Calcitonin in der klinischen Routine M. Zimny. Calcitonin (Polypeptid mit 32 Aminosäuren)...

Calcitonin in der klinischen Routine

M. Zimny

Calcitonin (Polypeptid mit 32 Aminosäuren) nachweisbar bei Wirbeltieren bei Säugetieren Produktion in den C-Zellen der Schilddrüse entdeckt 1962 von Copp als “hormone in search of a function” hemmt Osteoklasten, fördert die Einlagerung von Calciumphosphat in das Osteoid, Anstieg im Serum nach Calcium-load physiologische Bedeutung beim Menschen und Säugetieren unklar (normale Ca++-Konzentration ohne messbare Calcitoninspiegel, kann erhöhte Ca++-werte bei HPT nicht verhindern)

Calcitonin

HWZ im Serum 4,5h - 26h, Ardoillou 1970 verlängerte HWZ bei Leber-, Pankreas-, Niereninsuffizienz (Henriksen 2000) im Blut nachweisbar hCT-Monomere, Dimere, Vorstufen und Abbauprodukte Analyse der Monomere über “Sandwich-Assay” (IRMA, z.B. Medipan Calcitonin magnum) unter Verwendung monoklonaler AK - keine Kreuzreaktivität mit Calcitonin anderer Spezies (Lachs)

Calcitonin - (Prä)-Analytik Abnahme in Serumröhrchen nach Geringung zentrifugieren - bis zur Analyse bei -20° einfrieren Zugabe des Signal-AK (125J) Inkubation > 18h Zugabe des Capture-AK (kalt) Inkubation 2h Zugabe Magnet-Immunosorbents Magnettrennung Messung

hTC

Epitop I Epitop II

Tracer (125J-monokl. Maus-AK)

Antiserum (polyklonaler Kaninchen AK)

Immunosorbent (Magnetpartikel)

High dose hook > 100000 pg/ml funkt. Assay-Sensitivität = 1,5 pg/ml Normwerte : f < 10 pg/ml m < 15 pg/ml

f < 2,9 pmol/l m < 4,35 pmol/l

Calcitonin Erhöht bei C-Zell-Proliferation (CCH, MTC) paraneoplastische Erhöhung bei BC, seltener Mamma-Ca, Magen-Ca verlängerte HWZ bei Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz erhöhte Werte unter Protonenpumpeninhibitoren erhöhte basale und stimulierte Calcitonin-Spiegel bei Pseudohypoparathyreoidismus

Pentragastrin-Stimulations-Test langsame i.v. Injektion von 0,5µg / kgKG Pentagastrin (Peptavlon®, SERB S.A. Paris, Frankreich) Blutentnahme bei 0, 2, 5, 10 min

pathologisch: Anstieg > 100 pg/ml

grenzwertig: Anstieg 30 - 100 pg/ml

negativ: Anstieg < 30 pg/ml

NW: Übelkeit/Erbrechen, Magenschmerzen, sternaler Druck...

Probleme: Verfügbarkeit, Finanzierung,

Alternativen?Omeprazol (2x20 mg über 4 Tage) Omeprazol stimuliert endogene Gastrinsekretion Gastrinstimulus sehr variabel, Calcitoninanstieg niedriger als unter Pentagastrin, Trennschärfe schlechter als bei Pentagastrintest (Vitale 2002 Clin Chem).

Calciuminfusion (ca. 3mg/kg/4h)

Whiskey (Dosierung unbekannt) geringerer Calcitonin-Anstieg als nach Pentagastrin (Emmertsen 1980)

Prognose SD-CA in Abhängigkeit von der Histologie

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10J

papillär follikulär onkozytärmedullär anaplastisch

(Hundahl Cancer 1998)

Operation einziger curativer Ansatz bei medullärem Schilddrüsenkarzinom Tumorstadium entscheidender prognostischer Faktor (I = 100%, II = 90%, III = 87%, IV = 56% 5- Jahresüberlebensrate (Kebebew Cancer 2000) LK-Metastasen häufig schon bei Tumoren < 1cm (33-67%, Scollo JCEM 2003) biochemische Heilung bei N0 100%, vs. 33% bei N1 (Gimm 1998)

Hintergrund

Häufigkeitsverteilung SD-Ca in Deutschland (Hölzer Cancer 2000) und in Hanau

6675

27

15

310

40

1020304050607080

rel.

Häu

figk

eit

Autor Jahr CT Cutoff (pg/ml) MTC

Pacini 1994 8/1385 20 8/8Vierhapper 1997 72/1062 5 6/72Niccoli 1997 34/1167 10 14/34Karanakis 2004 28/414 10 1/28Pacini 2004 47/10864 20 44/47Constante 2007 ?/5817 15/?Hanau 2007 885/21928 10 28/369

basal CT : 0,4 - 6,9%MTC bei basal CT : 3,5 - 100%MTC im Kollektiv : 0,13 - 1,2%

Ergebnisse Calcitonin-Screening

2320

100

67

8 4

2535 40

17

0102030405060708090

100

PP

V

Prädiktiver Wert der präoperativen Calcitoninbestimmung (Costante JCEM 2007)

unklar2,22%

MTC0,13%

kein MTC 1,03%

> 3,0 pmol/l3,37%

< 3,0 pmol/l 96,6%

Ergebnisse Calcitonin-Screening - basal

FN0%

RN71%

FP-CCH5%

M TC6%

FP-unklar18%

POSITIV29%

FN RN FP-CCH MTC FP-unklar

Ergebnisse Calcitonin-Screening - Pentagastrin

Problem neoplastische / nicht neoplastische C-Zell Hyperplasie

02468

101214161820

Häufigkeittit

MTC CCH MTC HU CCH HU

mf

CCH selten bei Frauen - CT prädiktiver für MTC als bei Männern

1 10 100 1000 10000

MTC

CCH

kein MTC/CCH

MTC

CCH

kein MTC/CCH

Männer

stimuliert

basal

Trennschärfe - Calcitonin (basal / stimuliert)

1 10 100 1000 10000

MTC

CCH

kein MTC/CCH

MTC

CCH

kein MTC/CCH

Frauen

stimuliert

basal

Trennschärfe - Calcitonin (basal / stimuliert)

95,66

4,34

97,14

2,86

98,74

1,260,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

<= 3,0 > 3,0

calc_po

Rel

ativ

e H

äufi

gke

it (

%)

TPO u. ATG < 100

TPO|ATG > 100

TPO|ATG > 1000

ak_po

Autoimmunthyreoiditis - Calcitonin 1 MTC bei 568 Pat. Mit AIT ohne Knoten (Schütz 2006)

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

TPO- TPO+

AIT

Häu

fig

keit

TPO- TPO+

3,6

9,3

12,8

16,414,4

0

5

10

15

20

25

%

Alter

TPO/Tg-AK > 100 U/ml (n=35827 1996-2006)

alle

w

m

Prävalenz AIT bei Patienten mit MTC

Prävalenz AIT im Geasmtkollektiv

Zusammenfassung MTC ist selten Calcitonin-Screening ist sensitiv, entdeckt MTC im frühen, pot. curablen Stadium prädiktiver Wert für basales / stimuliertes Calcitonin limitiert (PPV 4-67%) sichere Unterscheidung MTC / CCH gelingt nicht 20% AIT bei MTC vs.12-16% im Gesamtkollektiv kein Zusammenhang CT und TPO-AK CCH bei Frauen selten