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Broncodilatadores: tratamiento básico
en la EPOC
José Antonio Quintano Jiménez.
Lucena (Córdoba)
Madrid 1 de junio 2013
Objetivos del tratamiento de la EPOC
Reducir los síntomas crónicos de la enfermedad
Disminuir la frecuencia y gravedad de las agudizaciones
Mejorar el pronóstico
GesEPOC Arch Bronconeumol 2012
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPOC
a) BRONCODILATADORES
b) ANTIINFLAMATORIOS • GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
• INHIBIDORES DE LA FOSFDIETERASA 4
c) COMBINACIONES DE GLUCOCORTICOIDES + BRONCODILATADORES
d) OTROS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS
• BETA-2-AGONISTAS
- De corta duración de acción
- De larga duración de acción
• ANTICOLINÉRGICOS
• COMBINACIONES DE BETA-2-AGONISTAS
Y ANTICOLINÉRGICOS
• METILXANTINAS
Fenotipo
I (Leve)
II (Moderado)
III (Grave)
IV (Muy grave)
Nivel de gravedad
de GesEPOC
Fenotipo mixto
EPOC-Asma
( ± agudizac.)
B
Fenotipo no
agudizador
con enfisema o
bronquitis crónica
A
Fenotipo
agudizador
con enfisema
C
Fenotipo
agudizador
con bronquitis
crónica
D
LAMA o LABA LABA o LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+Teofilinas
SABA o SAMA* LABA+ LAMA
LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+ CI
Valorar añadir teofilina
Valorar añadir IFDE4*
LABA + LAMA
LAMA o LABA (LABA o LAMA) + CI LABA + LAMA+Ci LABA + LAMA + CI
Valorar añadir teofilina
LABA o LAMA
LAMA o LABA
LABA + LAMA
(LABA o LAMA) +
(CI o IFDE4)
LABA+LAMA + (CI o IFDE4)
(LABA o LAMA) + CI + Roflumilast
Valorar añadir carbo o NAC**
LABA + LAMA + CI + IFDE4
LABA+LAMA + CI o IFDE4
Valorar añadir carbo o NAC**
Valorar añadir teofilinas
Valorar añadir antibióticos LABA o LAMA
A-I A-II A-III A-IV
B-I B-II B-III B-IV
C-I C-II C-III C-IV
D-I D-II D-III D-IV
Patient RecommendedFirst choice
Alternative choice Other Possible Treatments
A SAMA prn
or SABA prn
LAMA or
LABA or
SABA and SAMA
Theophylline
B LAMA
or LABA
LAMA and LABA SABA and/or SAMA
Theophylline
C
ICS + LABA or
LAMA
LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh. or
LABA and PDE4-inh.
SABA and/or SAMA Theophylline
D
ICS + LABA and/or
LAMA
ICS + LABA and LAMA or ICS+LABA and PDE4-inh. or
LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh.
Carbocysteine SABA and/or SAMA
Theophylline
Base del tratamiento: broncodilatadores de larga duración (BDLD).
Los fármacos que se deben añadir a BDLD dependerán del fenotipo del paciente.
Fenotipo no agudizador, sea enfisema o bronquitis crónica: BDLD solos o en combinación.
Fenotipo mixto: BDLD combinados con corticosteroides inhalados (CI).
Fenotipo agudizador con enfisema: BDLD + CI (+ teofilina según gravedad)
Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: BDLD + CI, inhibidores de la fosfodiesterasa IV o mucolíticos (según gravedad) o antibióticos de forma preventiva.
Miravitlles M, et al. Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable. Arch
Bronconeumol. 2012.
Tratamiento de la EPOC estable
Broncodilatadores Accion corta
Beta 2 adrenergicos. Short-acting β-agonists (SABA) Salbutamol Terbutalina
Anticolinergicos: Short-acting muscarinic antagonist (SAMA) Ipratropio
Accion Prolongada (BDLD)
Beta 2 adrenergicos: long-acting β-agonists (LABA) Salmeterol Formoterol Indacaterol
Anticolinergicos: long-acting muscarinic antagonist (LAMA) Tiotropio, Aclidinio Glicopirronio
Teofilinas !! Roflumilast !!
Salmeterol 25 mcg susp inhalacion
50 mcg povo seco
Dosis: 50mg/12h BEGLAN BETAMICAN
INASPIR SEREVENT
Formoterol Susp inh 12mcg
Polv caps 12 mcg
Polv TBH: 9, 4.5
12/12h
9/12h
Foradil .. Aerolizer ( Foradil
Broncoral Neblik) Foradil neo
Broncoral neo .Oxis TBH 4,5 . 9
mcg. Formatris novovolizer.
Formoterol AldoUnion
polvo.Formoterol Stada polvo
Tiotropio Polv caps 18
Sol inh Respimat 2.5
1/ 24h
5/24h
Spiriva
Spiriva respimat
Aclidinio Polvo caps 322mcg 1/12h EkliraGenuar. BretarisGenuair
Glicopirronio Polvo caps 44 mcg 1/24 Seebre Breezhaler
Indacaterol Sol inha150/300 Ombrez, Hirobriz, Oslif
Salmeterol fluticasona Susp inhalación 25/100; 25/250
Polvo seco 50/100, 50/250, 50/500
50/ 250,500/ 12h Seretide Plusvent Inaladuo
Anasma Brisair
Budesonida/Formoterol Polv seco Turbualer 320/9;
160/4.5;80/4.5
320/9/12h Rilast Simbicort
Broncodilatadores, BDLD,y combinaciones en EPOC
Broncodilatadores de accion larga
Beta 2 adrenergicos: Salmeterol Formoterol Indacaterol
Son de elección en pacientes con síntomas persistentes
El salmeterol y el formoterol son comparables en cuanto a eficacia y efectos adversos
Broncodilatadores de accion larga
Mejoran Función pulmonar Disnea Calidad de vida Capacida de ejercicio Cumplimentacion Stockley RA 2006 Barr RG 2006
Disminuyen agudizaciones
( Evidencia A)
( Evidencia A)
Eur Respir J 2002; 19:209-216
Día de ensayo
Δ F
EV
1 (
ml)
Tiotropio (n=329)
Ipratropio
(n=161)
p<0,0001
150ml
Valor basal
8 50 92 182 273 364 -80
-40
0
40
80
120
160
Tiotropìo vs Ipratropio
Tiotropio superior a ipratropio mejoría de función pulmonar, síntomas, calidad de vida y reducción de agudizaciones Vincken W, et al Eur Respir J 2002
Eficacia de Titropio
5.993 pacientes. 4 años.
Mejoraba Síntomas Función pulmonar, Agudizaciones Calidad de vida Mortalidad Buen perfil de seguridad. Efecto beneficioso sobre la comorbilidad vascular
Tashkin DP, et al. UPLIFT. N Engl J Med 2008; 359
*P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline
measurements. Month 0 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis.
Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853
Subanálisis UPLIFT: GOLD II FEV1
Post-bronc FEV1
= 52 – 82 mL
Pre-bronc FEV1
= 100 – 119 mL
1,80
*
Day 30
(steady state)
* * *
* * *
* *
0
6 12 18 24 30 36 42 48 0 1
Meses
* * * * * * * *
*
Tasa de caída del FEV1 Post-bronc
= 6 mL/año, p=0.02
1,20
1,40
1,60
FE
V 1 (L
)
Tiotropio Control
Decramer M et al. Lancet 2009; 374:1171-78.
Tiotropio vs salmeterol
Metaanálisis sobre ensayos clínicos que comparan salmeterol y tiotropio
Ambos fármacos son similares en efectos sobre agudizaciones disnea calidad de vida, Aunque el beneficio en FEV1 es significativamente
mayor para tiotropio (Barr RG, Thorax 2006)
ECA reciente: tiotropio más eficaz que salmeterol en la prevención de agudizaciones
Vogelmeier C, et al. N Engl J Med.2011
Indacaterol
Un nuevo agonista β2 de larga duración (año 2010):
Eficacia broncodilatadora mantenida durante 24 horas
Indacaterol 150 0 300 µg o.d.
Inhalador de dosis única de polvo seco
Indacaterol proporciona una mejora en el FEV1 valle
frente a salmeterol
***p<0.001 vs placebo; †††p<0.001 vs salmeterol Los datos son las medias de mínimos cuadrados ± EE
24h después de la primera dosis
Semana 12 Día 2
Semana 26
FE
V1 v
all
e
(l)
Kornmann O et al.. Once-daily indacaterol vs twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2010; 37(2):273-9.
Indacaterol proporciona mejoras significativas en el FEV1 valle durante 52 semanas, superior a formoterol
*p<0,05, ***p<0,001 vs placebo; +p<0,05, +++p<0,001 vs formoterol Los datos son las medias de mínimos cuadrados
1.38
***
1,43 *** +
1,45
1,31
*** +++
1,43
*
1,32
1,28
*** +++
1,48
1,31
***
1,38
1,15
1,20
1,25
1,30
1,35
1,40
1,45
1,50
1,55
Día 2 Semana 12 Semana 52
FEV
1 v
alle
(l)
Placebo (n=399) Formoterol 12 µg dos veces al día (n=400)
Indacaterol 300 µg una vez al día (n=405)
Dahl R. et al. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled b2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD Thorax 2010;65:473-479.
Los datos son medias de los mínimos cuadrados
Diferencias entre los tratamientos: ***p<0,001 frente a placebo; †p<0,05, ††p<0,01, †††p<0,001 frente a tiotropio
1,34
1,281,26
1,42 1,421,4
1,441,46
1,41
1,481,46
1,44
1,15
1,20
1,25
1,30
1,35
1,40
1,45
1,50
VE
M1 m
ínim
o (
l)
Placebo Tiotropio 18 µg una vez al día
Indacaterol 150 µg una vez al día Indacaterol 300 µg una vez al día
***
***
*** *** ***
***
Indacaterol: mejora significativa en el FEV1 valle durante 26 semanas frente a placebo y tiotropio
† *** †† *** †† †††
***
n = 400 396 395 391 376 393 389 389 349 361 356 317
Después de 1 día Semana 12 Semana 26
Donohue JF et al. Once-daily Bronchodilators for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Indacaterol versus Tiotropium.
Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jul 15;182(2):155-162.
Indacaterol: rápido inicio de la broncodilatación frente a tiotropio
**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.05 vs tiotropio DMCI (Diferencia mínima clínicamente importante); 120ml vs. placebo
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Tiempo post-dosis (minutos)
*** ***
**
††† †††
Dif
eren
cia
de
FEV
1 v
s p
lace
bo
(m
L)
5
DMCI
60
120 120
Tiotropio 18 µg o.d. Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.
Donohue JF et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010 .
Indacaterol mejora significativamente la disnea en comparación con tiotropio a las 12 semanas
Diferencia 0.58 (p<0.001)
ITD= Índice de Transición de Disnea
1.43
2.01
50.1%
57.9%
Odds ratio 1.49 (p<0.001)
Indacaterol 150 µg o.d. Tiotropio 18 µg o.d.
Puntuación ITD total Pacientes (%) con cambios clínicamente importantes (≥ 1 punto) en la puntuación
total ITD
Mej
orí
a
Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011 . 38: 797–803
DMCI
Diferencia absoluta -2.1 (p<0.001)
SGRQ = Cuestionario Respiratorio de St George; DMCI (Diferenica mínima clínicamente importante); ≥4 unidades desde la basal en el SGRQ
Mej
orí
a
Cambios en SGQR desde la basal
42.5%
50.5%
Odds ratio 1.43 (p<0.001)
Pacientes (%) con cambios clínicamente importantes (≥ 4 unidades) en la
puntuación SGRQ
Indacaterol 150 µg o.d.
Tiotropio 18 µg o.d.
Indacaterol: mejoras significativas de la calidad de vida en comparación con tiotropio
Buhl R, et al. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011 . 38: 797–803
Tratamiento EPOC estable Indacaterol o tiotropio
Ausencia de de evidencia
En cuanto a la selección de indacaterol o
tiotropio como broncodilatador de acción
mantenida en monoterapia en pacientes con
EPOC no se dispone de suficiente evidencia
como para poder recomendar uno frente a
otro
GesEPOC Arch Bronconeumol 2012
Asociacion dos broncodilatadores de larga duracion LABA+ LAMA
Mejoría función pulmonar
Mejoría de los síntomas
Mejoría de la calidad de vida
Disminución de medicación de rescate
LABA + LAMA mejora la función pulmonar durante 12 semanas versus LAMA
Tashkin et al. COPD 2009
250
200
150
100
50
0
Change f
rom
baselin
e
in tro
ugh F
EV
1 (
mL)
Week 4 Week 8 Week 12 Last visit
Formoterol + tiotropium
Tiotropium n=118
n=127
**
n=106 n=121
n=121
n=121 n=129
* n=108
* *
*p<0.01; **p<0.001 compared with tiotropium
Improvements by treatment visit in trough values for FEV1, as averages of values
obtained 30 and 10 minutes predose
LAMA = long-acting muscarinic antagonist
Indacaterol+ Tiotropio vs Tiotropio solo INTRUST 1/2: indacaterol más tiotropio mejora significativamente la broncodilatación vs tiotropio solo
***p<0.001 para indacaterol más tiotropio vs tiotropio solo
FEV1 valle (semana 12)
Maller D et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised, double-
blind comparison. Thorax (2012). doi:10.1136/thoraxjnl-2011-201140
All differences for indacaterol plus tiotropium versus tiotropium alone significant at p<0.05
INTRUST 1/2: indacaterol más tiotropio mejora
significativamente la capacidad inspiratoría vs tiotropio solo
Capacidad inspiratoria (IC) a diferentes puntos post-dosis a la semana 12
Maller D et al. Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised, double-
blind comparison. Thorax (2012). doi:10.1136/thoraxjnl-2011-201140
Triple terapia LABA+ LMA+ CI
Mejoría de la función pulmonar Disminución de las agudizaciones Disminución de las hospitalizaciones en
pacientes graves Karner, Cochrane 2011
Debe utilizarse en pacientes con EPOC grave o muy grave con mal control de los síntomas (evidenciamoderada, recomendación fuerte a favor).
SEPAR-SemFyc 2010
TIO + BUD/FORM mejora la función pulmonar comparado con TIO solo
* Cambio expresado como ratio entre las medias durante el periodo de tratamiento y el valor en la visita 3 (Multiplicative
ANOVA)
BUD/FORM = budesonida/formoterol; TIO = tiotropio
P < 0,001
P < 0,001
P < 0,001
P = 0,020
P < 0,001
N/A
Po
rcen
taje
de m
ejo
ría c
on
TIO
+ B
UD
/FO
RM
vs.
TIO
+ p
lace
bo
0
2
4
6
8
10
12
FEV1 IC
Pre-dosis
5 min post-dosis
60 min post-dosis
6
11 11
3
5
Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A6192
TIO + BUD/FORM reduce las exacerbaciones graves comparado con TIO solo
90
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Exa
cerb
ac
ion
es/p
acie
ne
Días desde la aleatorización
0 15 30 45 60 75
Reducción de la tasa de exacerbaciones en un 62% con
TIO + BUD/FORM
Ratio: 0,38 (95% CI: 0,25–0,57)
P < 0.001
TIO + BUD/FORM
TIO + placebo
Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:A6188
Anticolinérgicos
Nervio preganglionar
Ganglio parasimpático
Nervio preganglionar
M3
Músculo liso de las vías aéreas
Ach
Acl
Ach
Aclidinio: antagonismo selectivo por el receptor M3
M2
Aclidinio
Aclidinio
Ach
Ach
1Belmonte, Proc Am Thorac Soc 2005 . 2Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
Reproduced with permission of the American Thoracic Society. Copyright © 2012 American Thoracic society. Belmonte Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 297-304.
Glicopirronio: selectividad sobre receptores M3 (y M1) vs M2
Glicopirronio inhibe el efecto brococonstrictor del neurotransmisor acetilcolina a nivel de los receptores muscarínicos M3
localizados en el músculo liso de la vía aérea
60 48 36 24 12
ACLIDINIO: Metabolismo y eliminación %
rest
ante
de c
om
puest
o
Tiempo (minutos)
0
20
40
60
80
100
120
0
Aclidinio
Ipratropio
Tiotropio
Semivida de aclidinio 2,4 minutos
Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010
ACLIDINIO: FEV1 predosis matutino (valle)
Semana de tratamiento
Placebo B. Aclidinio 400 µg (dosis medida) 2x/d
***
***
***
***
***
***
150
100
50
0
-50
-100
4 24 12 16 20 8 0
Cam
bio
resp
ect
o a
l m
om
ento
basa
l en e
l FEV
1 v
alle
(m
l)
***p0,001 en comparación con placebo
Jones et al, Eur Respir J 2012 Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
128 ml
Las mejoras en FEV1 fueron estadísticamente superiores y clínicamente relevantes respecto a placebo en todas las evaluaciones (semana 26).
Glicopirronio FEV1 vs placebo durante 24 horas tras la dosis (semana 26)
Todas las evaluaciones estadísticamente significativas (p < 0,01)
FE
V1 (
L)
Tiempo postdosis (horas)
1,10
1,15
1,20
1,25
1,30
1,35
1,40
1,45
1,50
1,55
1,60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
NVA237 (n=169)
Placebo (n=83)
D’Urzo et al. Resp res 2011;7:156
Glicopirronio (n=169)
ACLIDINIO: Disnea
**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo
Placebo B. Aclidinio 400 µg dos veces al día 2,5
1,5
1,0
0,5
0,0
Semana de tratamiento
0
Cam
bio
medio
resp
ect
o a
l m
om
ento
basa
l en la p
untu
aci
ón foca
l de T
DI
2,0
MCID
4 24 12 16 20 8
**
***
***
Jones et al, presented at ERS 2012
1 unidad
diferencia clínicamente
relevante
Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-
836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
1,84
0,8
0
0,5
1
1,5
2
2,5
NVA237 50 µg (n = 493) Placebo (n = 240)
Glicopirronio Mejora significativa de la disnea (semana 26)
Diferencia promedio en la escala focal TDI de 1,04 fue significativa(p < 0,0001) y superó el MCID (1 punto).
MCID= Diferencia mínima de relevancia clínica
∆ = 1,04
Aum
ento
de la m
edia
MC
(E
E)
en la e
scala
focal T
DI re
spe
cto
al
valo
r basa
l
Van Noord, et al. ERS Annual Congress 2011
1,84
0,8
Glicopirronio Placebo
ACLIDINIO: FEV1 24 h (día 15)
-100
-50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Change fro
m b
ase
line F
EV
1
on D
ay 1
5, m
L
Time (hours)
Evening dose
†
Aclidinium 400 µg BID
Placebo
Tiotropium 18 µg QD
p<0.01 for aclidinium vs placebo at all time points p<0.01 for tiotropium vs placebo at all time points except 22 h †p<0.05 vs tiotropium
Fuhr et al, 2011
FEV1 AUC(0-12) on Day 15 was significantly greater for aclidinium compared with placebo (236 vs 15 mL, respectively; p<0.001)
Difference in FEV1 AUC(12-24) was 78 mL for aclidinium and tiotropium on Day 15
8391
83
9784
134
89
108
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: 1106–1114
Mejo
ría d
el F
EV
1
valle f
ren
te a
pla
ce
bo
(m
L)
Día 2 Semana 12
Objetivo primario
Semana 26 Semana 52
Glicopirronio 50 µg 1 v/d
Tiotropio 18 µg 1v/d
*** ***
***
***
***
***†
***
***
Glicopirronio mejoró significativamente el FEV1 valle versus placebo, comparable con
tiotropio abierto.
*** p < 0,001 vs placebo; †p = 0,007 vs tiotropio.
Datos de LSM ± IC 95 %
GLOW 2: FEV1 valle en el día 2 y en las semanas 12 , 26 y 52
Glicopirronio
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: 1106–1114
Las mejoras del FEV1 fueron estadística y clínicamente significativas respecto a placebo
en todas las evaluaciones de la semana 52*.
1,10
1,20
1,30
1,40
1,50
1,60
1,70
1,80
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
NVA237 (n=144)
Placebo (n=79)
Tiotropium (n = 76)
Tiempo postdosis (horas)
FE
V1 (
L)
* Todos estadísticamente significativos (p < 0,001)
GLOW 2: mejora significativa del FEV1 versus placebo durante 24 h tras la dosis (semana 52)
Glicopirronio (n=144)
Tiotropio (n=76)
Glicopirronio
ACLIDINIO: Estado de salud
**p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo
Semana de tratamiento
0
-2
-4
-6
-8
0
Cam
bio
resp
ect
o a
l m
om
ento
basa
l
en la p
untu
aci
ón t
ota
l de S
GRQ
24 12
MCID
**
***
***
20 8 16 4
Placebo B. Aclidinio 400 µg dos veces al día
Jones et al, Eur Respir J 2012
diferencia clínicamente
relevante
4,6
unidades
Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of
print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511
-2,84-3,17
-2,52
-3,38
-2,84
-3,32
-6,0
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: 1106–1114
Mejo
ría e
n l
a e
scala
SG
RQ
vers
us p
laceb
o (
mL
)
Semana 12 Semana 26 Semana 52
Objetivo secundario clave
Glicopirronio 50 µg o.d.
Tiotropium 18 µg o.d.
***
*
***
*
***
ME
JO
RA
**
Glicopirronio mejoró significativamente el estado de salud (escala total SGRQ)
versus placebo, comparable con tiotropio abierto.
*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 versus placebo Los datos son LSMs ± IC 95 %
Mejora en el estado de salud versus placebo en las semanas 12, 26 y 52 (objetivo secundario clave)
Tiotropio
Glicopirronio
Espinosa de los Monteros MJ, et al. Arch Bronconeumol 2012.
Variabilidad de los síntomas
Agustí A, et al. Eur Respir Rev 2011.
Variabilidad de los síntomas
Aclidinio: Síntomas diarios EPOC
Cam
bio
medio
en la p
untu
aci
ón
de los
sínto
mas
resp
ect
o a
l m
om
ento
basa
l
Disnea Síntomas torácicos
Tos y esputo
Total
Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día
0,0
-1,0
-2,0
-3,0
***
*** ***
***
***p<0,001 en comparación con placebo
Agusti et al, ERS 2011
24 semanas
Aclidinio: Síntomas nocturnos y matutinos
Pro
medio
de d
ías
con s
ínto
mas
de
EPO
C (
%)
Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día
Durante la noche Por la mañana temprano
100
80
60
***
40
20
***
0
***p<0,001 en comparación con placebo
Agusti et al, ERS 2011
24 semanas
Aclidinio: Tasa de exacerbaciones
Criterios de utilización de recursos sanitarios
Criterios EXACT
0,4
0,8
1,2
1,6
0,0
0,60
0,40*
1,39
0,98*
Exace
rbaci
ones
de la E
PO
C
(/pac/
año)
Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día
29%
33%
*p<0,05 en comparación con placebo Jones et al, CHEST 2011 24 semanas
Reproduced with permission
Aclidinio: Medicación de rescate
Placebo dos veces al día
Aclidinio 400 µg dos veces al día
0,0
-1,2
-0,8
-0,4
-1,6
-0,25 inhalaciones
Reducción del 34%
***
-1,20 inhalaciones
Reducción del 7%
***p<0,0001 en comparación con placebo
Cam
bio
resp
ect
o a
l m
om
ento
basa
l en e
l uso
tota
l de m
edic
aci
ón d
e
resc
ate
(in
hala
ciones/
día
)
Agusti et al, ERS 2011
24 semanas
Glicopirronio prolongó significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave de la EPOC (HR 0,66, p = 0,001 versus placebo) comparable con tiotropio 18 µg 1 v/d (HR 0,61, p = 0,001 versus placebo).
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: 1106–1114
100
90
80
70
60
50
40
Pacie
nte
s l
ibre
s d
e e
xacerb
ació
n (
%)
Número en riesgo
Glicopirronio 495 451 426 394 370 360 341 335 318 310 296 282 239
Placebo 229 202 188 168 159 153 142 137 129 129 122 116 98
Tiotropio 245 222 209 200 190 184 176 169 166 163 157 155 129
Glicopirronio 50 μg 1 vez/día
Placebo
Tiotropio 18 μg 1 vez/día
Tiempo hasta primera exacerbación (semanas) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
HR = hazard ratio
GLOW 2: exacerbación de moderada a grave
Glicopirronio: GLOW 3 mejora de la tolerancia al ejercicio
Capacidad Inspiratoria en isotiempo (días 1 y 21)
Beeh KM, et al. Int J of COPD 2012:7 503–513
*
IC m
edia
en isotiem
po (
L)
*p < 0,001
*
Los valores son LSM, IC 95 %
Aumento significativo en la capacidad inspiratoria medida en isotiempo: 230 mL el día 1 y 200mL el día 21 versus placebo (ambas p < 0,001).
Glicopirronio
Perfil de acontecimientos adversos de indacaterol:
Estudio de seguridad de 52 semanas
Indacaterol
150 μg o.d.
(n=144)
Indacaterol
300 µg o.d.
(n=146) Placebo (n=124)
Cualquier AA 111 (77,1) 112 (76,7) 85 (68,5)
Empeoramiento de la EPOC 35 (24,3) 39 (26,7) 35 (28,2)
Nasofaringitis 25 (17,4) 26 (17,8) 21 (16,9)
Tos 18 (12,5) 16 (11,0) 8 (6,5)
Retirada por AA 4 (2,8) 2 (1,4) 7 (5,6)
Cualquier AAG 15 (10,4) 19 (13,0) 13 (10,5)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
4 (2,8)
7 (4,8)
3 (2,4)
Infecciones e infestaciones 4 (2,8) 2 (1,4) 2 (1,6)
Trastornos cardíacos* 1 (0,7) 4 (2,7) 4 (3,2)
*Incluidas dos muertes, una en el grupo de indacaterol 300 µg y una en el grupo de placebo, ambas debidas a
un infarto de miocardio. La tabla muestra los AA más frecuentes por término preferido y los AAG por clase de
sistema orgánico principal
Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31 Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego,
CA, USA
Indacaterol ha demostrado un perfil de fisiología cardiovascular similar a placebo en un estudio de
seguridad de 52 semanas
Indacaterol
150 μg o.d.
(n=144)
Indacaterol
300 µg o.d. (n=146)
Placebo (n=124)
Frecuencia del pulso elevadaa 0 1 (0,7) 0
Presión arterial sistólica elevadab 1 (0,7) 2 (1,4) 2 (1,6)
Presión arterial diastólica elevadac 1 (0,7) 0 2 (1,6)
QTc >450/470 ms (varones/mujeres)d 10 (6,9) 9 (6,2) 11 (8,9)
Incremento 30–60 ms 28 (19,4) 30 (20,5) 30 (24,4)
Incremento >60 ms 1 (0,7) 1 (0,7) 1 (0,8)
a>130 lpm, o ≥120 lpm e incremento ≥15 lpm; d>200 mmHg, o ≥180 mmHg e
incremento ≥20 mmHg ; c>115 mmHg, o ≥105 mmHg e incremento ≥15 mmHg dNingún paciente presentó un valor >500 ms
Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31 Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego,
CA, USA
Aclidinio: Acontecimientos adversos
Término Preferido
Placebo
(n=641)
Aclidinio 400 µg
dos veces al día
(n=636)
AA producidos en ≥2 % de los pacientes
Exacerbación EPOC 100 (15,6) 75 (11,8)
Cefalea 32 (5,0) 42 (6,6)
Rinofaringitis 25 (3,9) 35 (5,5)
Tos 14 (2,2) 19 (3,0)
Diarrea 9 (1,4) 17 (2,7)
Hipertensión arterial 16 (2,5) 10 (1,6)
Dolor de espalda 12 (1,9) 8 (1,3)
Bronquitis 13 (2,0) 7 (1,1)
Datos notificados como n (%) de los pacientes Población seguridad estudios fundamentales
EPAR aclidinio. 2012
Aclidinio: Acont. adversos anticolinérgicos
Jones et al, Eur RespIR J 2012; Kerwin et al, COPD 2012 Almirall. Summary of clinical safety, 2011
Aclidinio: Seguridad cardiovascular
20
0
-5
QTcI
(m
s)
Aclidinio 800 µg día 1
Aclidinio 800 µg día 3
Aclidinio 200 µg día 1
5
10
15
Tiempo (horas)
0 24 22 20 18 16 14 10 8 6 4 2 12
Aclidinio 200 µg día 3
Moxifloxacino 400 µg día 1
Moxifloxacino 400 µg día 3
Umbral de 5 ms
Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011
Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011; 51: 923-932, copyright © 2011 by Sage
Publications Reproduced with permission of SAGE Publications
Función renal normal
Insuficiencia renal leve
Insuficiencia renal moderada
Insuficiencia renal grave
Aclidinio: Insuficiencia renal
150
50
0
Conce
ntr
aci
ón p
lasm
ática
(p
g/m
l) 100
Tiempo (horas)
0 48 36 24 12 4,0 3,0 2,0 1,0
Schmid et al, ClinTher 2010
Reproduced with permission of Elsevier, 7567
La incidencia de acontecimientos adversos (AAs) fue similar en los 3 grupos AAs (n, %) que fueron ≥5%
en cualquier grupo
Glicopirroni
o
50 µg o.d.
N =
525 (%)
Placebo
N =
268 (%)
Tiotropio
18 µg o.d.
N =
267 (%)
Cualquier acontecimiento adverso 402 (76,6) 205 (76,5) 198 (74,2)
EPOC 191 (36,4) 116 (43,3) 90 (33,7)
Infección respiratoria alta 57 (10,9) 33 (12,3) 30 (11,2)
Nasofaringitis 47 (9,0) 15 (5,6) 21 (7,9)
Sinusitis 28 (5,3) 14 (5,2) 10 (3,7)
Infección respiratoria alta
bacteriana
28 (5,3) 28 (10,4) 21 (7,9)
Cefalea 25 (4,8) 14 (5,2) 12 (4,5)
Hipertensión 21 (4,0) 12 (4,5) 14 (5,2)
Infección de orina 14 (2,7) 8 (3,0) 16 (6,0)
GLOW 2: Glicopirronio seguridad y tolerabilidad
Intervalo QTc (Fridericia): pacientes con valores notables (n/N, %) similar en los 3 grupos de tratamiento
Kerwin E, et al.. Eur Respir J 2012;40: 1106–1114
Glicopirronio
50 µg 1 v/d
N = 525 (%)
Placebo
N = 268 (%)
Tiotropio
18 µg 1 v/d
N = 267 (%)
Varones: QTc > 450 ms 19/339 (5,6) 16 /172 (9,3) 10 /167 (6,0)
Mujeres: QTc > 470 ms 4/186 (2,2) 0 /95 4 / 98 (4,1)
Total destacado 23/525 (4,4) 16 /267 (6,0) 14 /265 (5,3)
QTc > 500 ms 2/525 (0,4) 2 /267 (0,7) 0 /265
Cambio respecto al periodo
basal
30-60 ms 83 /525 (15,8) 39/267 (14,6) 43/265 (16,2)
> 60 ms 1 /525 (0,2) 1/267 (0,4) 0/265
Cambio total destacado
respecto al periodo basal
84 /525 (16,0) 40 /267 (15,0) 43/265 (16,2)
GLOW 2: Glicopirronio seguridad cardiológica
Cumplimiento en EPOC: 1 -2 vez al día
Modelo esquemático de los efectos de dilatadores de efecto sostenido (una o dos veces al día) comparado con
los de efecto de corta duración (cuatro veces al día) en el tono de las vías respiratorias durante 24 h. Con la
prolongación de la duración de la broncodilatación, el área bajo la curva de tiempo/flujo aéreo aumenta, y el
efecto broncorrelajante persistente de los broncodilatadores de 1 y 2 v/d incrementan el FEV1 valle.
Beeh KM, Beier J. The short, the long and the “ultra-long”: why duration of bronchodilator action matters in chronic obstructive pulmonary disease. Adv Ther 2010;27:150–159.
Sitemas de inhalación
MDI Turbuhaler Accuhaler Handihaler Aerolizer NovoLizer Handihaler Respimat Breezhaler
Genuair®: Características
Inhalador de polvo seco multidosis
Suministro para 1 mes
Indicador de dosis
Prevención inhalación vacío sobredosis
Fácil de manejar
Tapa protectora
Indicador de dosis
Botón
Ventanilla de control de color
Boquilla
Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012
Genuair®: Resistencia al flujo inspiratorio
120
100
80
0
El PIF
más
ele
vado (
l/m
in)
Todos los pacientes
EPOC moderada
EPOC grave
** **
**
Inhalador Genuair®
HandiHaler® (inhalación lenta y profunda)
HandiHaler® (inhalación rápida y forzada)
60
40
20
**p<0,001 en comparación con Handihaler®
Magnussen et al, Respir Med 2009
Genuair®: Grado satisfacción inhalador Cla
sifica
ción m
edia
*
0
1
2
3
4
5
Medidas de satisfacción general
4,03
3,44
2,44
3,81
Genuair® HandiHaler® Respimat® Diskus®
Hass et al, presented at CHEST 2010
Seebri® Breezhaler ® es un inhalador de polvo seco de dosis única y baja resistencia al flujo.
Su diseño tiene como objetivo proporcionar fiabilidad y comodidad de uso.
Otros inhaladores de polvo seco disponibles presentan resistencia media-alta al flujo del aire
y tienden a necesitar un alto flujo de aire para activar el proceso de inhalación.
Esto puede representar un problema en los pacientes con EPOC y broncoconstricción, que
suelen tener dificultades para generar el flujo requerido con un dispositivo de alta resistencia.
Dispositivo Breezhaler®
Ficha técnica de Seebri® Breezhaler®, septiembre de 2012
Dispositivo Breezhaler® Envase de blíster Base inhaladora
Dispositivo Breezhaler®: baja resistencia al flujo aéreo
1. Chapman KR, Fogarty CM, Peckitt C, et al. Delivery characteristics and patients’ handling of two single-dose dry-powder inhalers used in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011;6:353-63. 2. Colthorpe P, Voshaar T, Kieckbusch T, et al. Delivery characteristics of a low-resistance dry-powder inhaler used to deliver the longacting muscarinic antagonist glycopyrronium. Journal of Drug Assessment. 2013;2:11–16
El dispositivo Breezhaler® es un inhalador con resistencia baja al flujo aéreo, adecuado para todos los pacientes con EPOC, incluidos los más graves 2.
Adaptado de Chapman KR, et al 1.
Broncodiltadaores de acción prolongada en desarrollo Beta 2 acción ultra Antimuscarínicos
Carmaterol
Olodaterol
Vilanterol
Milveterol
GSK-642444
BI-1744
LAS-100977
Saligenina
GSK-573719
QAT-3070
CHF-5407
Darotropium
TD-4208
Dexpirronium
Nuevas Combinaciones
LABA/LAMA
Indacaterol /Glycopyrronium
Olodaterol /Tiotropium
Vilanterol /GSK573719
Formoterol /Aclidinium
Formoterol/Gl ycopirronum
LABA/CI
Vilanterol Fluticasona
Indacaterol Mometasona
Formoterol mometasona
Formoterol clclesonida
La base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de larga
Los BDLD deben utilizarse en pacientes con EPOC y síntomas permanentes (evidencia alta, recomendación fuertea favor).
Las combinaciones de LABA+LAMA deben utilizarse en los pacientes conEPOC que persisten sintomáticos a pesar de la monoterapia (evidencia alta, recomendación fuerte a favor).
LABA+ CI deben utilizarse en pacientes on EPOC grave, síntomas permanentes y exacerbaciones frecuentes (evidencia alta, comendación fuerte a favor).
La triple terapia (LABA+LAMA+CI) debe utilizarse en pacientes con EPOC grave o muy grave con mal control de los síntomas (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor
Conclusiones
Tiotropio ha demostrado ser superior a ipratropio
No hay estudios que demuestren diferencias entre los (LABA) salmeterol y formoterol.
Salmeterol y Tiotropio: ambos fármacos son similares en sus efectos sobre disnea y calidad de vida, aunque el beneficio en FEV1 es significativamente mayor para tiotropio y previene mas exacerbaciones
Indacaterol - Eficacia broncodilatadora durante 24 horas
- Mejoras en FEV1 frente a salmeterol, formoterol tiotropio,
- Rápido inicio de acción
Conclusiones
Nuevos antimuscarínicos Aclidinio cada 12 horas
Glicopirronio cada 24 horas
Mejoria significativa y mantenida de la función pulmonar
Eficacia equipotente a Tiotropio
Glicopirronio el mas rápido
Aclidinio mas rápido que Tiotropio
Mejoran: disnea,
estado de salud
exacerbaciones,
uso de medicación de rescate,
tolerancia al ejercicio,
capacidad inspiratoria,
Nuevos antimuscarínicos
Efectos adversos similares a placebo
Efectos cardiovasculares similares a placebo.
Efectos anticolinérgicos leves
Presentación en polvo seco
Dispositivos con menos resistencia inspiratoria
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