quando a maior dosagem se dissolve em 250 mlde um meio aquoso de pH entre 1 � 7,5
Ex. tartarato de metoprolol (AS � AP) � padrão internopara o SCB nos estudos de permeabilidade
Não há requisitos para polimorfismo nesse caso porqueo fármaco é muito solúvel em pHs relevantes
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) e POLIMORFISMO
Para fármacos da Classe II e IV - absorção limitada peladissolução - grandes diferenças na solubilidade dos polimorfos poderão causar impacto na BD
Quando a absorção for limitada pela permeabilidadeintestinal � Classe III - as diferenças na solubilidadedos polimorfos terão menor influência sobre a BD
CONSIDERAÇÕES PARA BIOISENÇÃO
A bioisenção não deve ser baseada apenas nas características de solubilidade e permeabilidade do fármaco (determinada em modelos animais)
O sistema de transporte deve ser considerado, bemcomo a estabilidade do fármaco no trato gastrintestinal, a faixa terapêutica e a influência dos excipienteswww.acessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index/cfm
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
CONSIDERAÇÕES PARA BIOISENÇÃO
A bioisenção é tema de dois anexos recentementepublicados pela OMS em seu documento: WHO ThecnicalReport Series nº 937 - www.who.int
Anexo 7 � Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establishinterchengeability
Anexo 8 � Proposal to waive in vivo bioequivalencerequirements for WHO Model List of Essential Medicinesimmediate-release, solid oral dosage forms
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
Review article:
Classification of orally administered drugs on the World Health
Organization Model list of Essential Medicines according to the
biopharmaceutics classification system
Marc Lindenberga, Sabine Koppb, Jennifer B. Dressmana,*
(a) Department of Pharmaceutical Technology, Johann Wolfgang Goethe-University, Frankfurt am Main, Germany
(b) Quality and Safety: Medicines, World Health Organization, Geneva, Switzerland
Received 29 January 2004; accepted in revised form 5 February 2004 -Available online 12 April 2004
ESFORÇOS DE HARMONIZAÇÃO
� Rede Pan-Americana de Harmonização da Regulamentação Farmacêutica (Rede PARF) � OPS/OMS
� Grupo de Trabalho - Bioequivalência
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
Shargel, L.; Wu-Pong, S.; Yu, A.B.C.- AppliedBiopharmaceutics & Pharmacokinetics, 5ª. Ed., McGraw-Hill, 2.005, 892p.
Shargel, L. & Kanfer, I.- Generic Drug ProductDevelopment � Solid Oral Dosage Forms, Marcel Dekker, New York, 2.005, 381p.
www.anvisa.gov.br
www.fda.org
www.who.int
www.paho.org
BIBLIOGRAFIA e SITES RECOMENDADOS
Profa. Dra. Sílvia StorpirtisFCF-HU-USP
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