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Artigo especial
486 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
Copyright © 2017 pela Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. Todos os direitos reservados.
Campanha Sobrevivendo à Sepse: Diretrizes internacionais para a gestão de sepse e choque séptico: 2016
Andrew Rhodes, MB BS, MD(Res) (Co-chair)1; Laura E. Evans, MD, MSc, FCCM (Co-chair)2;
Waleed Alhazzani, MD, MSc, FRCPC (methodology chair)3; Mitchell M. Levy, MD, MCCM4;
Massimo Antonelli, MD5; Ricard Ferrer, MD, PhD6; Anand Kumar, MD, FCCM7;
Jonathan E. Sevransky, MD, FCCM8; Charles L. Sprung, MD, JD, MCCM9; Mark E. Nunnally, MD, FCCM2;
Bram Rochwerg, MD, MSc (Epi)3; Gordon D. Rubenfeld, MD (conflict of interest chair)10;
Derek C. Angus, MD, MPH, MCCM11; Djillali Annane, MD12; Richard J. Beale, MD, MB BS13;
Geoffrey J. Bellinghan, MRCP14; Gordon R. Bernard, MD15; Jean-Daniel Chiche, MD16;
Craig Coopersmith, MD, FACS, FCCM8; Daniel P. De Backer, MD, PhD17; Craig J. French, MB BS18;
Seitaro Fujishima, MD19; Herwig Gerlach, MBA, MD, PhD20; Jorge Luis Hidalgo, MD, MACP, MCCM21;
Steven M. Hollenberg, MD, FCCM22; Alan E. Jones, MD23; Dilip R. Karnad, MD, FACP24;
Ruth M. Kleinpell, PhD, RN-CS, FCCM25; Younsuck Koh, MD, PhD, FCCM26; Thiago Costa Lisboa, MD27;
Flavia R. Machado, MD, PhD28; John J. Marini, MD29; John C. Marshall, MD, FRCSC30;
John E. Mazuski, MD, PhD, FCCM31; Lauralyn A. McIntyre, MD, MSc, FRCPC32;
Anthony S. McLean, MB ChB, MD, FRACP, FJFICM33; Sangeeta Mehta, MD34; Rui P. Moreno, MD, PhD35;
John Myburgh, MB ChB, MD, PhD, FANZCA, FCICM, FAICD36; Paolo Navalesi, MD37;
Osamu Nishida, MD, PhD38; Tiffany M. Osborn, MD, MPH, FCCM31; Anders Perner, MD39;
Colleen M. Plunkett25; Marco Ranieri, MD40; Christa A. Schorr, MSN, RN, FCCM22;
Maureen A. Seckel, CCRN, CNS, MSN, FCCM41; Christopher W. Seymour, MD42; Lisa Shieh, MD, PhD43;
Khalid A. Shukri, MD44; Steven Q. Simpson, MD45; Mervyn Singer, MD46; B. Taylor Thompson, MD47;
Sean R. Townsend, MD48; Thomas Van der Poll, MD49; Jean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCM50;
W. Joost Wiersinga, MD, PhD51, Janice L. Zimmerman, MD, MACP, MCCM52;
R. Phillip Dellinger, MD, MCCM22
1St. George’s Hospital London, England, United Kingdom. 2New York University School of Medicine New York, NY. 3McMaster University Hamilton, Ontario, Canada. 4Brown University School of Medicine Providence, RI. 5Instituto di Anestesiologia e Rianimazione, Università
Cattolica del Sacro Cuore, Rome, Italy. 6Vall d’Hebron University Hospital Barcelona, Spain. 7University of Manitoba Winnipeg, Manitoba, Canada.
8Emory University Hospital Atlanta, GA. 9Hadassah Hebrew University Medical Center Jerusalem,
Israel. 10Sunnybrook Health Sciences Centre Toronto, Ontario,
Canada. 11University of Pittsburgh Critical Care Medicine CRISMA
Laboratory Pittsburgh, PA. 12Hospital Raymond Poincare Garches, France. 13Saint Thomas Hospital London, England, United Kingdom. 14University College London Hospitals London, England,
United Kingdom. 15Vanderbilt University Medical Center Nashville, TN. 16Service de Reanimation Medicale Paris, France. 17CHIREC Hospitals Braine L’Alleud, Belgium
Copyright © 2017 by the Society of Critical Care Medicine and
the European Society of Intensive Care Medicine
DOI: 10.1097/CCM.0000000000002255
Artigo especial
Critical Care Medicine 487
Copyright © 2017 pela Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health, Inc. Todos os direitos reservados.
18Western Hospital Victoria, Australia.
19Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan. 20Vivantes-Klinikum Neukölln, Berlin, Germany. 21Karl Heusner Memorial Hospital Belize Healthcare Partners Belize City, Belize. 22Cooper Health System Camden, NJ. 23University of Mississippi Medical Center Jackson, MS. 24Jupiter Hospital Thane, India. 25Rush University Medical Center Chicago, IL. 26ASAN Medical Center University of Ulsan College of Medicine Seoul, South Korea. 27Hospital de Clinicas de Porto Alegre Porto Alegre, Brazil. 28Federal University of Sao Paulo Sao Paulo, Brazil. 29Regions Hospital St. Paul, MN. 30Saint Michael’s Hospital Toronto, Ontario, Canada. 31Washington University School of Medicine St. Louis, MO. 32Ottawa Hospital Ottawa, Ontario, Canada. 33Nepean Hospital, University of Sydney Penrith, New South Wales, Australia. 34Mount Sinai Hospital Toronto, Ontario, Canada. 35UCINC, Centro Hospitalar de Lisboa Central, Lisbon, Portugal. 36University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia. 37Università dellla Magna Graecia Catanzaro, Italy. 38Fujita Health University School of Medicine, Toyoake, Aich, Japan. 39Rigshospitalet Copenhagen, Denmark. 40Università Sapienza, Rome, Italy. 41Christiana Care Health Services Newark, DE. 42University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh, PA. 43Stanford University School of Medicine Stanford, CA. 44Kaust Medical Services Thuwal, Saudi Arabia. 45University of Kansas Medical Center Kansas City, KS. 46Wolfson Institute of Biomedical Research London, England, United Kingdom. 47Massachusetts General Hospital Boston, MA. 48California Pacific Medical Center San Francisco, CA. 49University of Amsterdam Amsterdam, Netherlands. 50Erasmé University Hospital Brussels, Belgium. 51University of Amsterdam, Amsterdam, Netherlands. 52Houston Methodist Hospital, Houston, TX.
Autor correspondente: Andrew Rhodes, Hospital St. George, Londres, Reino Unido. E-mail: andrewrhodes@nhs.net
Está disponível um conteúdo digital suplementar para esse artigo. As citações de URL diretas aparecem no texto impresso e são fornecidas nas versões HTML e PDF no site da revista
Este artigo está sendo publicado simultaneamente em Critical Care Medicine e Intensive Care Medicine.
As seguintes organizações patrocinadoras (com nomeados de ligação formal) endossam esta diretriz: Associação Americana de Enfermeiros de Cuidados Críticos, Faculdade Americana de Médicos Torácicos,
Faculdade Americana de Médicos de Emergência, Sociedade Torácica Americana, Associação Ásia-Pacífico de Medicina Crítica, Associação de Medicina Intensiva Brasileira, Sociedade de Terapia Intensiva da
Austrália e Nova Zelândia, Consórcio Centroamericano e do Caribe de Terapia Intensiva, Sociedade Respiratória Europeia, Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas, Sociedade
Alemã de Sepse, Sociedade Indiana de Medicina Crítica, Sociedade Internacional de Medicina Crítica Pan-Árabe, Associação Japonesa de Medicina Aguda, Sociedade Japonesa de Medicina Intensiva, Instituto
Latino-Americano de Sepse, Grupo Escandinavo de Ensaios de Cuidados Críticos, Sociedade de Medicina de Emergência Acadêmica, Sociedade de Medicina Hospitalar, Sociedade de Infecção Cirúrgica,
Federação Mundial de Enfermeiros de Cuidados Críticos, Federação Mundial de Sociedades de Medicina de Terapia Intensiva e Crítica.
As seguintes organizações não patrocinadoras (sem nomeados de
ligação formal) endossam esta diretriz: Academia de Faculdades Médicas Reais, Sociedade Chinesa de Medicina Crítica, Associação Colombiana de Medicina Crítica e Cuidados Intensivos, Sociedade
Árabe de Cuidados Intensivos, Conselho Europeu de Ressuscitação, Sociedade Europeia de Atenção Intensiva Pediátrica e Neonatal, Sociedade Europeia de Medicina de Emergência, Federação
Panamericana e Ibérica de Medicina Crítica e Terapia Intensiva, Sociedade Peruana de Medicina Intensiva, Sociedade de Choque, Sociedade Argentina de Terapia Intensiva, Federação Mundial de
Sociedades de Terapia Intensiva Pediátrica e Crítica.
Dr. Rhodes é ex-Presidente da Sociedade Europeia de Medicina de
Cuidados Intensivos. Dr. Levy recebeu honorários de consultoria da ImmuneExpress. Dr. Antonelli recebeu financiamento da Pfizer, MSD, Cubist, Maquet, Drager, Toray e Baxter; ele participa da ESA e da SIAARTI. Dr. Kumar recebeu honorários de consultoria científica da
Baxter, Isomark e Opsonix sobre tecnologias de diagnóstico; ele recebeu financiamento da GSK na área de gripe. Dr. Ferrer Roca recebeu financiamento da Estor, MSD, Astra-Zeneca e Grifols, e
participa da ESICM e SEMICYUC. Dr. Sevransky é um Editor Associado da Critical Care Medicine. Dr. Sprung recebeu financiamento da Asahi Kasei Pharma America Corporation (consultora, Comissão de
Segurança e Monitoramento de Dados) e LeukoDx Ltd. (consultora; PI, estudo de pesquisa sobre biomarcadores de sepse). Ele participa no Fórum Internacional de Sepse (membro do conselho). Dr. Angus
recebeu financiamento da Ferring Inc (honorários de consultoria para atuar no Comitê Diretor de Ensaio em um ensaio de Fase 2/3 de selepressina para choque séptico) e da Ibis e Genmark (ambas por
honorários de consultoria quanto a estratégias de diagnóstico em sepse). Ele é um editor contribuinte da JAMA, realizou trabalhos de associação em comitês para a Sociedade Torácica Americana e
contribuiu para um workshop da OIM sobre ciência regulatória. Dr. Angus forneceu testemunhos especializados em casos de negligência médica. A instituição do Dr. Beale recebeu financiamento da Roche
(consultoria sobre diagnósticos de sepse); ele recebeu financiamento da Quintiles (consultoria sobre rotas de licenciamento para uma terapia potencial de ARDS); ele participa do Instituto Nacional do Reino Unido
para o Grupo de Desenvolvimento de Diretriz de Sepse em Excelência Clínica e de Saúde; ele foi testemunha pericial, revelando que ele é abordado de tempos em tempos sobre testemunhos especializados
para casos de UTI, que podem envolver pacientes com sepse, e os testemunhos se referem a padrões atuais de atendimento geralmente aceitos e orientação formal, conforme atualmente pertinente no Reino
Unido. A instituição do Dr. Bellingan recebeu financiamento da Faron (pesquisa sobre interferon em lesões pulmonares) e Athersys (células-tronco em lesão pulmonar). A instituição do Dr. Chiche recebeu
financiamento para atividades de consultoria e honorários por palestras da GE Healthcare, monitoramento e soluções de TI; recebeu financiamento da Nestlé Healthsciences (atividades de consultoria e
honorários) e do diagnóstico da Abbott (atividades de consultoria). A instituição do Dr. Coopersmith está no comitê de associação da Sociedade de Infecção Cirúrgica. A instituição do Dr. De Backer
recebeu financiamento da Edwards Healthcare, Fresenius Kabi e Grifols. A instituição do Dr. Dellinger forneceu testemunhos especializados por supostas práticas incorretas em tratamentos
intensivos. A instituição do Dr. French participa do Grupo de Ensaios Clínicos da Sociedade de Terapia Intensiva Australiana e Neozelandês (presidente). A instituição do Dr. Fujishima participa da Associação
Japonesa de Medicina Aguda (membro do conselho, Diretrizes Japonesas para a Gestão de Sepse) e Sociedade Respiratória Japonesa (membro do conselho, Diretrizes Japonesas para a Gestão
de ARDS); ele recebeu financiamento da Asahi Kasei Co (palestra). A instituição do Dr. Hollenberg participa das diretrizes ACC/AHA PCI e Insuficiência Cardíaca, conselho editorial da CHEST, ACCP-SEEK e
presidente da CHEST CV Network. A instituição do Dr. Jones participa na ACEP e SAEM, e atuou como testemunha especializada em vários casos. A instituição do Dr. Karnad recebeu financiamento da Quintiles
Cardiac Safety Services (consultor) e da Bharat Serum and Vaccines Ltd (consultor). Ele participa da Sociedade Indiana de Medicina de Cuidados Críticos e da Associação de Médicos da Índia. A instituição
do Dr. Kleinpell participa no Conselho Americana de Medicina de Cuidados Críticos de Medicina Interna (membro do conselho), do Instituto de Medicina de Chicago (membro do conselho) e da Comissão
de Educação em Enfermagem Colegiada (membro do conselho). A
Rhodes et al
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instituição do Dr. Koh participa da Sociedade Coreana de Medicina Crítica, da Sociedade Europeia de Medicina de Terapia Intensiva e da Sociedade Coreana de Ética Médica. A instituição do Dr. Lisboa
participa da ILAS, AMIB e ESICM. A instituição do Dr. Machado participa da Instituição de Sepse da América Latina (CEO). A instituição do Dr. Marshall recebeu financiamento do Comitê de Acompanhamento
de Segurança de Dados de Membros da AKPA Pharma; ele participa no Fórum Internacional para Ensaios de Tratamentos Agudos (Presidente) e Federação Mundial de Sociedades de Medicina de
Terapia Intensiva e Crítica (Secretário-Geral). A instituição do Dr. Mazuski recebeu financiamento da Actavis (Allergan) (consultoria), da Astra-Zeneca (consultoria), da Bayer (consultoria) e da Cubist (agora
parte da Merck) (consultoria); ele recebeu financiamento para pesquisa da Astra-Zeneca, Bayer e Merck; e participa da Sociedade de Infecção Cirúrgica (Presidente eleito e Presidente da Força-Tarefa sobre
Diretrizes para a Gestão de Infecções Intra-abdominais) e no Colégio Americano de Cirurgiões (palestrante no Congresso Anual, membro da Comissão Médica de Informações de Confiança). A instituição do Dr.
Mehta participa das atividades da ATS. A instituição do Dr. Moreno participa das Sociedades Portuguesas e Brasileiras de Medicina de Terapia Intensiva. A instituição do Dr. Myburgh recebeu financiamento
de subsídio irrestrito, suporte logístico e reembolso da Fresenius Kabi para despesas de viagem para realizar um estudo randomizado e controlado de ressuscitação fluida (estudo CHEST): 2008–2012: A$
7.600.000 (US$ 5.000.000); uma bolsa irrestrita da Baxter Healthcare para o financiamento parcial de um estudo internacional de observação de padrões de ressuscitação fluida (estudo FLUID TRIPS) em 2014: A$
70.000 (US$ 50.000); honorários e reembolsos de viagem da Baxter Healthcare pela participação nas reuniões do Conselho Consultivo em Sydney (2013), Paris (2014) e China (2014); e uma bolsa irrestrita da
CSL Bioplasma para o financiamento parcial de um estudo internacional de observação de padrões de ressuscitação fluida (estudo FLUID TRIPS) em 2014: A$ 10.000 (US$ 7.500); ele também participa como
membro do conselho na Federação Mundial de Sociedades de Medicina Intensiva e Cuidados Críticos. A instituição do Dr. Navalesi participa da Sociedade Respiratória Europeia (Chefe de Assistência
Respiratória Intensiva), é membro da ESICM (Sociedade Europeia de Medicina Intensiva) e ESA (Sociedade Europeia de Anestesiologia), e está no Comitê Científico de SIAARTI (Associação Italiana de Anestesia
e Cuidados Intensivos). A instituição do Dr. Nishida participa na Sociedade Japonesa de Medicina de Terapia Intensiva (Vice-Presidente das comissões executivas), nas Diretrizes Japonesas para a Gestão de
Sepse e Choque Séptico 2016 (Presidente), nas Diretrizes Japonesas para Terapia de Apoio Nutricional em Pacientes Criticamente Enfermos Adultos e Pediátricos (comissão), nas Diretrizes Japonesas para a Gestão de Lesão Renal Aguda 2016 (comissão), no Consenso
Especialista sobre a Reabilitação Precoce em Cuidados Críticos (conselho), na Organização de Registro de Sepse no Japão (membro). A instituição do Dr. Osborn recebeu financiamento da Cheetah (palestra
relacionada à ressuscitação e uso do NICOM); ela participa no Colégio Americano de Médicos de Emergência (representante da SCC), consultora para o desenvolvimento de banco de dados nacional, força-
tarefa de sepse da CDC, consultora da IHI. A instituição do Dr. Perner é o editor da ICM; seu departamento recebeu financiamento de pesquisa da CSL Behring e Fresenius Kabi. A instituição do Dr. Ranieri participa
do ESICM. A instituição do Dr. Seckel recebeu financiamento da Associação Americana de Enfermeiros de Cuidados Críticos (AACN) (honorários para conferência anual de 2016, Fundamentos On-line da
AACN de Orientação em Cuidados Críticos); ela participa como voluntária da AACN e atuou como ligação da AACN ao CPG ATS/ESICM/SCCM: Ventilação mecânica em pacientes adultos com
ARDS. A instituição do Dr. Shieh participa da Sociedade da Faculdade de Medicina Hospitalar para Workshop de Sepse, corpo docente colaborativo da Fundação Moore SHM-SCCM. A instituição do Dr.
Shukri participa das atividades educacionais da Sociedade Pan-Árabe International de Cuidados Críticos. A instituição do Dr. Simpson participa do CHEST Regent at Large (diretoria) e é membro da ATS. A
instituição do Dr. Singer recebeu financiamento da Deltex Medical, Bayer, Biotest e MSD; ele participa dos comitês de pesquisa e reunião da Sociedade de Terapia Intensiva do Reino Unido; ele forneceu
testemunhos especializados, divulgando: Trabalha em medicina legal (6 casos/ano) como especialista independente, 80% em nome do réu. A instituição do Dr. Thompson recebeu financiamento por atuação nos
ensaios DSMB patrocinados pela Ferring Pharmaceuticals, Farron Labs
e Roche Genentec; também recebeu financiamento da Asahi Kasei Pharma America (consultoria), UpToDate (escreveu dois capítulos sobre o diagnóstico de embolia pulmonar) e foi consultor profissional da
BioAegis; participa como membro do comitê da Sociedade Torácica Americana para desenvolver a Diretriz de Prática Clínica da ATS/ESICM/SCCM: Ventilação mecânica em pacientes adultos com
síndrome de dificuldade respiratória aguda. A instituição do Dr. Vincent participa na Federação Mundial de Sociedades de Sociedades de Terapia Intensiva e Crítica (presidente) e Fundação de Cuidados
Críticos (Presidente). A instituição do Dr. Wiersinga é tesoureira do Grupo de Estudo ESCMID para Infecções e Sangue no Fluxo Sanguíneo (ESGBIS) e do Partido Trabalhista Holandês sobre Política
Antibiótica (SWAB), Centro Médico Acadêmico da Universidade de Amsterdã (sem fins lucrativos). A instituição do Dr. Zimmerman participa na ACCP, ACP, WFSICCM e PAIF; ela forneceu testemunhos
especializados sobre perda de dígitos devido a DIC, isquemia mesentérica. A instituição do Dr. Nunnally participa na SOCCA (conselho), ASA (comissão), NYSSA, IARS e AUA. A instituição do Dr.
Rochwerg participa como metodologista da ATS, ESCIM e Serviços de Sangue Canadenses. Os autores restantes revelaram que não têm nenhum potencial conflito de interesse.
Governança do Comitê de Diretrizes da Campanha Sobrevivendo à Sepse e Comitês Executivos e de Direção do SSC
http://www.survivingsepsis.org/About-SSC/Pages/Leadership.aspx
Grupo de Supervisão do Comitê de Diretrizes da SSC
Andrew Rhodes, Laura Evans, Mitchell M. Levy
Chefes do Grupo do Comitê de Diretrizes da SSC
Massimo Antonelli (Hemodinâmica), Ricard Ferrer (Terapias adjuntivas), Anand Kumar (Infecção), Jonathan E. Sevransky (Ventilação), Charles L. Sprung (Metabólico)
Grupo de metodologia GRADE
Waleed Alhazzani (presidente), Mark E. Nunnally, Bram Rochwerg
Para obter informações adicionais sobre este artigo, envie um e-mail para andrewrhodes@nhs.net
Objetivo: Para fornecer uma atualização para "Diretrizes da Campanha Sobrevivendo à Sepse para Gestão de Sepse e Choque Séptico: 2012.” Concepção: Foi convocado um comitê de consenso de 55 especialistas internacionais que representam 25 organizações internacionais. Os grupos nominais foram reunidos em importantes encontros internacionais (para os membros do comitê que participaram da conferência). Uma política formal de conflito de interesses (COI) foi desenvolvida no início do processo e aplicada ao longo de todo o estudo. Uma reunião independente foi realizada com todos os membros do painel em dezembro de 2015. As teleconferências e a discussão eletrônica entre subgrupos e entre todo o comitê foram parte integrante do desenvolvimento. Métodos: O painel consistiu em cinco seções: hemodinâmica, infecção, terapias adjuvantes, metabólicas e ventilação. As questões de população, intervenção, comparação e resultados (PICO) foram revisadas e atualizadas conforme necessário, e os perfis de evidências foram gerados. Cada subgrupo gerou uma lista de perguntas, procurou a melhor evidência disponível e seguiu os princípios do sistema de avaliação, desenvolvimento e avaliação de classificação de recomendações (GRADE) para avaliar a qualidade da evidência de alta a muito baixa, bem como para formular recomendações como forte ou fraco, ou declaração de boas práticas, quando aplicável. Resultados: O painel sobre Diretrizes de Sobrevivendo à Sepse forneceu 93 afirmações sobre gestão precoce e ressuscitação de pacientes com sepse ou choque séptico. No geral, 32 eram recomendações fortes, 39 eram recomendações
Artigo especial
Critical Care Medicine 489
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fracas e 18 eram declarações de melhores práticas. Nenhuma recomendação foi fornecida para quatro perguntas. Conclusões: Existe uma concordância substancial entre uma grande coorte de especialistas internacionais em relação a muitas recomendações fortes para o melhor atendimento de pacientes com sepse. Embora um número significativo de aspectos do atendimento tenha suporte relativamente fraco, as recomendações baseadas em evidências sobre o manejo agudo de sepse e choque séptico são o fundamento de melhores resultados para esses pacientes criticamente enfermos com alta mortalidade. (Crit Care Med 2017; 45:486–552) Palavras-chave: medicina baseada em evidências; critérios de avaliação, desenvolvimento e avaliação das recomendações; orientações; infecção; sepse; feixes de sepse; síndrome de sepse; choque séptico; Campanha Sobrevivendo à Sepse
INTRODUÇÃO A sepse é uma disfunção orgânica potencialmente fatal causada
por uma resposta do hospedeiro desregulada à infecção (1-3).
Sepse e choque séptico são grandes problemas de saúde,
afetando milhões de pessoas em todo o mundo a cada ano, e
matando até uma em cada quatro (e muitas vezes mais) (4-6).
Semelhante ao politraumatismo, infarto agudo do miocárdio ou
acidente vascular cerebral, a identificação precoce e o manejo
apropriado nas horas iniciais após o desenvolvimento da sepse melhoram os resultados.
As recomendações contidas neste documento se destinam a
orientar o médico que atende pacientes adultos com sepse ou
choque séptico. As recomendações dessas diretrizes não podem
substituir a capacidade de tomada de decisão do médico quando
deparado com o conjunto único de variáveis clínicas de um
paciente. Essas diretrizes são apropriadas para o paciente com
sepse em um ambiente hospitalar. Essas diretrizes se destinam a
ser a melhor prática (o comitê considera isso uma meta para a
prática clínica) e não foram criadas para representar padrões de
cuidados.
METODOLOGIA Abaixo está um resumo das importantes considerações
metodológicas para o desenvolvimento dessas diretrizes.
Definições À medida que essas diretrizes eram desenvolvidas, foram
publicadas novas definições para sepse e choque séptico
(Sepse-3). A sepse agora é definida como uma disfunção
orgânica potencialmente fatal causada por uma resposta de
hospedeiro desregulada à infecção. O choque séptico é um
subconjunto de sepse com disfunção circulatória e
celular/metabólica associada a maior risco de mortalidade (3).
A definição Sepse-3 também propôs critérios clínicos para
operacionalizar as novas definições; no entanto, nos estudos
usados para estabelecer a evidência dessas diretrizes, as
populações de pacientes foram caracterizadas principalmente
pela definição anterior de sepse, sepse grave e choque séptico nos documentos de consenso de 1991 e 2001 (7).
História das diretrizes Essas diretrizes de prática clínica são uma revisão das diretrizes
da Campanha Sobrevivendo à Sepse (SSC) de 2012 para o
tratamento de sepse grave e choque séptico (8, 9). As diretrizes
iniciais da SSC foram publicadas pela primeira vez em 2004
(10) e revisadas em 2008 (11, 12) e 2012 (8, 9). A iteração
atual baseia-se em pesquisas de literatura atualizadas incorporadas no manuscrito em evolução até julho de 2016. Um
resumo das diretrizes de 2016 aparece no Apêndice 1. Uma
comparação das recomendações de 2012 a 2016 aparece no
Apêndice 2. Ao contrário das edições anteriores, as diretrizes
pediátricas da SSC aparecerão em um documento separado,
também a ser publicado pela Sociedade de Atendimento
Médico Crítico (SCCM) e pela Sociedade Europeia de
Atendimento Médico Intensivo (ESICM).
Patrocínio O financiamento para o desenvolvimento dessas diretrizes foi
fornecido pelo SCCM e pelo ESICM. Além disso, as
organizações patrocinadoras prestaram suporte para o
envolvimento de seus membros.
Seleção e organização de membros do comitê A seleção dos membros do comitê se baseou em conhecimentos
sobre aspectos específicos da sepse. Os co-Presidentes foram nomeados pelos órgãos de governo do SCCM e do ESICM.
Cada organização patrocinadora nomeou um representante que
possuía conhecimentos de sepse. Outros membros do comitê
foram nomeados pelos co-Presidentes e pelo Grupo de
Supervisão do Comitê de Direção do SSC para equilibrar a
continuidade e fornecer novas perspectivas com a associação
dos comitês anteriores, bem como para atender às necessidades
de conteúdo. Um representante do paciente foi nomeado pelos
co-Presidentes. Os conhecimentos metódicos foram fornecidos
pelo GRADE Methodology Group.
Desenvolvimento de perguntas O escopo desta diretriz foi focado no manejo precoce de
pacientes com sepse ou choque séptico. O painel de diretrizes
foi dividido em cinco seções (hemodinâmica, infecção, terapias
adjuvantes, metabólica e ventilação). As designações dos
grupos foram a estrutura de trabalho interna do comitê de
diretrizes. A escolha do tópico foi de responsabilidade dos co-
Presidentes e diretores do grupo, com a entrada do painel de
diretrizes em cada grupo. A priorização dos tópicos foi
concluída através de discussões através de e-mails, teleconferências e reuniões presenciais. Todas as questões de
orientação foram estruturadas no formato PICO, que descreveu
a população, a intervenção, o controle e os resultados.
As perguntas da última versão das diretrizes do SSC foram
revisadas; aquelas que foram consideradas importantes e
clinicamente relevantes foram mantidas. As questões que foram
consideradas menos importantes ou de baixa prioridade para os
médicos foram omitidas e as novas questões que foram
consideradas de alta prioridade foram adicionadas. A decisão
sobre a inclusão de questões foi alcançada por meio de
discussão e consenso entre os líderes do painel, com contribuições dos membros do painel e da equipe de
metodologia em cada grupo.
Rhodes et al
490 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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A metodologia GRADE foi aplicada na seleção de resultados que foram considerados críticos a partir da
perspectiva do paciente (13). Todas as questões PICO com
evidências de suporte são apresentadas no Conteúdo Digital
Suplementar 1 (http://links.lww.com/CCM/C322).
Estratégia de pesquisa Com a ajuda de bibliotecários profissionais, foi realizada uma
pesquisa de literatura independente para cada questão definida.
Os membros do painel trabalharam com os chefes de grupo, metodologistas e bibliotecários para identificar termos de
pesquisa pertinentes que incluíam, no mínimo, sepse, sepse
grave, choque séptico, síndrome de sepse e doença crítica,
combinadas com palavras-chave apropriadas específicas para a
pergunta colocada.
Para as questões abordadas nas diretrizes do SSC de 2012,
a estratégia de pesquisa foi atualizada a partir da data da última
pesquisa bibliográfica. Para cada uma das novas questões,
realizou-se uma busca eletrônica em um mínimo de duas
principais bases de dados (por exemplo, Cochrane Registry,
MEDLINE ou EMBASE) para identificar revisões sistemáticas
relevantes e ensaios clínicos randomizados (RCTs).
Classificação das recomendações Os princípios de Classificação das Recomendações de Análise,
Desenvolvimento e Avaliação (GRADE) guiaram a avaliação da qualidade de evidência de alta a muito baixa, e foram usados
para determinar a força das recomendações (Tabelas 1 e 2)
(14). A metodologia GRADE se baseia na avaliação de
evidências de acordo com seis categorias: 1) risco de viés, 2)
inconsistência, 3) indireta, 4) imprecisão, 5) viés de publicação
e 6) outros critérios, seguidos de avaliação do equilíbrio entre
benefício e prejuízo, valores e preferências dos pacientes, custo
e recursos, e viabilidade e aceitabilidade da intervenção. As
recomendações finais formuladas pelo painel de diretrizes são
baseadas na avaliação desses fatores. A avaliação GRADE da
qualidade da evidência é apresentada na Tabela 1.
Os RCTs começam como evidências de alta qualidade que poderiam ser rebaixadas devido a limitações em qualquer uma
das categorias acima mencionadas. Enquanto os estudos
observacionais (não randomizados) começam como evidências
de baixa qualidade, o nível de qualidade poderia ser atualizado
com base em grandeza de efeito ou outros fatores. A
metodologia GRADE classifica as recomendações como fortes
ou fracas. Os fatores que influenciam essa determinação são
apresentados na Tabela 2. O comitê de diretriz avaliou se os
efeitos desejáveis da adesão superavam os efeitos indesejáveis,
e a força de uma recomendação reflete o grau de confiança do
grupo na avaliação do equilíbrio. Assim, uma forte recomendação a favor de uma intervenção reflete a opinião do
painel de que os efeitos desejáveis da adesão a uma
recomendação superam claramente os efeitos indesejáveis.
Uma recomendação fraca em favor de uma intervenção indica o
julgamento de que os efeitos desejáveis da aderência a uma
recomendação provavelmente superam os efeitos indesejáveis,
mas o painel não está confiante sobre esse equilíbrio - pois
algumas das evidências são de baixa qualidade (e permanece a
incerteza quanto aos benefícios e riscos) ou os benefícios e as
desvantagens estão estreitamente equilibrados. Uma
recomendação forte é redigida como "recomendamos" e uma recomendação fraca como "sugerimos". Um esquema
alfanumérico foi usado em edições anteriores das diretrizes
SSC. A Tabela 3 fornece uma comparação com o sistema de
classificação atual.
As implicações de chamar uma recomendação de forte são
que a maioria dos pacientes aceitaria essa intervenção e que a
maioria dos médicos deveria usá-la na maioria das situações.
Podem existir circunstâncias em que uma recomendação forte
não pode ou não deve ser seguida para um indivíduo por causa
das preferências ou características clínicas desse paciente que
tornam a recomendação menos aplicável. Estas são descritos na
Tabela 4. Uma recomendação forte não implica um padrão de cuidados.
Tabela 1. Determinação da qualidade da evidência
Metodologia subjacente
1. Alto: RCTs
2. Moderado: RCTs degradados ou estudos de observação
atualizados
3. Baixo: Estudos observacionais bem feitos com RCTs
4. Muito baixo: Estudos controlados degradados ou opinião
especializada ou outra evidência
Fatores que podem diminuir a força da evidência
1. Características metodológicas dos RCTs disponíveis
sugerindo alta probabilidade de viés
2. Inconsistência de resultados, incluindo problemas com
análises de subgrupos
3. Falta de relação de evidências (diferentes populações,
intervenção, controle, resultados, comparação)
4. Imprecisão dos resultados
5. Alta probabilidade de notificação de viés
Principais fatores que podem aumentar a força da
evidência
1. Grande magnitude de efeito (evidência direta, risco
relativo >2 sem confusões plausíveis)
2. Magnitude de efeito muito grande com risco relativo >5 e
nenhuma ameaça à validade (por dois níveis)
3. Gradiente de resposta de dose RCT = ensaio clínico randomizado
Uma série de declarações de melhores práticas (BPSs)
aparecem em todo o documento; essas declarações representam
recomendações fortes não classificadas e são usadas sob
critérios rígidos. Um BPS seria apropriado, por exemplo, quando o benefício ou dano é inequívoco, mas a evidência é
difícil de resumir ou avaliar usando a metodologia GRADE. Os
critérios sugeridos pelo Grupo de Trabalho do GRADE na
Tabela 5 foram aplicados na emissão de BPSs (15).
Processo de votação Após a formulação de declarações através da discussão em cada grupo e a deliberação entre todos os membros do painel durante
as reuniões presenciais em que os grupos apresentaram suas
declarações preliminares, todos os membros do painel
receberam links para as pesquisas criadas usando o
SurveyMonkey, Inc. (Palo Alto, CA) para indicar concordância
Artigo especial
Critical Care Medicine 491
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Tabela 2. Fatores determinantes fortes vs. Recomendação fraca
O que deve ser considerado Processo recomendado
Evidência alta ou moderada
(Existe evidência de qualidade alta ou
moderada?)
Quanto maior a qualidade da evidência, mais provável é uma recomendação forte
Certeza sobre o equilíbrio dos benefícios
versus danos e encargos
(Existe certeza?)
Quanto maior a diferença entre as consequências desejáveis e indesejáveis e a
certeza em torno dessa diferença, mais provável é uma recomendação forte.
Quanto menor o benefício líquido e menor a certeza para esse benefício, mais
provável é uma recomendação fraca.
Certeza em valores similares
(Existe certeza ou similaridade?)
Quanto mais certeza ou similaridade houver em valores e preferências, mais provável
é uma recomendação forte.
Implicações de recursos
(Os recursos valem os benefícios
esperados?)
Quanto menor o custo de uma intervenção em comparação com a alternativa e outros
custos relacionados à decisão (ou seja, menos recursos consumidos), mais provável
é uma recomendação forte.
Tabela 3. Comparação da terminologia de classificação de 2016 com descritores alfanuméricos anteriores
Descritor 2016 Descritor 2012
Força Forte
Fraco
1
2
Qualidade Alta
Moderada
Baixa
Muito baixa
A
B
C
D
Recomendação
forte sem
classificação
Declaração de
melhores
práticas
Não classificado
ou desacordo com a declaração, ou abstenção. A aceitação de
uma declaração exigiu votos de 75% dos membros do painel
com um limite de acordo de 80%. Os eleitores podem fornecer
comentários para consideração nas revisões de declarações que
não tiveram consenso em até três rodadas de votação.
Política de conflito de interesse Não ocorreu nenhuma contribuição da indústria no
desenvolvimento das diretrizes, e nenhum representante da
indústria estava presente em nenhuma reunião. Nenhum membro do comitê de diretriz recebeu honorários por qualquer papel no
processo de diretrizes.
O processo se baseou exclusivamente na divulgação
pessoal, e nenhuma tentativa foi feita pelo grupo para solicitar
confirmação adicional. Os co-presidentes, presidente de COI e
chefes de grupos adjudicaram isso ao melhor de suas
habilidades.
Na avaliação inicial, 31 membros da comissão apresentaram
31 divulgações financeiras de COI e cinco divulgações não
financeiras; outros não relataram COI. Os membros do painel
poderiam ter COI financeiro e não financeiro. As declarações de
COI declaradas de 11 membros foram determinadas pelo
subcomitê do COI como não relevantes para o processo de
conteúdo das diretrizes. Quinze determinados como tendo COI
(financeiro e não financeiro) foram julgados por um plano de
gestão que exigiu a adesão à política de COI do SSC, limitando a
discussão ou votação em reuniões de comissões durante as quais
o conteúdo relacionado ao seu COI foi discutido. Cinco foram julgados como tendo conflitos que foram gerenciados através de
reatribuição para outro grupo, bem como as restrições descritas
sobre a votação de recomendações em áreas de possível COI.
Um indivíduo foi convidado a sair do comitê. Todos os membros
do painel com COI foram obrigados a trabalhar dentro de seu
grupo com divulgação completa quando um assunto para o qual
eles tiveram COI relevante foi discutido, e eles não tinham
permissão para atuar como chefe de grupo. No momento da
aprovação final do documento, era necessária uma atualização
da declaração COI. Não foram relatados outros problemas de
COI que exigiram uma nova adjudicação.
Um resumo de todas as declarações determinadas pelo painel de diretrizes aparece no Apêndice 1. Todos os resumos de
evidências e os perfis de evidências que informaram as
recomendações e declarações aparecem no Conteúdo Digital
Suplementar 2 (http://links.lww.com/CCM/C323). Os links
para tabelas e figuras específicas aparecem no texto relevante.
A. RESSUSCITAÇÃO INICIAL 1. Sepse e choque séptico são emergências médicas, e
recomendamos que o tratamento e a ressuscitação
comecem imediatamente (BPS).
2. Recomendamos que, na ressuscitação da hipoperfusão
induzida por sepse, pelo menos 30 ml/kg de líquido
cristaloide intravenoso sejam administrados nas
primeiras 3 horas (recomendação forte, baixa
qualidade de evidência).
3. Recomendamos que, após a ressuscitação inicial do
fluido, os fluidos adicionais sejam guiados por uma
reavaliação frequente do estado hemodinâmico (BPS).
Rhodes et al
492 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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Tabela 4. Implicações da força da recomendação Recomendação forte Recomendação fraca
Para pacientes A maioria dos indivíduos nesta situação
escolheria o curso de ação recomendado, e
apenas uma pequena proporção não o escolheria.
A maioria dos indivíduos nesta situação escolheria o
curso de ação sugerido, mas muitos não.
Para médicos A maioria dos indivíduos deve receber o curso de
ação recomendado. A adesão a esta
recomendação de acordo com a diretriz poderia
ser usada como um critério de qualidade ou
indicador de desempenho. É provável que não
sejam necessários auxílios formais de decisão
para ajudar os indivíduos a tomar decisões
consistentes com seus valores e preferências.
É provável que escolhas diferentes sejam apropriadas
para diferentes pacientes, e a terapia deve ser adaptada
às circunstâncias individuais do paciente. Essas
circunstâncias podem incluir os valores e preferências do
paciente ou da família.
Para os
decisores
políticos
A recomendação pode ser adaptada como política
na maioria das situações, inclusive para uso como
indicadores de desempenho.
A elaboração de políticas exigirá debates substanciais e o
envolvimento de muitas partes interessadas. As políticas
também são mais propensas a variar entre as regiões. Os
indicadores de desempenho teriam que se concentrar no
fato de ocorrer uma deliberação adequada sobre as
opções de gestão.
Tabela 5. Critérios para declarações de melhores práticas
Critérios para declarações de melhores práticas
1 A declaração é clara e acionável?
2 A mensagem é necessária?
3 O benefício líquido (ou prejudicial) é inequívoco?
4 A evidência é difícil de coletar e resumir?
5 O raciocínio é explícito?
6 É melhor ser formalmente classificado?
GRADE = Classificação de Recomendações de Análise, Desenvolvimento e Avaliação Modificado de Guyatt et al (15).
Observações: A reavaliação deve incluir um exame clínico
completo e uma avaliação das variáveis fisiológicas disponíveis
(frequência cardíaca, pressão arterial, saturação arterial de
oxigênio, taxa respiratória, temperatura, saída de urina e outros,
conforme disponível), bem como outros monitoramentos não
invasivos ou invasivos, conforme disponíveis.
4. Recomendamos uma avaliação hemodinâmica adicional
(como avaliar a função cardíaca) para determinar o tipo
de choque se o exame clínico não levar a um diagnóstico
claro (BPS).
5. Sugerimos que as variáveis dinâmicas sobre estáticas
sejam usadas para prever a capacidade de resposta do
fluido, quando disponível (recomendação fraca, baixa
qualidade de evidência).
6. Recomendamos uma pressão arterial média inicial
(MAP) de 65 mm Hg em pacientes com choque séptico
que necessitem de vasopressores (recomendação forte,
qualidade moderada de evidência).
7. Sugerimos reanimação orientadora para normalizar o
lactato em pacientes com níveis elevados de lactato como
marcador de hipoperfusão tecidual (recomendação fraca,
baixa qualidade de evidência).
Fundamentação. A ressuscitação líquida eficaz precoce é crucial para a estabilização da hipoperfusão de tecido induzida
por sepse ou choque séptico. A hipoperfusão induzida por sepse
pode se manifestar por disfunção orgânica aguda e/ou ±
diminuição da pressão arterial e aumento do lactato sérico. As
iterações anteriores dessas diretrizes recomendaram uma
ressuscitação quantitativa protocolizada, também conhecida
como terapia inicial dirigida por objetivos (EGDT), baseada no
protocolo publicado por Rivers (16). Essa recomendação
descreveu o uso de uma série de "objetivos" que incluíram
pressão venosa central (CVP) e saturação venosa de oxigênio
central (SCVO2). Essa abordagem já foi desafiada após o fracasso
em mostrar uma redução da mortalidade em três RCT multicêntricos subsequentes (17-19). Nenhum dano foi
associado às estratégias de intervenção; assim, o uso dos alvos
anteriores ainda é seguro e pode ser considerado. Destaca-se que
os ensaios mais recentes incluíram pacientes menos gravemente
enfermos (níveis de lactato basais mais baixos, SCVO2 em ou
acima do valor-alvo na admissão, e menor mortalidade no grupo
de controle). Embora este protocolo não possa agora ser
recomendado a partir de sua base de evidências, os médicos
ainda precisam de orientação sobre como abordar esse grupo de
pacientes com mortalidade e morbidade significativas.
Recomendamos, portanto, que esses pacientes sejam vistos como tendo uma emergência médica que exige avaliação e tratamento
urgentes. Como parte disso, recomendamos que a ressuscitação
inicial do fluido comece com 30 ml/kg de cristaloide nas
primeiras 3 horas. Esse volume fixo de fluido permite que os
clínicos iniciem ressuscitação ao obter informações mais
específicas sobre o paciente e enquanto aguardam medidas mais
precisas do estado hemodinâmico. Embora pouca literatura
inclua dados controlados para suportar esse volume de fluidos,
estudos recentes de intervenção descreveram isso como prática
habitual nos estágios iniciais da ressuscitação e evidências
observacionais apoiam a prática (20, 21). O volume médio de
pré-aleatorização de líquidos nos ensaios PROCESS e ARISE
Artigo especial
Critical Care Medicine 493
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foi de aproximadamente 30 ml/kg e aproximadamente 2 litros no
ensaio PROMISE (17-19). Muitos pacientes precisarão de mais
fluidos do que isso, e para este grupo, recomendamos que outros
fluidos sejam dados de acordo com as medidas hemodinâmicas
funcionais.
Um dos princípios mais importantes a serem compreendidos
na gestão desses pacientes complexos é a necessidade de uma
avaliação inicial detalhada e reavaliação contínua da resposta ao
tratamento. Essa avaliação deve começar com um exame clínico
completo e avaliação de variáveis fisiológicas disponíveis que podem descrever o estado clínico do paciente (frequência
cardíaca, pressão arterial, saturação arterial de oxigênio, taxa
respiratória, temperatura, saída de urina e outras disponíveis). A
ecocardiografia nos últimos anos tornou-se disponível para
muitos médicos e possibilita uma avaliação mais detalhada das
causas das questões hemodinâmicas (22).
O uso de CVP sozinho para guiar a ressuscitação do fluido
não pode mais ser justificado (22) porque a capacidade de prever
uma resposta a um desafio de fluido quando a CVP está dentro
de um intervalo relativamente normal (8-12 mm Hg) é limitada
(23). O mesmo vale para outras medidas estáticas de pressões ou volumes cardíacos direito ou esquerdo. As medidas dinâmicas de
avaliar se um paciente necessita de fluido adicional foram
propostas em um esforço para melhorar a gestão de fluidos e
demonstraram uma melhor precisão diagnóstica na predição dos
pacientes que provavelmente responderão a um desafio de fluido
aumentando o volume de acidente vascular cerebral. Essas
técnicas englobam a elevação passiva das pernas, os desafios de
fluidos contra medidas de volume de acidente vascular cerebral
ou as variações na pressão sistólica, pressão de pulso ou volume
de curso para mudanças na pressão intratorácica induzida por
ventilação mecânica (24). Nossa revisão de cinco estudos sobre o uso da variação da pressão de pulso para prever a capacidade
de resposta dos fluidos em pacientes com sepse ou choque
séptico demonstrou uma sensibilidade de 0,72 (95% CI, 0,61-
0,81) e uma especificidade de 0,91 (95% CI, 0,83-0,95); a
qualidade da evidência foi baixa devido à imprecisão e risco de
viés (Conteúdo Digital Suplementar 3, http://links.lww.com/
CCM/C324) (24). Um estudo multicêntrico recente demonstrou
uso limitado de monitores de função cardíaca durante a
administração de fluidos nas UTIs. Mesmo que faltem
dados sobre o uso desses monitores no departamento de
emergência, a disponibilidade dos dispositivos e a aplicabilidade
dos parâmetros em todas as situações podem influenciar o uso rotineiro de índices dinâmicos (22, 25).
MAP é a pressão motriz da perfusão tecidual. Embora a
perfusão de órgãos críticos, como cérebro ou rim, possa ser
protegida da hipotensão sistêmica por autorregulação da
perfusão regional, abaixo de um MAP de limite, a perfusão
tecidual se torna linearmente dependente da pressão arterial. Em
um ensaio de centro único (26), a titulação da dose de
norepinefrina de 65 a 75 e 85 mm Hg aumentou o índice
cardíaco (de 4,7 ± 0,5 para 5,5 ± 0,6 L/min/m²), mas não alterou
o fluxo urinário, os níveis de lactato arterial, entrega e consumo
de oxigênio, a mucosa gástrica PCO2, velocidade do RBC ou fluxo capilar da pele. Outro estudo de centro único (27)
comparou, no choque séptico tratado com norepinefrina, a
titulação de dose para manter MAP a 65 mm Hg em relação a
atingir 85 mm Hg. Nesse ensaio, o objetivo do MAP aumentou o
índice cardíaco de 4,8 (3,8-6,0) para 5,8 (4,3-6,9) l/min/m², mas
não alterou a função renal, os níveis de lactato arterial ou o
consumo de oxigênio. Um terceiro ensaio de centro único (28)
encontrou uma microcirculação melhorada, conforme avaliado
pela densidade sublingual do vaso e a inclinação ascendente da
saturação de oxigênio após uma prova de oclusão, titulando a
norepinefrina para um MAP de 85 mm Hg em comparação com
65 mm Hg. Apenas um ensaio multicêntrico que comparou a
titulação da dose de norepinefrina para atingir um MAP de 65
mm Hg em relação a 85 mm Hg teve mortalidade como resultado primário (29). Não houve diferença significativa na
mortalidade aos 28 dias (36,6% no grupo-alvo alto e 34,0% no
grupo-alvo baixo) ou 90 dias (43,8% no grupo-alvo alto e 42,3%
no grupo-alvo baixo). A segmentação de um MAP de 85 mm Hg
resultou em um risco significativamente maior de arritmias, mas
o subgrupo de pacientes com hipertensão crônica previamente
diagnosticada teve uma necessidade reduzida de terapia de
reposição renal (RRT) neste MAP mais alto. Um estudo piloto
recente de 118 pacientes com choque séptico (30) sugeriu que,
no subgrupo de pacientes com idade superior a 75 anos, a
mortalidade foi reduzida ao atingir um MAP de 60-65 mm Hg em relação a 75-80 mm Hg. A qualidade da evidência foi
moderada (Conteúdo Digital Suplementar 4, http://links.
Lww.com/CCM/C325) devido a estimativas imprecisas (amplos
intervalos de confiança). Como resultado, as consequências
desejáveis de atingir o MAP de 65 mm Hg (menor risco de
fibrilação atrial, doses mais baixas de vasopressores e
mortalidade similar) levaram a uma forte recomendação
favorecendo um alvo de MAP inicial de 65 mm Hg ao invés de
alvos MAP maiores. Quando uma melhor compreensão da
condição de qualquer paciente é obtida, este alvo deve ser
individualizado para as circunstâncias relevantes. O lactato sérico não é uma medida direta da perfusão
tecidual (31). Aumentos no nível sérico de lactato podem
representar hipoxia tecidual, glicólise aeróbica acelerada
impulsionada pelo excesso de estimulação beta-adrenérgica ou
outras causas (por exemplo, insuficiência hepática).
Independentemente da origem, o aumento dos níveis de lactato
está associado a piores resultados (32). Como o lactato é um
teste laboratorial padrão com técnicas prescritas para sua
medição, ele pode servir como um substituto mais objetivo para
a perfusão tecidual em comparação com o exame físico ou a
produção de urina. Cinco ensaios controlados randomizados
(647 pacientes) avaliaram a ressuscitação guiada por lactato de pacientes com choque séptico (33-37). Observou-se uma
redução significativa da mortalidade na ressuscitação guiada por
lactato em comparação com a ressuscitação sem monitoramento
do lactato (RR 0,67, 95% CI, 0,53-0,84, baixa qualidade). Não
houve evidência de diferença na duração de permanência (LOS)
da UTI (diferença média -1,51 dias, 95% CI, -3,65 a 0,62, baixa
qualidade). Duas outras meta-análises dos 647 pacientes que
foram inscritos nestes ensaios demonstram evidência moderada
de redução da mortalidade quando usada uma estratégia de
depuração de lactato precoce, em comparação com o cuidado
habitual (não especificado) ou com uma estratégia de normalização SCVO2 (38, 39).
Rhodes et al
494 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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B. TRIAGEM PARA SEPSE E MELHORIA DE DESEMPENHO
1. Recomendamos que os hospitais e os sistemas
hospitalares tenham um programa de melhoria do
desempenho para a sepse, incluindo a triagem de sepse
para pacientes com doença aguda grave e alto risco
(BPS).
Fundamentação: Os esforços de melhoria do desempenho para
sepse estão associados a melhores resultados do paciente (40).
Os programas de melhoria do desempenho para sepse devem ter
uma representação multiprofissional (médicos, enfermeiros,
provedores de afiliados, farmacêuticos, terapeutas respiratórios,
nutricionistas, administradores) com partes interessadas de todas
as disciplinas principais representadas no seu desenvolvimento e
implementação. Os programas bem-sucedidos devem incluir o
desenvolvimento e implementação de protocolos, indicadores
segmentados a serem avaliados, coleta de dados e feedback contínuo para facilitar a melhoria contínua do desempenho (41).
Além dos esforços tradicionais de educação continuada para
introduzir diretrizes na prática clínica, os esforços de tradução de
conhecimento podem ser valiosos na promoção do uso de
evidências de alta qualidade na mudança de comportamento
(42).
Os programas de melhoria do desempenho para sepse
podem ser direcionados para o reconhecimento precoce da sepse
por meio de um esforço formal de triagem e melhor
gerenciamento de pacientes, uma vez identificados como sendo
sépticos. Como a falta de reconhecimento impede a terapia
atempada, a triagem de sepse está associada a um tratamento anterior (43, 44). Notavelmente, a triagem de sepse foi associada
à diminuição da mortalidade em vários estudos (20, 45). A
implementação de um conjunto básico de recomendações
("conjunto") tem sido uma pedra angular dos programas de
melhoria do desempenho de sepse destinados a melhorar a
gestão (46). Observe que os conjuntos da SSC foram
desenvolvidos separadamente das diretrizes, em conjunto com
uma parceria educativa e de melhoria com o Instituto de
Melhoria no Tratamento de Saúde (46). Os conjuntos SSC
baseados em diretrizes anteriores foram adotados pelo Fórum
Nacional de Qualidade dos Estados Unidos e também foram adaptados pelas agências reguladoras do sistema de saúde dos
EUA para relatórios públicos. Para se alinhar com evidências
emergentes e esforços nacionais dos EUA, os conjuntos SSC
foram revisados em 2015.
Embora as especificidades variem amplamente entre os
diferentes programas, um tema comum é o impulso para a
melhoria em conformidade com os conjuntos de sepse e
diretrizes de prática, como a SSC (8). Uma meta-análise de 50
estudos observacionais demonstrou que os programas de
melhoria do desempenho foram associados a um aumento
significativo na conformidade com os grupos da SSC e redução
da mortalidade (OR 0,66; 95% CI, 0,61-0,72) (47). O maior estudo até agora examinou a relação entre a conformidade com
os conjuntos SSC (com base nas diretrizes de 2004) e a
mortalidade. Um total de 29.470 pacientes em 218 hospitais nos
Estados Unidos, Europa e América do Sul foram examinados ao
longo de um período de 7,5 anos (21). Menor mortalidade foi observada em hospitais com maior conformidade. A mortalidade
hospitalar geral diminuiu 0,7% por cada 3 meses, um hospital
participou do SSC, associado a 4% de perda de LOS para cada
melhoria de 10% em conformidade com os conjuntos. Este
benefício também foi observado em um amplo espectro
geográfico. Um estudo de 1.794 pacientes de 62 países com
sepse grave (agora denominada "sepse" após a definição de
Sepse-3 (1) ou choque séptico demonstrou uma redução de 36%
-40% das chances de morrer no hospital com a conformidade
dos conjuntos SSC de 3 ou 6 horas (48). Essa recomendação
atendeu aos critérios pré-especificados para um BPS. As
especificidades dos métodos de melhoria do desempenho variaram acentuadamente entre os estudos; portanto, nenhuma
abordagem única para a melhoria do desempenho poderia ser
recomendada (Conteúdo Digital Suplementar 5, http://links.
lww.com/CCM/C326).
C. DIAGNÓSTICO
1. Recomendamos que sejam obtidas culturas
microbiológicas adequadas de rotina (incluindo sangue)
antes de iniciar a terapia antimicrobiana em pacientes
com suspeita de sepse ou choque séptico, se isso não
resultar em atraso substancial no início dos
antimicrobianos (BPS).
Observações: As culturas microbiológicas de rotina
adequadas incluem sempre pelo menos dois conjuntos de
hemoculturas (aeróbica e anaeróbica).
Fundamentação: A esterilização de culturas pode ocorrer dentro
de minutos a horas após a primeira dose de um antimicrobiano
apropriado (49, 50). A obtenção de culturas antes da
administração de antimicrobianos aumenta significativamente o
rendimento das culturas, tornando a identificação de um
patógeno mais provável. O isolamento de um(s) organismo(s)
infectante(s) permite a desestruturação da terapia antimicrobiana
primeiro no ponto de identificação e, novamente, quando se obtêm suscetibilidades. A diminuição da terapia antimicrobiana
é um pilar dos programas de administração de antibióticos, e está
associada a micro-organismos menos resistentes, menos efeitos
colaterais e menores custos (51). Vários estudos retrospectivos
sugeriram que a obtenção de culturas antes da terapia
antimicrobiana está associada à melhora do resultado (52, 53).
Da mesma forma, a diminuição também tem sido associada a
uma maior sobrevivência em vários estudos observacionais (54,
55). O desejo de obter culturas antes de iniciar a terapia
antimicrobiana deve ser equilibrado contra o risco de
mortalidade de atrasar a terapia-chave em pacientes críticos com suspeita de sepse ou choque séptico com risco significativo de
morte (56, 57).
Recomendamos que as culturas de sangue sejam obtidas
antes de iniciar a terapia antimicrobiana, se as culturas puderem
ser obtidas em tempo hábil. No entanto, a relação risco/benefício
favorece a administração rápida de antimicrobianos se não for
logisticamente possível obter culturas prontamente. Portanto, em
pacientes com suspeita de sepse ou choque séptico, devem ser
Artigo especial
Critical Care Medicine 495
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obtidas culturas microbiológicas adequadas de rotina antes do
início da terapia antimicrobiana de todos os locais considerados
como origens potenciais de infecção, se não resultar em atraso
substancial no início dos antimicrobianos. Isso pode incluir
sangue, líquido cefalorraquidiano, urina, feridas, secreções
respiratórias e outros fluidos corporais, mas normalmente não
inclui amostras que requerem um procedimento invasivo, como
broncoscopia ou cirurgia aberta. A decisão sobre quais locais
para cultura requer uma consideração cuidadosa da equipe de
tratamento. A "cultura pan" de todos os locais que poderiam ser culturados deve ser desencorajada (a menos que a origem de
sepse não seja clinicamente aparente), pois esta prática pode
levar a um uso inadequado de antimicrobianos (58). Se o
histórico ou exame clínico indicar claramente um local
anatômico específico da infecção, as culturas de outros locais
(além do sangue) geralmente são desnecessárias. Sugerimos 45
minutos como um exemplo do que pode ser considerado não ser
um atraso substancial na iniciação da terapia antimicrobiana
enquanto as culturas estão sendo obtidas.
São recomendados dois ou mais conjuntos (aeróbicos e
anaeróbicos) de hemoculturas antes do início de qualquer novo antimicrobiano em todos os pacientes com suspeita de sepse
(59). Todas as culturas sanguíneas necessárias podem ser
reunidas na mesma ocasião. O rendimento de cultura de sangue
não foi demonstrado como sendo melhorado com tiragem
sequencial ou temporização com pontos de temperatura (60, 61).
Detalhes sobre métodos apropriados para desenhar e transportar
amostras de cultura de sangue são enumerados em outras
diretrizes (61, 62).
Em pacientes potencialmente sépticos com um cateter
intravascular (no local > 48 horas) em quem um local de
infecção não é clinicamente aparente ou existe uma suspeita de infecção intravascular associada ao cateter, pelo menos um
conjunto de cultura de sangue deve ser obtido a partir do cateter
(junto com culturas de sangue periféricas simultâneas). Isso é
feito para auxiliar no diagnóstico de uma potencial infecção
sanguínea relacionada ao cateter. Os dados são inconsistentes em
relação à utilidade do tempo diferencial para a positividade da
cultura sanguínea (ou seja, a cultura de sangue equivalente do
dispositivo de acesso vascular positivo mais de 2 horas antes da
cultura do sangue periférico) ao sugerir que o dispositivo de
acesso vascular é a origem da infecção (63-65). É importante
notar que a coleta de culturas de sangue a partir de um cateter
intravascular, em caso de possível infecção do dispositivo, não elimina a opção de remoção do cateter (cateteres não tunelados)
logo em seguida.
Em pacientes sem suspeita de infecção associada ao cateter
e em quem outro local de infecção clínica é suspeita, pelo menos
uma cultura de sangue (dos dois ou mais que são necessários)
deve ser obtida perifericamente. No entanto, nenhuma
recomendação pode ser feita sobre o local onde as culturas de
sangue adicionais devem ser coletadas. As opções incluem: a)
todas as culturas coletadas perifericamente através de punção
venosa, b) culturas coletadas através de cada dispositivo
intravascular separado, mas não através de múltiplos lúmenes do mesmo cateter intravascular, ou c) culturas coletadas através de
múltiplos lúmenes em um dispositivo intravascular (66-70).
No futuro próximo, os métodos de diagnóstico molecular
podem oferecer o potencial para diagnosticar infecções mais
rapidamente e com mais precisão do que as técnicas atuais. No
entanto, tecnologias variadas foram descritas, a experiência
clínica permanece limitada e é necessária uma validação
adicional antes de recomendar esses métodos como
complemento ou substituição de técnicas de cultura de sangue
padrão (71-73). Além disso, o teste de suscetibilidade
provavelmente exigirá isolamento e teste direto de patógenos
viáveis para o futuro previsível.
D. TERAPIA ANTIMICROBIANA
1. Recomendamos que a administração de antimicrobianos
intravenosa seja iniciada o mais rápido possível após o
reconhecimento e dentro de uma hora para sepse e
choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada
de evidência, grau aplicável a ambas as condições).
Fundamentação: A rapidez da administração é fundamental
para o efeito benéfico de antimicrobianos apropriados. Na
presença de sepse ou choque séptico, o atraso de cada hora na
administração de antimicrobianos apropriados está associado a
um aumento mensurável da mortalidade (57, 74). Além disso,
vários estudos mostram um efeito adverso nos desfechos
secundários (por exemplo, LOS (75), lesão renal aguda (76), lesão pulmonar aguda (77) e lesão orgânica avaliada pelo índice
de Avaliação de Órgãos Relacionados à Sepse (78) com maior
número atrasos. Apesar de uma meta-análise de estudos em
grande parte de baixa qualidade, que não demonstraram um
benefício da terapia antimicrobiana rápida, estudos maiores e de
maior qualidade apoiam os antimicrobianos apropriados o mais
rápido possível em pacientes com sepse com ou sem choque
séptico (57, 74 79-81). A maioria dos estudos dentro da meta-
análise foi de baixa qualidade devido a uma série de
deficiências, incluindo pequeno tamanho do estudo, usando um
tempo de indexação inicial de um ponto de tempo arbitrário,
como a chegada ao departamento de emergência e indexação do resultado para atrasar em tempo o primeiro antimicrobiano
(independentemente da atividade contra o patógeno putativo)
(82, 83). Outros estudos negativos não incluídos nesta meta-
análise são comprometidos ao equiparar bacteremia com sepse
(como atualmente definido para incluir falha de órgãos) e
choque séptico (84-87). Muitos desses estudos também são
comprometidos pela indexação de atrasos para variáveis
facilmente acessíveis, mas não fisiológicas, como o tempo da
coleta inicial da cultura de sangue (um evento provavelmente
variável na ocorrência do tempo).
Embora os dados disponíveis sugerem que a administração intravenosa mais cedo possível de antimicrobianos apropriados
após o reconhecimento da sepse ou choque séptico produza
resultados ótimos, recomenda-se uma hora como um alvo
mínimo razoável. A viabilidade de alcançar esse alvo de forma
consistente, no entanto, não foi avaliada de forma adequada.
Considerações práticas, por exemplo, desafios com a
identificação precoce dos pacientes ou complexidades
operacionais na cadeia de entrega de medicamentos, representam
variáveis pouco estudadas que podem afetar o atingimento desse
alvo. Uma série de pacientes e fatores organizacionais parecem
influenciar os atrasos antimicrobianos (88).
Rhodes et al
496 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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A aceleração da entrega antimicrobiana apropriada começa institucionalmente com uma avaliação das causas dos atrasos
(89). Estes podem incluir uma alta frequência de falha
inaceitável para reconhecer a existência potencial de sepse ou
choque séptico, e de iniciação antimicrobiana empírica
inapropriada (por exemplo, como consequência da falta de
avaliação do potencial de resistência microbiana ou uso
antimicrobiano anterior recente em um determinado paciente).
Além disso, podem ser encontrados fatores administrativos ou
logísticos não reconhecidos ou subestimados (muitas vezes
facilmente remediados). As possíveis soluções para atrasos na
iniciação antimicrobiana incluem o uso de ordens "estatísticas",
ou a inclusão de um elemento de tempo mínimo em ordens antimicrobianas, abordando os atrasos na obtenção de culturas
de sangue e local, enquanto se aguarda a administração
antimicrobiana, e sequenciando a distribuição antimicrobiana
otimamente ou usando a entrega simultânea de antimicrobianos-
chave, e melhorando as deficiências da cadeia de suprimentos.
Melhorar a comunicação entre médicos, farmácias e pessoal de
enfermagem também pode ser altamente benéfico.
A maioria dos problemas pode ser abordada por iniciativas
de melhoria da qualidade, incluindo conjuntos de pedidos
definidos. Se os agentes antimicrobianos não podem ser
misturados e entregues prontamente na farmácia, estabelecer uma oferta de medicamentos pré-misturados para situações
urgentes é uma estratégia apropriada para garantir a pronta
administração. Muitos antimicrobianos não permanecerão
estáveis se pré-misturados em uma solução. Essa questão deve
ser levada em consideração em instituições que dependem de
soluções pré-misturadas para disponibilidade rápida de
antimicrobianos. Ao escolher o regime antimicrobiano, os
clínicos devem estar cientes de que alguns agentes
antimicrobianos (especialmente os β-lactamas) têm a vantagem
de poderem ser administrados de forma segura como uma pílula
grande ou infusão rápida, enquanto outros requerem uma infusão prolongada. Se o acesso vascular é limitado e muitos agentes
diferentes devem ser infundidos, medicamentos que podem ser
administrados como pílula grande ou infusão rápida podem
oferecer uma vantagem para a rápida realização de níveis
terapêuticos para a dose inicial.
Ao estabelecer o acesso vascular e iniciar a ressuscitação de
fluidos agressivos são muito importantes ao gerenciar pacientes
com sepse ou choque séptico, a infusão intravenosa imediata de
agentes antimicrobianos também é uma prioridade. Isso pode
exigir portas de acesso vascular adicionais. O acesso intraósseo,
que pode ser estabelecido de forma rápida e confiável (mesmo
em adultos), pode ser usado para administrar rapidamente as doses iniciais de qualquer antimicrobiano (90, 91). Além disso,
as preparações intramusculares são aprovadas e disponíveis
para vários β-lactamas de primeira linha, incluindo
imipenem/cilastatina, cefepima, ceftriaxona e ertapenem. Várias
outras β-lactamas de primeira linha também podem ser
efetivamente administradas por via intramuscular em situações
de emergência, se o acesso vascular e intraósseo não estiver
disponível, embora não haja aprovação regulamentar para a
administração intramuscular desses medicamentos (92-94). A
absorção intramuscular e a distribuição de alguns desses agentes
em doenças graves não foram estudadas; a administração
intramuscular deve ser considerada somente se o estabelecimento oportuno do acesso vascular não for possível.
2. Recomendamos uma terapia empírica de amplo espectro
com um ou mais antimicrobianos para pacientes com
sepse ou choque séptico para cobrir todos os possíveis
agentes patogênicos (incluindo cobertura bacteriana e
potencialmente fúngica ou viral) (recomendação forte,
qualidade moderada de evidência).
3. Recomendamos que a terapia antimicrobiana empírica
seja estreitada quando a identificação e sensibilidades
dos agentes patogênicos forem estabelecidas e/ou seja
observada uma melhora clínica adequada (BPS).
Fundamentação: O início da terapia antimicrobiana apropriada
(isto é, com atividade contra o patógeno causante ou agentes
patogênicos) é uma das facetas mais importantes da gestão
efetiva de infecções que ameaçam a vida, causando sepse e
choque séptico. A incapacidade de iniciar a terapia empírica
adequada em pacientes com sepse e choque séptico está
associada a um aumento substancial da morbidade e mortalidade
(79, 95-97). Além disso, a probabilidade de progressão da
infecção bacterêmica Gram-negativa para choque séptico é
aumentada (98). Consequentemente, a seleção inicial de terapia antimicrobiana deve ser ampla o suficiente para cobrir todos os
possíveis agentes patogênicos. A escolha da terapia
antimicrobiana empírica depende de problemas complexos
relacionados ao histórico do paciente, estado clínico e fatores
epidemiológicos locais. Os principais fatores do paciente
incluem a natureza da síndrome clínica/local de infecção,
doenças subjacentes concomitantes, falhas de órgãos
crônicos, medicamentos, dispositivos internos, presença de
imunossupressão ou outra forma de imunodeficiência, infecção
conhecida recente ou colonização com patógenos específicos e o
recebimento de antimicrobianos nos últimos três meses. Além disso, a localização do paciente no momento da aquisição da
infecção (ou seja, comunidade, instituição de cuidados crônicos,
hospital de cuidados intensivos), prevalência de patógenos locais
e os padrões de suscetibilidade desses patógenos locais comuns,
tanto na comunidade quanto no hospital, deve ser levada em
consideração na escolha da terapia. Possíveis intolerâncias e
toxicidade de medicamentos também devem ser consideradas.
Os agentes patogênicos mais comuns que causam choque
séptico são bactérias Gram-negativas, Gram-positivas e micro-
organismos bacterianos mistos. A candidíase invasiva,
síndromes de choque tóxico e uma série de patógenos incomuns
devem ser considerados em pacientes selecionados. Certas condições específicas colocam os pacientes em risco de
patógenos atípicos ou resistentes. Por exemplo, pacientes
neutropênicos estão em risco de uma ampla variedade de
possíveis agentes patógenos, incluindo bacilos Gram-negativos
resistentes e espécies de Candida. Pacientes com aquisição
nosocomial de infecção são propensos a sepse com
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e
Enterococos resistentes à vancomicina.
Historicamente, pacientes criticamente enfermos com
grande infecção não foram considerados um subgrupo único
comparável aos pacientes neutropênicos para fins de seleção de terapia antimicrobiana. No entanto, pacientes criticamente
Artigo especial
Critical Care Medicine 497
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enfermos com choque grave e séptico são, como pacientes
neutropênicos, caracterizados por diferenças distintas do
paciente típico infectado que afetam a estratégia de gestão
antimicrobiano ideal. As principais diferenças são uma
predisposição à infecção por organismos resistentes e um
aumento acentuado da frequência de morte, e outros desfechos
adversos, se houver uma falha no início rápido da terapia
antimicrobiana efetiva.
A seleção de um regime empírico antimicrobiano ideal em
sepse e choque séptico é um dos determinantes centrais do desfecho. A sobrevivência pode diminuir até cinco vezes para
choque séptico tratado com um regime empírico que não cubra o
patógeno ofensivo (95). Devido à alta mortalidade associada à
terapia inicial inapropriada, os regimes empíricos devem errar
pelo lado da inclusão excessiva. No entanto, a escolha dos
regimes antimicrobianos empíricos em pacientes com sepse e
choque séptico é complexa e não pode ser reduzida a uma tabela
simples. Vários fatores devem ser avaliados e usados na
determinação do regime antimicrobiano apropriado em cada
centro médico e para cada paciente. Esses incluem:
a) O local anatômico da infecção em relação ao perfil típico de
patógenos e as propriedades de antimicrobianos individuais
para penetrar nesse local
b) Patógenos prevalentes dentro da comunidade, hospital e até
mesmo enfermaria
c) Os padrões de resistência desses patógenos prevalentes
d) A presença de defeitos imunes específicos, como
neutropenia, esplenectomia, infecção de HIV mal controlada
e defeitos adquiridos ou congênitos de imunoglobulina,
complemento, ou função ou produção de leucócitos
e) Comorbidades da idade e do paciente, incluindo doenças crônicas (por exemplo, diabetes) e disfunção orgânica
crônica (por exemplo, insuficiência hepática ou renal), a
presença de dispositivos invasivos (por exemplo, linhas
venosas centrais ou cateter urinário) que comprometem a
defesa contra a infecção.
Além disso, o clínico deve avaliar os fatores de risco para
infecção com agentes patogênicos multirresistentes, incluindo
internamento hospitalar/crônica prolongada, uso antimicrobiano
recente, hospitalização prévia e colonização prévia ou infecção
com organismos multirresistentes. A ocorrência de doença mais
grave (por exemplo, choque séptico) pode estar intrinsecamente associada a uma maior probabilidade de isolados resistentes
devido à seleção na falha em responder a antimicrobianos
anteriores.
Dado o intervalo de variáveis que devem ser avaliadas, não
é possível a recomendação de qualquer regime específico para
sepse e choque séptico. O leitor é direcionado às diretrizes que
fornecem regimes potenciais baseados no local anatômico da
infecção ou defeitos imunes específicos (67, 99-109).
No entanto, sugestões gerais podem ser fornecidas. Uma vez
que a grande maioria dos pacientes com sepse grave e choque
séptico tem uma ou mais formas de imunocomprometimento, o regime empírico inicial deve ser suficientemente amplo para
cobrir a maioria dos agentes patogênicos isolados em infecções
associadas à saúde. Na maioria das vezes, é utilizada uma
combinação de carbapenema de amplo espectro (por exemplo,
meropenema, imipenema/cilastatina ou doripenema), ou uma
combinação de penicilina de alcance prolongado/inibidor β-
lactamase (por exemplo, piperacilina/tazobactam ou
ticarcilina/clavulanato). No entanto, várias cefalosporinas de
terceira geração ou de alta geração também podem ser usadas,
especialmente como parte de um regime com vários
medicamentos. Claro, o regime específico pode e deve ser
modificado pelo local anatômico da infecção se for aparente, e
pelo conhecimento da flora microbiológica local.
A terapia com vários medicamentos muitas vezes é necessária para garantir um amplo espectro de cobertura
empírica inicialmente. Os médicos devem estar conscientes do
risco de resistência aos β-lactamas de amplo espectro e aos
carbapenemas entre os bacilos Gram-negativos em algumas
comunidades e ambientes de saúde. A adição de um agente
Gram-negativo suplementar ao regime empírico é recomendada
para pacientes sépticos criticamente enfermos com alto risco de
infecção com tais agentes patógenos multirresistentes (por
exemplo, Pseudomonas, Acinetobacter, etc.) para aumentar a
probabilidade de pelo menos um agente ativo ser administrado
(110). Da mesma forma, em situações de risco maior que trivial para outros agentes patogênicos resistentes ou atípicos, é
justificada a adição de um agente específico para patógenos para
ampliar a cobertura. Vancomicina, teicoplanina ou outro agente
anti-MRSA podem ser usados quando houver fatores de risco
para MRSA. Um risco significativo de infecção com espécies de
Legionella exige a adição de um macrolídeo ou fluoroquinolona.
Os médicos também devem considerar se as espécies de
Candida são provavelmente patógenos ao escolher a terapia
inicial. Os fatores de risco para infecções invasivas de Candida
incluem o estado imunocomprometido (neutropenia,
quimioterapia, transplante, diabetes mellitus, insuficiência hepática crônica, insuficiência renal crônica), dispositivos
vasculares invasivos prolongados (cateteres de hemodiálise,
cateteres venosos centrais), nutrição parenteral total, pancreatite
necrotizante cirurgia (particularmente abdominal), administração
prolongada de antibióticos de amplo espectro, internação
hospitalar/UTI prolongada, infecção fúngica recente e
colonização em multilocais (111, 112). Se o risco de sepse de
Candida for suficiente para justificar a terapia antimicótica
empírica, a escolha do agente específico deve ser adaptada à
gravidade da doença, ao padrão local das espécies de Candida
mais prevalentes e a qualquer exposição recente a medicamentos
antifúngicos. O uso empírico de uma equinocandina (anidulafungina, micafungina ou caspofungina) é preferido na
maioria dos pacientes com doença grave, especialmente naqueles
pacientes com choque séptico que foram tratados recentemente
com outros agentes antifúngicos, ou se houver suspeita de
Candida glabrata ou Candida krusei a partir de dados de
culturas anteriores (100, 105). Os triazóis são aceitáveis em
pacientes hemodinamicamente estáveis e menos doentes que não
tiveram exposição prévia ao triazol e não se sabe que sejam
colonizados com espécies resistentes a azol. As formulações
lipossômicas de anfotericina B são uma alternativa razoável às
equinocandinas em pacientes com intolerância à equinocandina ou toxicidade (100, 105). O conhecimento dos padrões de
resistência locais aos agentes antifúngicos deve orientar a
escolha de medicamentos até que os resultados dos testes de
suscetibilidade fúngica, se disponíveis, sejam recebidos. Testes
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de diagnóstico rápidos usando ensaios de reação em cadeia de polimerase rápida ou β-D-glucanas para minimizar a terapia
anti-Candida inapropriada podem ter um papel de apoio cada
vez maior. No entanto, o valor preditivo negativo de tais testes
não é suficientemente alto para justificar a dependência desses
testes na tomada de decisão primária.
A cobertura empírica superior pode ser obtida usando
antibiogramas locais e específicos da unidade (113, 114), ou
usando uma consulta de doenças infecciosas (115-117). Quando
houver incerteza quanto à terapia antimicrobiana apropriada
específica do paciente, a consulta de doenças infecciosas é
oferecida. O envolvimento precoce de especialistas em doenças
infecciosas pode melhorar o resultado em algumas circunstâncias (por exemplo, bacteremia de S aureus) (113-115).
Embora a restrição de antimicrobianos seja uma estratégia
importante para reduzir o desenvolvimento de resistência e custo
de patógenos, não é uma estratégia adequada na terapia inicial
para essa população de pacientes. Os pacientes com sepse ou
choque séptico geralmente garantem uma terapia empírica de
amplo espectro até que o organismo causador e suas
suscetibilidades antimicrobianas sejam definidos. Nesse ponto, o
espectro de cobertura deve ser reduzido pela eliminação de
antimicrobianos desnecessários e substituição de agentes de
amplo espectro por agentes mais específicos (118). No entanto, se as culturas relevantes forem negativas, o estreitamento
empírico da cobertura com base em uma boa resposta clínica é
apropriado. A colaboração com programas de administração de
antimicrobianos é encorajada a assegurar escolhas apropriadas e
disponibilidade rápida de antimicrobianos efetivos para o
tratamento de pacientes sépticos.
Em situações em que um patógeno é identificado, a
diminuição para o agente efetivo mais estreito deve ser
implementada para infecções mais graves. No entanto, cerca de
um terço dos pacientes com sepse não possuem um agente
patógeno causador identificado (95, 119). Em alguns casos, isso pode ser porque as diretrizes não recomendam a obtenção de
culturas (por exemplo, sepse abdominal adquirida na
comunidade com perfuração intestinal) (108). Em outras, as
culturas podem ter seguido a terapia antimicrobiana. Além disso,
quase metade dos pacientes com suspeita de sepse em um estudo
foram julgados na análise pós-hoc como não apresentando
infecção, ou representando apenas uma sepse "possível" (120).
Dado os riscos sociais e individuais adversos à continuação da
terapia antimicrobiana desnecessária, recomendamos uma
diminuição ponderada de antimicrobianos com base na melhora
clínica adequada, mesmo que as culturas sejam negativas.
Quando a infecção não está presente, a terapia antimicrobiana deve ser interrompida prontamente para minimizar a
probabilidade de o paciente se infectar com um agente patógeno
resistente aos antimicrobianos, ou desenvolver um efeito adverso
relacionado ao medicamento. Assim, as decisões para continuar,
estreitar ou parar a terapia antimicrobiana devem ser feitas com
base no julgamento do médico e informações clínicas.
4. Não recomendamos a profilaxia antimicrobiana sistêmica
sustentada em pacientes com estados inflamatórios
graves de origem não infecciosa (por exemplo,
pancreatite grave, queimadura) (BPS).
Fundamentação: Uma resposta inflamatória sistêmica sem infecção não exige terapia antimicrobiana. Exemplos de
condições que podem exibir sinais inflamatórios agudos sem
infecção incluem pancreatite grave e queimadura extensa. Uma
terapia antimicrobiana sistêmica sustentada na ausência de
infecção suspeita deve ser evitada nessas situações para
minimizar a probabilidade de o paciente se infectar com um
agente patogênico resistente aos antimicrobianos ou desenvolver
um efeito adverso relacionado ao medicamento.
Embora o uso profilático de antimicrobianos sistêmicos para
pancreatite necrotizante grave tenha sido recomendado no
passado, orientações recentes favoreceram a prevenção dessa
abordagem (121). A posição atual é suportada por meta-análises que não demonstram vantagem clínica de antibióticos
profiláticos que superem seus efeitos adversos a longo prazo
(122). Da mesma forma, profilaxia antimicrobiana sistêmica
prolongada tem sido usada no passado para pacientes com
queimaduras graves. No entanto, as meta-análises recentes
sugerem benefícios clínicos questionáveis com essa abordagem
(123, 124). As diretrizes atuais para o gerenciamento de
queimaduras não suportam profilaxia antimicrobiana sustentada
(101). Resumir a evidência é um desafio devido à diversidade da
população. A qualidade da evidência foi baixa para a
mortalidade em pancreatite (122) e baixa para queimaduras; portanto, acreditamos que esta recomendação seja melhor
abordada como um BPS, no qual a alternativa de administrar
antibióticos sem indicadores de infecção é implausível (122-
124). Apesar da nossa recomendação contra profilaxia
antimicrobiana sistêmica geralmente sustentada, uma profilaxia
antibiótica breve para procedimentos invasivos específicos pode
ser apropriada. Além disso, se houver uma forte suspeita de
sepse simultânea ou choque séptico em pacientes com estado
inflamatório grave de origem não infecciosa (apesar de
sobreposições clínicas), a terapia antimicrobiana é indicada.
5. Recomendamos que as estratégias de dosagem de
antimicrobianos sejam otimizadas com base em
princípios farmacocinéticos/farmacodinâmicos aceitos e
propriedades farmacológicas específicas em pacientes
com sepse ou choque séptico (BPS).
Fundamentação: Otimização precoce da farmacocinética
antimicrobiana pode melhorar o desfecho de pacientes com
infecção grave. Várias considerações devem ser feitas ao
determinar a dosagem ideal para pacientes criticamente
enfermos com sepse e choque séptico. Esses pacientes têm
diferenças distintas do paciente típico infectado que afetam a estratégia ideal de gestão antimicrobiana. Essas diferenças
incluem uma maior frequência de disfunção hepática e renal, alta
prevalência de disfunção imune não reconhecida e pré-
disposição à infecção por organismos resistentes. Talvez o mais
importante em relação à dosagem antimicrobiana empírica
inicial seja um aumento do volume de distribuição para a
maioria dos antimicrobianos, em parte devido à rápida expansão
do volume extracelular como consequência da ressuscitação
agressiva do fluido. Isso resulta em uma frequência
inesperadamente alta de níveis de medicamentos sub-ótimos
com uma variedade de antimicrobianos em pacientes com sepse e choque séptico (125-128). A atenção inicial às doses
Artigo especial
Critical Care Medicine 499
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adequadas de antimicrobianos é fundamental para melhorar o
resultado, dado o acentuado aumento da mortalidade e outros
desfechos adversos, se houver uma falha no início rápido da
terapia efetiva. A terapia antimicrobiana nestes pacientes deve
ser sempre iniciada com uma dose completa e de alta carga de
cada agente usado.
Diferentes antimicrobianos têm diferentes metas plasmáticas
necessárias para resultados ótimos. A incapacidade de atingir
metas-pico plasmáticas na dosagem inicial foi associada à
insuficiência clínica com aminoglicosídeos (129). Da mesma forma, concentrações plasmáticas inadequadas de vancomicina
inicial (em relação à concentração inibitória mínima de patógeno
[MIC]) foram associadas à insuficiência clínica de infecções
graves por MRSA (130) (incluindo pneumonia nosocomial (131)
e choque séptico (132)). A taxa de sucesso clínico para o
tratamento de infecções graves se correlaciona a maiores níveis
de pico no sangue (em relação ao MIC de patógenos) de
fluoroquinolonas (pneumonia nosocomial e outras infecções
graves) (133-135) e aminoglicosídeos (bacteremia Gram-
negativa, pneumonia nosocomial e outras infecções graves)
(129, 136). Para β-lactamas, curas clínicas e microbiológicas superiores parecem estar associadas a uma maior duração da
concentração plasmática acima de MIC do patógeno,
especialmente em pacientes criticamente enfermos (137-140).
A estratégia de dosagem ideal para aminoglicosídeos e
fluoroquinolonas envolve a otimização das concentrações
plasmáticas máximas do fármaco. Para os aminoglicosídeos, isso
pode ser alcançado com uma dose diária única (equivalente de
gentamicina diária de 5-7 mg/kg por dia). Uma dosagem diária
produz uma eficácia clínica pelo menos comparável com
toxicidade renal possivelmente diminuída em comparação com
múltiplos regimes de dosagem diários (141, 142). Uma dosagem diária de aminoglicosídeos é usada em pacientes com função
renal preservada. Os pacientes com insuficiência renal crônica
leve ainda devem receber uma dose diária equivalente, mas
normalmente terão um período prolongado (até 3 dias) antes da
próxima dose. Este regime de dosagem não deve ser usado em
pacientes com função renal grave onde não se espera que
o aminoglicosídeo seja depurado dentro de vários dias.
O monitoramento terapêutico de medicamentos de
aminoglicosídeos neste contexto se destina principalmente a
garantir que as concentrações mínimas sejam suficientemente
baixas para minimizar o potencial de toxicidade renal. Para
fluoroquinolonas, uma abordagem que otimiza a dose dentro de uma faixa não tóxica (por exemplo, ciprofloxacina, 600 mg a
cada 12 horas ou levofloxacina, 750 mg a cada 24 horas,
presumindo uma função renal preservada) deve proporcionar a
maior probabilidade de uma resposta microbiológica e clínica
favorável (127, 143, 144).
Vancomicina é outro antibiótico cuja eficácia é pelo menos
parcialmente dependente da concentração. A administração de
doses para um alvo de 15 a 20 mg/L é recomendada por várias
autoridades para maximizar a probabilidade de atingir alvos
farmacodinâmicos adequados, melhorar a penetração no tecido e
otimizar os resultados clínicos (145-147). Recomenda-se o monitoramento pré-dose das concentrações mínimas. Para sepse
e choque séptico, sugere-se uma dose de carga intravenosa de
25-30 mg/kg (com base no peso corporal real) para alcançar
rapidamente a concentração-alvo de medicamento. Uma dose de
carga de 1 grama de vancomicina não conseguirá alcançar níveis
terapêuticos iniciais para um subconjunto significativo de
pacientes. De fato, as doses de carga de antimicrobianos com
baixos volumes de distribuição (teicoplanina, vancomicina,
colistina) obtêm níveis terapêuticos de medicamento mais
rapidamente em pacientes criticamente enfermos devido ao
volume extracelular expandido relacionado à expansão do
volume após a ressuscitação do fluido (148-152). As doses de
carga também são recomendadas para β-lactamas administradas
como infusões contínuas ou prolongadas para acelerar o acúmulo de medicamento a níveis terapêuticos (153).
Notavelmente, a dose de carga necessária de qualquer
antimicrobiano não é afetada por alterações da função renal,
embora isso possa afetar a frequência de administração e/ou a
dose diária total.
Para as β-lactamas, a farmacodinâmica-chave se
correlaciona com a resposta microbiológica, e resposta clínica é
o momento em que a concentração plasmática do medicamento
está acima de MIC do patógeno em relação ao intervalo de
dosagem (T > MIC). Um mínimo de T > MIC de 60% é
geralmente suficiente para permitir uma boa resposta clínica em doença leve a moderada. No entanto, a resposta ideal em
infecções graves, incluindo sepse, pode ser alcançada com
um T > MIC de 100% (139). A maneira mais simples de
aumentar T > MIC é usar uma maior frequência de dosagem
(considerando uma dose diária total idêntica). Por exemplo,
piperacilina/tazobactam pode ser administrado 4,5 g a cada 8
horas ou 3,375 g a cada 6 horas para infecções graves; todas as
coisas sendo iguais, a última alcançaria um T > MIC maior.
Sugerimos anteriormente que as doses iniciais de β-lactamas
podem ser administradas como um bolo ou infusão rápida para
chegar rapidamente aos níveis terapêuticos no sangue. No entanto, após a dose inicial, uma infusão do medicamento ao
longo de várias horas (que aumenta T > MIC) em vez de os 30
minutos padrão foi recomendado por algumas autoridades (154,
155). Além disso, algumas meta-análises sugerem que a infusão
prolongada/contínua de β-lactamas pode ser mais eficaz do que a
infusão rápida intermitente, especialmente para organismos
relativamente resistentes e em pacientes críticos com sepse (140,
156-158). Uma meta-análise recente de pacientes individuais em
ensaios controlados e randomizados que compararam infusão
contínua versus intermitente de antibióticos β-lactâmicos em
pacientes criticamente enfermos e com sepse grave demonstrou
um efeito protetor independente de terapia contínua após o ajuste para outros correlatos do resultado (140).
Embora o peso da evidência apoie estratégias de dosagem
antimicrobiana otimizadas com a farmacocinética em pacientes
criticamente enfermos com sepse e choque séptico, isso é difícil
de alcançar a nível individual sem uma variedade mais ampla de
opções rápidas para o monitoramento de medicamentos
terapêuticos do que as opções atualmente disponíveis
(vancomicina, teicoplanina e aminoglicosídeos). O grupo-alvo
de pacientes sépticos criticamente enfermos apresenta uma
grande variedade de perturbações fisiológicas que alteram
drasticamente a farmacocinética antimicrobiana. Estas incluem hemodinâmica instável, aumento do débito cardíaco, aumento do
volume extracelular (aumento acentuado do volume de
distribuição), variação renal e perfusão hepática (afetando a
depuração do medicamento) e ligação do medicamento alterada
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devido à albumina sérica reduzida (159). Além disso, a depuração renal aumentada é um fenômeno recentemente
descrito que pode levar à diminuição dos níveis antimicrobianos
no soro na fase precoce da sepse (160-162). Esses fatores tornam
difícil a avaliação individual de uma dosagem de medicamento
ideal em pacientes criticamente enfermos. Com base em estudos
com monitoramento de medicamentos terapêuticos, a
subdosagem (principalmente na fase inicial do tratamento) é
comum em pacientes sépticos criticamente enfermos, mas
também se observa toxicidade do medicamento, como a irritação
do sistema nervoso central com β-lactamas e lesão renal com
colistina (163-166). Esses problemas exigem esforços para
ampliar o acesso ao monitoramento de medicamentos terapêuticos para vários antimicrobianos em pacientes
criticamente enfermos com sepse.
6. Sugerimos a terapia combinada empírica (com pelo
menos dois antibióticos de diferentes classes de
antimicrobianos) visando o(s) patógeno(s) bacteriano(s)
mais provável(is) para o tratamento inicial de
choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
Observações: Os leitores devem revisar a Tabela 6
para obter as definições de terapia empírica,
direcionada/definitiva, de amplo espectro, combinada e
multimedicamentos antes de ler esta seção.
7. Sugerimos que a terapia combinada não seja usada
rotineiramente para o tratamento contínuo da maioria
das outras infecções graves, incluindo bacteremia e sepse
sem choque (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários
medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.
8. Não recomendamos a terapia combinada para o
tratamento rotineiro de sepse neutropênica/bacteremia
(recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários
medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.
9. Se a terapia combinada for usada inicialmente para
choque séptico, recomendamos a redução com a
descontinuação da terapia combinada nos primeiros dias
em resposta à melhora clínica e/ou evidência de resolução
da infecção. Isso se aplica tanto às terapias direcionadas
(para infecções positivas à cultura) quanto à terapia
combinada empírica (para infecções negativas à cultura)
(BPS).
Fundamentação: À luz da crescente frequência de resistência
dos agentes patogênicos a agentes antimicrobianos em muitas
partes do mundo, o uso inicial de terapia com múltiplos
medicamentos é frequentemente necessário para assegurar uma
cobertura de alcance bastante abrangente para o tratamento
empírico inicial. O uso de terapia com múltiplos medicamentos para este propósito em infecções graves é bem compreendido.
A frase "terapia combinada" no contexto desta diretriz se
refere ao uso de duas classes diferentes de antibióticos
(geralmente uma β-lactama com uma fluoroquinolona,
aminoglicosídeo ou macrolídeo) para um único patógeno
putativo que se espera que seja sensível a ambos, especialmente
para fins de aceleração da depuração dos patógenos. O termo
não é usado quando a finalidade de uma estratégia com vários
medicamentos é ampliar estritamente a gama de atividade
antimicrobiana (por exemplo, vancomicina adicionada à
ceftazidima, metronidazol adicionado a um aminoglicosídeo ou
equinocandina adicionada a um β-lactama). Uma análise compatível com propensão e uma análise de
meta-análise/meta-regressão demonstraram que a terapia
combinada produz maior sobrevida em pacientes sépticos
gravemente enfermos com alto risco de morte, particularmente
naqueles com choque séptico (167, 168). Um estudo de meta-
regressão (167) sugeriu benefício com terapia combinada em
pacientes com risco de mortalidade superior a 25%. Vários
estudos observacionais mostraram, de forma semelhante, um
benefício de sobrevivência em pacientes muito doentes (169-
172). No entanto, a análise de meta-regressão acima mencionada
também sugeriu a possibilidade de aumento do risco de mortalidade com terapia combinada em pacientes com baixo
risco (<15% de risco de mortalidade) sem choque séptico (167).
Um ensaio controlado sugeriu que, ao usar carbapenema como
terapia empírica em uma população com baixo risco de infecção
por micro-organismos resistentes, a adição de uma
fluoroquinolona não melhora os resultados dos pacientes (173).
Um exame aprofundado dos resultados, no entanto, demonstra
resultados consistentes com a meta-regressão mencionada
anteriormente (tendência a se beneficiar no choque séptico com
ausência de benefício na sepse sem choque). Apesar da
evidência favorável geral para a terapia combinada no choque séptico, evidências diretas de RCTs adequadamente alimentados
não estão disponíveis para validar esta abordagem de forma
definitiva. No entanto, em cenários clínicos de doença clínica
grave (principalmente choque séptico), o uso de vários dias de
terapia combinada é biologicamente plausível e provavelmente
será clinicamente útil (152, 167, 168), mesmo que a evidência
não tenha demonstrado definitivamente um melhor resultado
clínico em bacteremia e sepse sem choque (174, 175). Assim,
emitimos uma recomendação fraca baseada em baixa qualidade
de evidência.
Uma série de outros estudos observacionais recentes e
alguns ensaios pequenos e prospectivos também oferecem suporte à terapia combinada inicial para pacientes selecionados
com patógenos específicos (por exemplo, infecção
pneumocócica grave, patógenos Gram-negativos resistentes a
múltiplos medicamentos) (172, 176-182). Infelizmente, na
maioria dos casos, e aguardando o desenvolvimento de técnicas
rápidas de detecção de patógenos, o patógeno agressor não é
conhecido no momento da apresentação. Portanto, a
especificação de terapia combinada com patógenos identificados
específicos é útil somente se for contemplada terapia combinada
mais prolongada e direcionada. Além disso, no que diz respeito
aos agentes patogênicos multirresistentes, tanto os
Artigo especial
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Tabela 6. Terminologia importante para recomendações antimicrobianas
Terapia empírica A terapia inicial começou na ausência de identificação definitiva de patógenos microbiológicos. A terapia
empírica pode ser de natureza mono-, combinada ou de amplo espectro e/ou múltiplos medicamentos.
Terapia
direta/definitiva Terapia direcionada a um patógeno específico (geralmente após identificação microbiológica). A terapia
direta/definitiva pode ser mono- ou combinação, mas não se destina a ser de amplo espectro.
Terapia de amplo
espectro
O uso de um ou mais agentes antimicrobianos com a intenção específica de ampliar a variedade de
patógenos potenciais cobertos, geralmente durante a terapia empírica (por exemplo,
piperacilina/tazobactam, vancomicina e anidulafungina, cada um é usado para cobrir um grupo diferente
de agentes patogênicos). A terapia de amplo espectro é tipicamente empírica, uma vez que a finalidade
usual é garantir cobertura antimicrobiana com pelo menos um medicamento quando há incerteza sobre o
possível agente patogênico. Na ocasião, a terapia de amplo espectro pode ser continuada na fase de
terapia direcionada/definitiva, se vários agentes patogênicos estiverem isolados.
Terapia com múltiplos
medicamentos
Terapia com vários antimicrobianos para oferecer terapia de amplo espectro (ou seja, ampliar a cobertura)
para a terapia empírica (ou seja, quando o patógeno é desconhecido) ou potencialmente acelerar a
depuração dos patógenos (terapia combinada) em relação a um(s) patógeno(s) específico(s), quando o
patógeno é conhecido ou há suspeitas (isto é, para terapia direcionada ou empírica). Este termo inclui,
portanto, terapia combinada.
Terapia combinada O uso de vários antibióticos (geralmente de diferentes classes mecanicistas) com a intenção específica de
cobrir o(s) patógeno(s) conhecido(s) ou suspeitado(s) com mais de um antibiótico (por exemplo,
piperacilina/tazobactam e um aminoglicosídeo ou fluroquinolona para patógenos Gram-negativos) para
acelerar a depuração de patógenos em vez de ampliar a cobertura antimicrobiana. Outras aplicações
propostas da terapia combinada incluem a inibição da produção de toxina bacteriana (por exemplo,
clindamicina com β-lactamas para choque tóxico estreptocócico) ou potenciais efeitos moduladores
imunológicos (macrolídeos com uma β-lactama para pneumonia pneumocócica).
estudos individuais como as meta-análises produzem resultados
variáveis, dependendo do patógeno e do cenário clínico (179-184). Aconselhamento sobre doenças infecciosas pode
ser aconselhável se suspeita de agentes patogênicos
multirresistentes. Uma área de amplo consenso sobre o uso de
uma forma específica de terapia combinada é a síndrome de
choque tóxico estreptocócico, para a qual os modelos animais e a
experiência clínica descontrolada demonstram uma vantagem de
sobrevivência com penicilina e clindamicina, o último como
inibidor da transcrição para superantígenos de exotoxina
pirogênica (109, 185, 186).
Apesar das evidências que sugerem o benefício da terapia
combinada no choque séptico, esta abordagem não demonstrou ser eficaz para o tratamento contínuo da maioria das outras
infecções graves, incluindo bacteremia e sepse sem choque (168,
174, 175). O termo "tratamento contínuo" inclui terapia empírica
prolongada para infecções negativas à cultura e terapia
definitiva/direcionada onde um patógeno é identificado. No caso
de neutropenia na ausência de choque séptico, estudos que usam
antibióticos modernos de amplo espectro sugerem
consistentemente que, embora a terapia com vários
medicamentos para ampliar a cobertura de patógenos (por
exemplo, para incluir espécies de Candida) possa ser útil, a
terapia combinada usando β-lactama e aminoglicosídeo com o
objetivo de acelerar a depuração dos patógenos não é benéfica para pacientes com "baixo risco" (187) e menos graves. A
terapia combinada deste tipo para pacientes neutropênicos,
mesmo "de alto risco" (incluindo instabilidade hemodinâmica e
falência de órgãos), com sepse é suportada inconsistentemente
por vários grupos de especialistas internacionais (106, 188). Esta
posição contra a terapia combinada para um único agente patogênico em qualquer forma de infecção neutropênica não
impede o uso de terapia com vários medicamentos com o
objetivo de ampliar o espectro de tratamento antimicrobiano.
Os dados de alta qualidade sobre a descontinuação clínica da
terapia antimicrobiana para infecções graves são limitados (189).
A redução precoce da terapia antimicrobiana no contexto da
terapia combinada, como descrito aqui, não foi estudada. No
entanto, estudos observacionais mostraram que a redução
precoce da terapia com vários medicamentos está associada a
resultados clínicos equivalentes ou superiores em sepse e choque
séptico (54, 190-192); apesar disso, pelo menos um estudo indicou uma maior frequência de superinfecção e maior
permanência na UTI (192). Além do benefício institucional em
relação à limitação de um gerador de resistência antimicrobiana,
a diminuição precoce também pode beneficiar o paciente
individual (193-195). Embora os dados não sejam inteiramente
consistentes, em equilíbrio, uma abordagem que enfatiza a
redução precoce é favorecida ao usar a terapia combinada.
Embora exista um consenso substancial sobre a necessidade
de uma desestruturação precoce da terapia combinada, não existe
um acordo sobre critérios precisos para desencadear a redução.
Entre as abordagens usadas pelos membros do painel estão a
redução com base em: a) progresso clínico (resolução de choque, diminuição no requisito de vasopressores, etc.), b) resolução de
infecção, como indicado por biomarcadores (especialmente
procalcitonina) e c) duração relativamente fixa da terapia
combinada. Essa falta de consenso sobre os critérios de redução
Rhodes et al
502 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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para a terapia combinada reflete a falta de dados sólidos que abordam esta questão (não obstante os dados de procalcitonina
relacionados à redução geral)
10. Sugerimos que uma duração do tratamento
antimicrobiano de 7 a 10 dias seja adequada para
infecções mais graves associadas a sepse e choque séptico
(recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
11. Sugerimos que os cursos mais longos sejam adequados
em pacientes com uma resposta clínica lenta, focos de
infecção incessante, bacteremia com S aureus, algumas
infecções fúngicas e virais ou deficiências imunológicas,
incluindo neutropenia (recomendação fraca, baixa
qualidade de evidência).
12. Sugerimos que os cursos mais curtos sejam apropriados
em alguns pacientes, particularmente aqueles com
resolução clínica rápida após o controle efetivo da sepse
intra-abdominal ou urinária, e aqueles com pielonefrite
anatômica sem complicações (recomendação fraca, baixa
qualidade de evidência).
13. Recomendamos a avaliação diária para a redução da
terapia antimicrobiana em pacientes com sepse e choque
séptico (BPS).
Fundamentação. A administração desnecessariamente
prolongada de antimicrobianos é prejudicial para a sociedade e
para o paciente individual. Para a sociedade, o uso excessivo de
antimicrobianos impulsiona o desenvolvimento e a disseminação
da resistência antimicrobiana (196). Para pacientes individuais, a
terapia antibiótica prolongada está associada a doenças
específicas, como a colite de Clostridium difficile (195) e, mais
amplamente, um aumento do risco de mortalidade (54). A base
do aumento da mortalidade com terapia antimicrobiana
desnecessariamente prolongada e ampla não foi demonstrada de
forma convincente, embora a toxicidade antimicrobiana cumulativa; a ocorrência de infecções secundárias associadas a
antimicrobianos (por exemplo, colite de C difficile); e a seleção e
a superinfecção com agentes patogênicos multirresistentes são
todos contribuintes potenciais.
Embora os fatores do paciente influenciem o tempo de
terapia antibiótica, uma duração de tratamento de 7 a 10 dias (na
ausência de problemas de controle de origem) geralmente é
adequada para infecções mais graves (103, 197-199). As
diretrizes atuais recomendam um curso de 7 dias de terapia para
pneumonia nosocomial (pneumonia adquirida no hospital e
associada ao ventilador [VAP]) (103). Dados recentes sugerem
que algumas infecções graves podem ser tratadas com cursos mais curtos, especialmente se houver necessidade e provisão
bem-sucedida de controle de origem (200, 201). A análise de
subgrupos dos indivíduos mais críticos (avaliação aguda de
fisiologia e avaliação de saúde crônica [APACHE] II maior que
15 ou 20) no curso curto de antimicrobianos no estudo de sepse
intra-abdominal de Sawyer et al não demonstraram diferença
com base no resultado da duração da terapia (como no grupo
geral) (200, 202). Uma duração de tratamento de 3 a 5 dias ou
menos foi tão eficaz quanto a duração de até 10 dias. Da mesma
forma, estudos mostraram que uma duração de tratamento < 7
dias é tão efetiva quanto durações mais longas no tratamento da pielonefrite aguda com ou sem bacteremia (201), celulite sem
complicações (203) e peritonite bacteriana espontânea (204). Algumas condições geralmente são pensadas para exigir uma
terapia antimicrobiana mais prolongada. Estas incluem situações
em que há uma resposta clínica lenta, focos não invasivos de
infecção, bacteremia com S aureus (especialmente MRSA) (67,
104), candidemia/candidíase invasiva (105) e outras infecções
fúngicas, algumas infecções virais (por exemplo, herpes,
citomegalovírus) e deficiências imunológicas, incluindo
neutropenia (188).
A avaliação da duração requerida da terapia em pacientes
críticos deve incluir fatores do hospedeiro, especialmente o
estado imune. Por exemplo, pacientes com infecção
neutropênica e sepse geralmente requerem terapia pelo menos durante a neutropenia. A natureza do patógeno infectante
também desempenha um papel importante. Em especial, a
bacteremia S aureus sem complicações requer pelo menos 14
dias de terapia, enquanto a bacteremia com complicações requer
tratamento como uma infecção endovascular com 6 semanas de
terapia. A bacteremia sem complicações foi definida como: 1)
exclusão de endocardite, 2) nenhuma prótese implantada, 3)
resultados negativos das hemoculturas subsequentes coletadas 2
a 4 dias após o conjunto inicial, 4) defervescência dentro de 72
horas após o início da antibioticoterapia efetiva e 5) não
evidência de infecção metastática (104). Pacientes com candidemia (associada ou não ao cateter) e infecções profundas
por Candida, associadas ou não à sepse, necessitam de terapia
mais prolongada (105, 205). Os patógenos Gram-negativos
altamente resistentes com sensibilidade marginal aos
antimicrobianos usados podem ter depuração lenta e representar
outro exemplo. A natureza e o local da infecção também podem
afetar a duração da terapia. Abscessos maiores e osteomielite
têm penetração limitada de medicamentos e requerem terapia
mais longa. Embora seja sabido que a endocardite requer terapia
antimicrobiana prolongada, a doença grave apresenta-se mais
tipicamente como insuficiência cardíaca/choque cardiogênico e embolia, em vez de sepse ou choque séptico (206, 207). Uma
grande variedade de outros fatores pode desempenhar um papel
na determinação da duração ideal da terapia, principalmente em
pacientes criticamente infectados. Se o médico estiver em
dúvida, deve-se buscar a consulta de doenças infecciosas.
Poucos estudos se focaram em pacientes com choque
séptico, sepse com insuficiência orgânica ou mesmo doença
crítica. Até certo ponto, as recomendações padrão sobre a
duração da terapia neste documento dependem de inferências de
coortes menores. Portanto, as decisões para restringir ou parar a
terapia antimicrobiana devem, eventualmente, ser feitas com
base em um bom julgamento clínico. Há muitas razões para a terapia antimicrobiana
desnecessariamente prolongada. Para complicações, pacientes
criticamente doentes admitidos com infecções graves, doenças
concomitantes não infecciosas e intervenções médicas podem
produzir sinais e sintomas consistentes com infecção ativa
(mesmo após o controle da infecção). Por exemplo, infiltrados
pulmonares e falta de ar podem ser causados por edema
pulmonar, além de pneumonia; uma contagem elevada de células
brancas pode ocorrer como consequência da administração de
corticosteroides ou estresse fisiológico; a febre pode estar
associada a certos medicamentos, incluindo β-lactamas e fenitoína. Além disso, há uma tendência natural de querer
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continuar uma terapia que muitas vezes é vista como benigna
por tempo suficiente para ter certeza da cura. No entanto, como
discutido, os antimicrobianos não são uma terapia totalmente
benigna. Em pacientes de baixo risco, os efeitos adversos podem
superar qualquer benefício.
Dado o potencial dano associado à terapia antimicrobiana
desnecessariamente prolongada, recomenda-se avaliação diária
para diminuição da terapia antimicrobiana em pacientes com
sepse e choque séptico. Estudos têm demonstrado que o alerta
diário sobre a questão da diminuição antimicrobiana é efetivo e pode estar associado a melhores taxas de mortalidade (55, 208).
14. Sugerimos que a medição dos níveis de procalcitonina
possa ser usada para apoiar a redução da duração da
terapia antimicrobiana em pacientes com sepse
(recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
15. Sugerimos que os níveis de procalcitonina possam ser
usados para apoiar a descontinuação de antibióticos
empíricos em pacientes que inicialmente pareciam ter
sepse, mas que posteriormente apresentaram evidência
clínica limitada de infecção (recomendação fraca, baixa
qualidade de evidência).
Fundamentação. Durante a última década, o papel dos
biomarcadores para auxiliar no diagnóstico e manejo de
infecções tem sido amplamente explorado. O uso de
galactomanano e β-D-glucano para auxiliar na avaliação de
aspergilos invasivos (e uma ampla variedade de patógenos
fúngicos) tornou-se bem aceito (209, 210). Da mesma forma, a
medicação da procalcitonina sérica é comumente usada em
muitas partes do mundo para auxiliar no diagnóstico de infecção
aguda e para ajudar a definir a duração da terapia antimicrobiana. Vários algoritmos baseados em procalcitonina
foram usados para direcionar a diminuição da terapia
antimicrobiana em infecções graves e sepse (211-216). No
entanto, não está claro que qualquer algoritmo particular forneça
uma vantagem clínica em relação a outra. Um grande corpo
literário sugere que o uso de tais algoritmos pode acelerar a
diminuição antimicrobiana segura em comparação com
abordagens clínicas padrão com consumo antimicrobiano
reduzido sem efeito adverso sobre a mortalidade. Recentemente,
um grande estudo randomizado sobre o uso de procalcitonina em
pacientes críticos com infecção bacteriana presumida
demonstrou evidências de redução na duração do tratamento e doses diárias definidas de antimicrobianos (217). No entanto,
dada a concepção do estudo, a redução poderia ter sido
relacionada a um efeito de alerta, como visto em outros estudos
(55, 218). Além disso, o grupo de procalcitonina apresentou uma
redução significativa na mortalidade. Esse achado é congruente
com estudos que demonstram associação entre a diminuição
inicial e a sobrevivência em estudos observacionais de sepse e
choque séptico (54, 55). Este benefício é incerto, porém, porque
outra meta-análise de estudos controlados aleatórios de
diminuição não conseguiu demonstrar um benefício de
sobrevivência semelhante (219). As metanálises também sugerem que procalcitonina também pode ser usada para auxiliar
na diferenciação de condições infecciosas e não infecciosas na
apresentação (211, 214, 216). A evidência mais forte parece se
relacionar com pneumonia bacteriana versus patologia pulmonar
não infecciosa (216, 220), onde a meta-análise sugere que a
procalcitonina pode auxiliar na previsão da presença de
bacteremia, especialmente em pacientes na UTI (221).
Nenhuma evidência até o momento demonstra que o uso de
procalcitonina reduz o risco de diarreia relacionada a antibióticos
de C difficile. No entanto, a ocorrência de colite de C difficile é
conhecida por estar associada à exposição cumulativa aos
antibióticos em pacientes individuais (195), de modo que tal
benefício seja provável. Além disso, embora a prevalência de
resistência antimicrobiana não seja reduzida pelo uso de procalcitonina, o surgimento de resistência antimicrobiana está
associado ao consumo antimicrobiano total em grandes regiões
(196).
É importante notar que a procalcitonina e todos os outros
biomarcadores podem fornecer apenas dados de apoio e
complementares à avaliação clínica. As decisões sobre iniciar,
alterar ou interromper a terapia antimicrobiana nunca devem ser
feitas apenas com base em mudanças em qualquer biomarcador,
incluindo a procalcitonina.
E. CONTROLE DE ORIGEM
1. Recomendamos que um diagnóstico anatômico específico
de infecção que exija controle de origem emergente seja
identificado ou excluído o mais rápido possível em
pacientes com sepse ou choque séptico, e que qualquer
intervenção de controle de origem requerida seja
implementada assim que for medicamente e
logisticamente prático após o diagnóstico (BPS).
2. Recomendamos a remoção rápida de dispositivos de
acesso intravascular que sejam uma possível origem de
sepse ou choque séptico após o estabelecimento de outro
acesso vascular (BPS).
Fundamentação. Os princípios do controle de origem no
manejo da sepse e choque séptico incluem diagnóstico rápido do local específico de infecção e determinar se esse local de
infecção é passível de medidas de controle de origem
(especificamente a drenagem de um abscesso, debridamento de
tecido necrótico infectado, remoção de um dispositivo
potencialmente infectado e controle definitivo de uma origem de
contaminação microbiana contínua) (222). Os focos de infecção
facilmente acessíveis ao controle de origem incluem abcessos
intra-abdominal, perfuração gastrointestinal, intestino isquêmico
ou vólvulo, colangite, colecistite, pielonefrite associada a
obstrução ou abscesso, infecção necrotizante de tecidos moles,
outra infecção no espaço profundo (por exemplo, empiema ou artrite séptica) e infecções implantadas no dispositivo.
Os focos infecciosos suspeitos de causar choque séptico
devem ser controlados o mais rápido possível após ressuscitação
inicial bem-sucedida (223, 224). Um alvo de não mais de 6 a 12
horas após o diagnóstico parece ser suficiente para a maioria dos
casos (223-229). Estudos observacionais geralmente mostram
uma sobrevivência reduzida além desse ponto. A incapacidade
de mostrar benefícios com a implementação de controle de
origem ainda mais precoce pode ser uma consequência do
número limitado de pacientes nesses estudos. Portanto, qualquer
intervenção de controle de origem requerida em sepse e choque
Rhodes et al
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séptico deve, idealmente, ser implementada assim que medicamente e logisticamente prático após o diagnóstico.
A experiência clínica sugere que, sem controle adequado de
origem, algumas apresentações mais graves não se estabilizarão
ou melhorarão, apesar da ressuscitação rápida e provisão de
antimicrobianos apropriados. Diante desse fato, os esforços
prolongados na estabilização médica antes do controle de origem
para pacientes gravemente enfermos, especialmente aqueles com
choque séptico, geralmente não são justificados (108).
A seleção de métodos de controle de origem ideais deve
ponderar os benefícios e os riscos da intervenção específica, os
riscos de transferência para o procedimento, os atrasos
potenciais associados a um procedimento específico e a probabilidade de sucesso do procedimento. As intervenções de
controle de origem podem causar complicações adicionais, como
sangramento, fístulas ou lesões de órgãos inadvertidos. Em
geral, a opção efetiva menos invasiva para controle de origem
deve ser escolhida. A intervenção cirúrgica aberta deve ser
considerada quando outras abordagens de intervenção forem
inadequadas ou não puderem ser fornecidas em tempo hábil. A
exploração cirúrgica também pode ser indicada quando a
incerteza diagnóstica persistir, apesar da avaliação radiológica
ou quando a probabilidade de sucesso com um procedimento
percutâneo for incerta e o risco de mortalidade como consequência de um procedimento falhado que cause atrasos for
alto. Situações clínicas específicas requerem consideração das
escolhas disponíveis, das preferências do paciente e da
experiência do clínico. Os fatores únicos de logística para cada
instituição, como a disponibilidade de pessoal cirúrgico ou
intervencional, também podem desempenhar um papel na
decisão.
Os dispositivos intravasculares, como cateteres venosos
centrais, podem ser a origem de sepse ou choque séptico. Um
dispositivo intravascular suspeito de ser uma origem de sepse
deve geralmente ser removido imediatamente após estabelecer outro local para acesso vascular. Na ausência de choque séptico
e fungemia, algumas infecções de cateter tunelado implantado
podem ser tratadas eficazmente com terapia antimicrobiana
prolongada se a remoção do cateter não for prática (67). No
entanto, a remoção do cateter (com terapia antimicrobiana) é
definitiva e é preferida sempre que possível.
F. TERAPIA DE FLUIDOS
1. Recomendamos que se aplique uma técnica de desafio
fluido onde a administração de fluidos continue, desde
que os fatores hemodinâmicos continuem a melhorar
(BPS).
2. Recomendamos cristaloides como fluido de escolha para
a ressuscitação inicial e subsequente substituição do
volume intravascular em pacientes com sepse e choque
séptico (recomendação forte, qualidade moderada de
evidência).
3. Sugerimos o uso de cristaloides equilibrados ou soro
fisiológico para ressuscitação líquida de pacientes com
sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa
qualidade de evidência).
4. Sugerimos o uso de albumina, além de cristaloides para
ressuscitação inicial e subsequente substituição do
volume intravascular em pacientes com sepse e choque
séptico quando os pacientes precisam de quantidades
consideráveis de cristaloides (recomendação fraca, baixa
qualidade de evidência).
5. Não recomendamos o uso de amidos de hidroxietila
(HES) para a substituição do volume intravascular em
pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação
forte, alta qualidade de evidência).
6. Sugerimos o uso de cristaloides sobre gelatinas ao
ressuscitar pacientes com sepse ou choque séptico
(recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Fundamentação. O uso de fluidos intravenosos na ressuscitação
de pacientes é uma pedra angular da terapia moderna. Apesar
disso, há poucas evidências disponíveis de RCTs para apoiar sua
prática; esta é uma área em que pesquisas são necessárias com
urgência. Um ensaio com crianças (principalmente com malária)
na África, em um cenário onde o agravamento para ventilação
mecânica e outros órgãos foi limitado, questionou essa prática
(230). Acreditamos que a extrapolação desses dados para
pacientes em ambientes de melhores recursos não é válida e,
portanto, recomendamos que os clínicos restaurem a euvolemia com fluídos intravenosas, inicialmente de forma mais urgente, e
depois com mais cautela à medida que o paciente se estabiliza.
Há alguma evidência de que um equilíbrio de fluido positivo
sustentado durante a internação na UTI seja prejudicial (231-
235). Não recomendamos, portanto, que o fluido seja
administrado além da ressuscitação inicial sem alguma
estimativa da probabilidade de o paciente responder de forma
positiva.
A ausência de qualquer benefício claro após a administração
de coloides em comparação com as soluções de cristaloides nos
subgrupos combinados de sepse, em conjunto com albumina, apoia uma forte recomendação para o uso de soluções de
cristaloides na ressuscitação inicial de pacientes com sepse e
choque séptico.
Não foi possível recomendar uma solução de cristaloide em
relação à outra porque não foram feitas comparações diretas
entre solução salina isotônica e soluções de sal equilibradas em
pacientes com sepse. Um estudo antes e depois de todos os
pacientes na UTI sugeriu aumento das taxas de lesão renal aguda
e RRT em pacientes tratados com uma estratégia de cloreto-
liberal em comparação com uma estratégia restritiva de cloreto
(236). Existem evidências indiretas de baixa qualidade a partir
de uma meta-análise de rede que sugere resultados melhorados com soluções de sal equilibradas em comparação com soro
fisiológico em pacientes com sepse (237) (Conteúdo Digital
Suplementar 6, http://links.lww.com/CCM/C327). Além disso,
o resultado neutro do RTC de grupo SPLIT em pacientes em
UTI (principalmente pacientes cirúrgicos) em quatro UTIs da
Nova Zelândia reduziu nossa confiança em recomendar uma
solução ao invés da outra (238). Nenhum estudo de custo-
eficácia compara soluções equilibradas e desequilibradas de
cristaloides. Portanto, consideramos que as consequências
desejáveis e indesejáveis são comparáveis para ambas as
soluções, e emitimos uma recomendação fraca para usar qualquer uma das soluções. A hipercloremia deve ser evitada, e,
Artigo especial
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portanto, é aconselhável um escrutínio rigoroso dos níveis de
cloreto sérico, independentemente da solução fluida usada.
O estudo SAFE indicou que a administração de albumina
era segura e igualmente eficaz como solução salina a 0,9% em
pacientes na UTI que necessitavam de administração de fluidos
(239). Uma meta-análise agregou dados de 17 ensaios
randomizados (n = 1.977) de albumina em relação a outras
soluções de fluidos em pacientes com sepse ou choque séptico
(240); 279 óbitos ocorreram entre 961 pacientes tratados com
albumina (29%) em comparação com 343 mortes entre 1.016 pacientes (34%) tratados com outros fluidos, favorecendo a
albumina (OR, 0,82; 95% CI, 0,67-1,00). Quando os pacientes
tratados com albumina foram comparados com aqueles que
receberam cristaloides (sete ensaios, n = 144), a probabilidade de
mortalidade foi reduzida significativamente em pacientes
tratados com albumina (OR, 0,78; 95% CI, 0,62-0,99).
Desde a publicação da orientação do SSC de 2012, foram
publicadas seis revisões sistemáticas/meta-análises (237, 241-
245), avaliando o uso de soluções de albumina no manejo de
pacientes com sepse ou choque séptico. Cada meta-análise
incluiu diferentes populações (adulto/criança, séptica/não séptica e ressuscitação/manutenção aguda), diferentes comparadores e
diferentes períodos de exposição à intervenção (horas, dias), o
que tornou a combinação de dados desafiadora (Conteúdo
Digital Suplementar 7, http://links.lww.com/CCM/C328).
Xu et al (242) avaliou a albumina em comparação com o
cristaloide como um fluido de ressuscitação. Foram incluídos
cinco estudos, abrangendo 3.658 pacientes com sepse e 2.180
pacientes com choque séptico. O uso de albumina resultou em
redução da mortalidade por 90 dias (OR, 0,81; 95% CI, 0,67-
0,97) e teve tendência à redução da mortalidade de 90 dias na
sepse (OR, 0,88; 95% CI, 0,76-1,01; p = 0,08 ). Jiang et al (245) avaliou a albumina em uma população mista de gravidade da
sepse, incluindo adultos e crianças. Foram incluídos três estudos
de choque séptico, abrangendo 1.931 pacientes. O uso de
albumina resultou em diminuição da mortalidade (OR, 0,89;
95% CI, 0,80-0,99) com baixa heterogeneidade (I² = 0%). Uma
tendência de redução da mortalidade foi relatada para a
administração de albumina em comparação com cristaloides
quando administrados com menos de 6 horas desde a
identificação (11 estudos, n = 5515, OR, 0,94; 95% CI, 0,86-
1,03).
Patel et al (244) avaliou populações misturadas, incluindo
ressuscitação e manutenção. Além disso, uma série de estudos excluídos de outras meta-análises devido a preocupações de
precisão foi incluída nesta avaliação (246-248). Ao comparar o
cristaloide e a albumina, os autores relatam um benefício
combinado de mortalidade da albumina em comparação com o
cristaloide (7 estudos, n = 3,878, OR, 0,93; 95% CI, 0,86-1,00),
mas não foi consistente em subgrupos de gravidade individual.
O uso de albumina no choque séptico tendeu ao benefício da
mortalidade (4 estudos; n = 1,949; OR, 0,91; 95% CI; 0,82-1,01;
p = 0,06) e o uso de albumina na sepse não foi significativo (4
estudos; = 1,929; OR, 0,96; 95% CI, 0,83-1,10). A avaliação do
tratamento em 24 horas também teve tendência para o benefício da mortalidade (4 estudos; n = 3,832; RR, 0,93; 95% CI; 0,86-
1,01). Rochwerg 2014 et al (237) avaliou o uso de fluidos
ressuscitantes em uma meta-análise de rede de 14 ensaios,
abrangendo 18.916 pacientes. Ao comparar a albumina com o
cristaloide, não houve redução significativa na mortalidade com
qualidade moderada de evidência nas análises de quatro e seis
nós (quatro nó: OR, 0,83; intervalo credível [CrI] 0,65-1,04; seis
nós OR 0,82; Crl 0,65-1,04).
O teste de ALBIOS (249) não apresentou benefício de
mortalidade na albumina em combinação com cristaloides, em
comparação com cristaloides isolados em pacientes com sepse
ou choque séptico (RR, 0,94; 95% CI, 0,85-1,05); uma análise
de subgrupos sugeriu que o grupo da albumina estava associado
a menor mortalidade de 90 dias em pacientes com choque séptico (RR, 0,87; 95% CI, 0,77-0,99). A administração de
líquidos continuou durante 28 dias ou até a alta, e não foi alvo de
ressuscitação aguda. Além disso, a quantidade de 20% de
albumina foi guiada pelo nível de albumina sérica com o
objetivo final de alcançar níveis > 30 g/L. Estes resultados são
limitados por uma significativa indireção e imprecisão,
resultando em baixa qualidade de evidência.
Os HESs são coloides para os quais há preocupações de
segurança em pacientes com sepse. Uma meta-análise de nove
ensaios (3.456 pacientes) comparando 6% de soluções HES
130/0,38-0,45 para cristaloides ou albumina em pacientes com sepse não apresentou diferença na mortalidade por todas as
causas (RR, 1,04; 95% CI, 0,89-1,22) (250). No entanto, quando
o risco baixo em ensaios de parcialidade foi analisado
separadamente, o uso de HES resultou em maior risco de morte
em comparação com outros fluidos (RR, 1,11; 95% CI; 1,01-
1,22; evidência de alta qualidade), o que se traduz em 34 mortes
por 1.000 pacientes. Além disso, o uso de HES levou a um maior
risco de RRT (RR, 1,36; 95% CI, 1,08-1,72, evidência de alta
qualidade) (250). Uma meta-análise subsequente de rede
centrou-se na ressuscitação aguda de pacientes com sepse ou
choque séptico, e descobriu que o HES resultou em maior risco de morte (10 RCRs, OR, 1,13; CrI, 0,99-1,30; evidência de alta
qualidade) e necessidade de RRT (7 RCTs, OR, 1,39; CrI, 1,17-
1,66; evidência de alta qualidade) em comparação com os
cristaloides. Ao comparar albumina com HES, a albumina
resultou em menor risco de morte (OR, 0,73; CrI, 0,56-0,93,
evidência de qualidade moderada) e uma tendência para menos
necessidade de RRT (OR, 0,74; CrI, 0,53-1,04; evidência de
baixa qualidade) (237). Em geral, as consequências indesejáveis
do uso de HES (aumento do risco de morte e necessidade de
RRT), juntamente com qualidade moderada a alta, evidenciaram
uma forte recomendação contra o uso de HES na ressuscitação
de pacientes com sepse ou choque séptico. A gelatina é outro coloide sintético que pode ser usado para
ressuscitar fluido; no entanto, faltam estudos de alta qualidade
que comparam gelatinas a outros fluidos em pacientes com sepse
ou choque séptico. Os ensaios realizados em pacientes
criticamente doentes foram resumidos em uma recente meta-
análise (251). O uso de gelatina em pacientes adultos
criticamente doentes não aumentou a mortalidade (RR, 1,10,
95% CI, 0,85-1,43; evidência de baixa qualidade) ou lesão renal
aguda (RR, 1,35; 95% CI, 0,58-3,14; evidência de qualidade
muito baixa) em comparação com albumina ou cristaloide. Estes
resultados são limitados pela indireção, uma vez que os estudos não se concentraram em pacientes criticamente doentes. A meta-
análise de rede acima mencionada por Rochwerg et al não
identificou nenhum RCT comparando gelatinas com cristais ou
albumina; portanto, as estimativas geradas eram imprecisas e se
Rhodes et al
506 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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baseavam em comparações indiretas (237). Dada a baixa qualidade dos dados disponíveis e o custo associado ao uso de
gelatina, emitimos uma recomendação fraca favorecendo o uso
de cristaloides ao invés de gelatinas.
G. MEDICAMENTOS VASOATIVOS
1. Recomendamos a norepinefrina como vasopressor
de primeira escolha (recomendação forte, qualidade
moderada de evidência).
2. Sugerimos adicionar vasopressina (até 0,03 U/min)
(recomendação fraca, qualidade moderada de evidência)
ou epinefrina (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência) à norepinefrina com a intenção de aumentar a
MAP para atingir ou adicionar vasopressina (até 0,03
U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de
evidência) para diminuir a dosagem de norepinefrina.
3. Sugerimos usar a dopamina como agente vasopressor
alternativo para a norepinefrina apenas em pacientes
altamente selecionados (por exemplo, pacientes com
baixo risco de taquiarritmias e bradicardia absoluta ou
relativa) (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
4. Não recomendamos o uso de dopamina em baixa dose
para proteção renal (recomendação forte, alta qualidade
de evidência).
5. Sugerimos o uso de dobutamina em pacientes que
apresentam evidência de hipoperfusão persistente, apesar
do uso adequado de fluido e do uso de agentes
vasopressores (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
Observações: Se iniciado, a dose de vasopressor deve ser
titulada para um desfecho que reflita a perfusão e o agente
reduzido ou descontinuado em face da piora da hipotensão
ou arritmias.
Fundamentação. Os efeitos fisiológicos dos vasopressores
e a seleção combinada de inotropo/vasopressor no choque
séptico são delineados em um grande número de revisões de literatura (252-261). A norepinefrina aumenta o MAP devido aos
efeitos vasoconstritores, com pouca alteração na frequência
cardíaca e menor aumento no volume do curso em comparação
com a dopamina. A dopamina aumenta o MAP e o débito
cardíaco, principalmente devido ao aumento do volume e
frequência cardíaca. A norepinefrina é mais potente que a
dopamina e pode ser mais eficaz na reversão da hipotensão em
pacientes com choque séptico. A dopamina pode ser
particularmente útil em pacientes com função sistólica
comprometida, mas causa mais taquicardia e pode ser mais
arritmogênica do que a norepinefrina (262). Também pode influenciar a resposta endócrina através do eixo hipofisário
hipotalâmico e pode ter efeitos imunossupressores (263). No
entanto, uma recente revisão sistemática e meta-análise que
incluiu 11 ensaios randomizados (n = 1.710) que comparam a
norepinefrina à dopamina não suporta o uso rotineiro da
dopamina no tratamento do choque séptico (264). De fato, o uso
de norepinefrina resultou em menor mortalidade (RR, 0,89, 95%
CI, 0,81-0,98; evidência de alta qualidade) e menor risco de
arritmias (RR, 0,48; 95% CI, 0,40-0,58; evidência de alta qualidade) em comparação com dopamina (Conteúdo Digital
Suplementar 8, http://links.lww.com/CCM/C329).
Estudos em humanos e animais sugerem que a infusão de
epinefrina pode ter efeitos deletérios sobre a circulação
esplâncnica e produz hiperlactatemia. No entanto, os ensaios
clínicos não demonstram piora dos resultados clínicos. Um RCT
que compara a norepinefrina com a epinefrina não demonstrou
diferença na mortalidade, mas um aumento nos eventos adversos
relacionados ao medicamento com epinefrina (265). Da mesma
forma, uma meta-análise de quatro ensaios randomizados (n =
540) que compara a norepinefrina com a epinefrina não
encontrou diferença significativa na mortalidade (RR, 0,96; CI, 0,77-1,21; evidência de baixa qualidade) (Conteúdo Digital
Suplementar 9, http://links.lww.com/CCM/C330) (264). A
epinefrina pode aumentar a produção de lactato aeróbico através
da estimulação dos receptores β2-adrenérgicos do músculo
esquelético e, portanto, pode impedir o uso da depuração do
lactato para orientar a ressuscitação.
Os níveis de vasopressina no choque séptico foram relatados
como inferiores aos previstos para um estado de choque (266).
Baixas doses de vasopressina podem ser eficazes no aumento da
pressão arterial em pacientes refratários a outros vasopressores, e
podem ter outros benefícios fisiológicos potenciais (266-271). A terlipressina tem efeitos semelhantes, mas é de ação prolongada
(272). Estudos mostram que as concentrações de vasopressina
são elevadas no choque séptico inicial, mas diminuem para o
intervalo normal na maioria dos pacientes entre 24 e 48 horas,
enquanto o choque continua (273). Este achado tem sido
chamado de deficiência relativa de vasopressina porque, na
presença de hipotensão, espera-se que a vasopressina aumente.
O significado dessa descoberta é desconhecido. O ensaio
VASST, um RCT que compara a norepinefrina sozinha com a
norepinefrina mais a vasopressina a 0,03 U/min, não apresentou
diferença no resultado na população de intenção de tratamento (274). Uma análise de subgrupos definida a priori demonstrou
uma melhor sobrevivência entre os pacientes que receberam <15
μg/min de norepinefrina na randomização com a adição de
vasopressina; no entanto, a lógica preliminar para esta
estratificação baseou-se na exploração do benefício potencial na
população que requer ≥ 15 μg/min de norepinefrina. Maiores
doses de vasopressina têm sido associadas a isquemia cardíaca,
digital e esplâncnica, e devem ser reservadas para situações nas
quais os vasopressores alternativos falharam (275). No ensaio
VANISH, 409 pacientes com choque séptico foram
randomizados em um esquema fatorial (2 × 2) para receber
vasopressina com placebo ou hidrocortisona, ou norepinefrina com placebo ou hidrocortisona. Não houve diferença
significativa nos dias livres de falência renal ou na morte; no
entanto, o grupo de vasopressina teve menos uso de RRT (276).
Realizamos uma meta-análise atualizada para incluir os
resultados do ensaio VANISH. Os dados de nove ensaios (n =
1.324 pacientes com choque séptico), comparando norepinefrina
com vasopressina (ou terlipressina) não demonstraram diferença
significativa na mortalidade (RR, 0,89; 95% CI, 0,79-1,00;
evidência de qualidade moderada) (Conteúdo Digital
Suplementar 10, http://links.lww.com/CCM/C331) (268, 271,
272, 277-279). Os resultados foram semelhantes após excluir ensaios que usaram uma combinação de norepinefrina e
Artigo especial
Critical Care Medicine 507
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vasopressina no braço de intervenção (RR, 0,89; 95% CI, 0,77-
1,02). Faltam estudos grandes que comparam a vasopressina
com outros vasopressores no choque séptico; a maioria dos
dados referentes à vasopressina suporta um efeito poupador na
dose de norepinefrina, e há incerteza sobre o efeito da
vasopressina na mortalidade. A norepinefrina, portanto, continua
sendo o vasopressor de primeira escolha para tratar pacientes
com choque séptico. Não recomendamos o uso de vasopressina
como vasopressor de primeira linha para o suporte do MAP e
recomendamos cautela ao usá-lo em pacientes que não sejam euvolêmicos ou a doses superiores a 0,03 U/min.
A fenilefrina é um agonista α-adrenérgico puro. Os dados de
ensaios clínicos em sepse são limitados. A fenilefrina tem
potencial para produzir vasoconstrição esplâncnica (280). Uma
meta-análise de rede resultou em estimativas imprecisas
(grandes intervalos de confiança) quando a fenilefrina foi
comparada a outros vasopressores (281). Portanto, o impacto nos
resultados clínicos é incerto, e o uso de fenilefrina deve ser
limitado até que haja mais pesquisas disponíveis.
Um grande estudo randomizado e meta-análise comparando
a dose baixa de dopamina com placebo não encontrou diferença na necessidade de RRT, produção de urina, tempo de
recuperação renal, sobrevivência, internação na UTI, internação
hospitalar ou arritmias (282, 283). Assim, os dados disponíveis
não suportam a administração de baixas doses de dopamina
apenas para manter a função renal.
A disfunção miocárdica consequente à infecção ocorre em
um subconjunto de pacientes com choque séptico, mas o débito
cardíaco geralmente é preservado por dilatação ventricular,
taquicardia e resistência vascular reduzida (284). Alguma parte
desses pacientes pode ter uma reserva cardíaca diminuída e pode
não conseguir um débito cardíaco adequado para suportar o fornecimento de oxigênio. O reconhecimento dessa reserva
cardíaca reduzida pode ser difícil; estudos de imagem que
mostram fração de ejeção diminuída podem não indicar
necessariamente um débito cardíaco inadequado. É preferível a
medição concomitante do débito cardíaco, juntamente com uma
medição da adequação da perfusão.
O aumento do débito cardíaco rotineiro para níveis
predeterminados "supranormais" em todos os pacientes
claramente não melhora os resultados, conforme demonstrado
por dois grandes ensaios clínicos prospectivos de pacientes em
UTI gravemente enfermos com sepse e tratados com dobutamina
(285-287). Alguns pacientes, no entanto, podem ter uma perfusão tecidual melhorada com terapia inotrópica destinada a
aumentar o fornecimento de oxigênio. Nessa situação, a
dobutamina é o inótropo de primeira escolha para pacientes com
baixo débito cardíaco medido ou suspeito na presença de pressão
adequada de enchimento ventricular esquerdo (ou avaliação
clínica de ressuscitação líquida adequada) e MAP adequado. O
monitoramento da resposta dos índices de perfusão aos
aumentos medidos no débito cardíaco é a melhor forma de
atingir essa terapia (287).
Os dados que suportam a dobutamina são principalmente
fisiológicos, com hemodinâmica melhorada e alguma melhora nos índices de perfusão, que podem incluir melhora clínica,
diminuição dos níveis de lactato e melhora em SCVO2. Nenhum
ensaio controlado randomizado comparou os efeitos de
dobutamina em relação ao placebo nos resultados clínicos. A
mortalidade em pacientes randomizados para a dobutamina
adicionada à norepinefrina não foi diferente em comparação com
a epinefrina (287), embora o ensaio tenha sido subestimado. A
dobutamina foi usada como inótropo de primeira linha como
parte do atendimento padrão em ensaios clínicos de EGDT (16,
19, 288, 289), e não foram detectados efeitos adversos sobre a
mortalidade com seu uso.
Embora existam apenas alguns estudos, agentes inotrópicos
alternativos podem ser usados para aumentar o débito cardíaco
em situações específicas. Os inibidores da fosfodiesterase aumentam a AMP cíclica intracelular e, portanto, têm efeitos
inotrópicos independentes dos receptores β-adrenérgicos. O
inibidor de fosfodiesterase milrinona mostrou aumentar o débito
cardíaco em um pequeno estudo randomizado de 12 pacientes
pediátricos, mas o ensaio foi insuficiente para avaliação dos
desfechos (290). Levosimendana aumenta a capacidade de
resposta do cálcio dos miócitos cardíacos e também abre canais
de potássio dependentes de ATP, dando ao medicamento
propriedades tanto inotrópicas como vasodilatadoras. Dado o
papel potencial para o tratamento anormal do cálcio na
depressão miocárdica induzida por sepse, o uso de levosimendana também foi proposto no choque séptico. Em um
ensaio de 35 pacientes com choque séptico e síndrome de
dificuldade respiratória aguda (ARDS) randomizados para
levosimendana ou placebo, levosimendana melhorou o
desempenho do ventrículo direito e saturação venosa mista de
oxigênio em comparação com o placebo (291). Os ensaios que
comparam levosimendana com dobutamina são limitados, mas
não mostram nenhuma vantagem clara para a levosimendana
(292). Levosimendana é mais cara do que a dobutamina e não
está disponível em muitas partes do mundo. Seis pequenos RCTs
(116 pacientes no total) compararam levosimendana à dobutamina; as estimativas agregadas não apresentaram
efeito significativo na mortalidade (RR, 0,83; 95% CI, 0,66-
1,05; baixa qualidade) (Conteúdo Digital Suplementar 11,
http://links.lww.com/CCM/C332). Dada à evidência de baixa
qualidade disponível e o maior custo associado à levosimendana,
a dobutamina continua sendo a escolha preferida nesta
população. Um RCT inscreveu 516 pacientes com choque
séptico que foram randomizados para receber levosimendana ou
placebo; não houve diferença na mortalidade. No entanto,
levosimendana levou a um risco significativamente maior de
taquiarritmia supraventricular do que o placebo (diferença
absoluta, 2,7%, 95% CI, 0,1% -5,3%) (293). Os resultados deste estudo questionam o uso sistemático deste agente em pacientes
com choque séptico. Destaca-se que a função cardíaca não foi
avaliada nesse estudo, e a estimulação inotrópica pode ser
benéfica em pacientes com baixo débito cardíaco devido à
insuficiência cardíaca.
6. Sugerimos que todos os pacientes que necessitem de
vasopressores tenham um cateter arterial colocado o
mais cedo possível se houver recursos disponíveis
(recomendação fraca, qualidade de evidência muito
baixa).
Fundamentação. Em estados de choque, a estimativa da pressão
arterial usando um manguito, especialmente um sistema de
medição automatizado, pode ser imprecisa. O uso de uma cânula
Rhodes et al
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arterial fornece uma medida mais precisa e reprodutível da pressão arterial (287, 294) e também permite análises de
batimento a batimento para que as decisões relativas à terapia
possam se basear em informações de pressão arterial imediata e
reprodutível (295). A inserção de cateteres arteriais radiais
geralmente é segura; uma revisão sistemática de estudos
observacionais mostrou uma incidência de isquemia de membros
e sangramento inferior a 1%, sendo a complicação mais comum
o hematoma localizado (14%) (296). As taxas de complicação
podem ser menores se for usada uma técnica guiada por
ultrassom (297). Uma revisão sistemática recente mostrou maior
risco de infecção quando os cateteres arteriais femorais foram
usados em comparação com os cateteres da artéria radial (RR, 1,93; 95% CI, 1,32-2,84) e a incidência global acumulada de
infecção sanguínea foi de 3,4 por 1000 cateteres (298). Não
existem grandes ensaios randomizados que comparam o
monitoramento da pressão arterial em relação aos métodos não
invasivos. Tendo em vista a baixa taxa de complicações e
provavelmente uma melhor estimativa da pressão arterial, mas
recursos potencialmente limitados em alguns países e a falta de
estudos de alta qualidade, os benefícios dos cateteres arteriais
provavelmente superam os riscos. Portanto, emitimos uma
recomendação fraca em favor da colocação do cateter arterial.
Os cateteres arteriais devem ser removidos assim que o monitoramento hemodinâmico contínuo não for mais necessário
para minimizar o risco de complicações.
H. CORTICOSTEROIDES 1. Não sugerimos o uso de hidrocortisona intravenosa para
tratar pacientes de choque séptico se a ressuscitação e a
terapia vasopressora adequadas forem capazes de
restaurar a estabilidade hemodinâmica. Se isso não for
possível, sugerimos hidrocortisona intravenosa a uma
dose de 200 mg por dia (recomendação fraca, baixa
qualidade de evidência).
Fundamentação. A resposta dos pacientes de choque séptico à
terapia com fluidos e vasopressores parece ser um fator
importante na seleção de pacientes para terapia opcional de
hidrocortisona. Um RCT multicêntrico francês em pacientes com choque séptico não responsivo ao vasopressor (pressão
arterial sistólica < 90 mm Hg, apesar da ressuscitação e
vasopressores por mais de uma hora) mostrou reversão
significativa do choque e redução da taxa de mortalidade em
pacientes com insuficiência adrenal relativa (definida como
aumento de cortisol hormonal pós-adrenocorticotrópico máximo
[ACTH] ≤ 9 μg / dl) (299). Dois RCTs menores também
mostraram efeitos significativos na reversão do choque com
terapia com esteroides (300, 301). Em comparação, um grande
ensaio multicêntrico europeu (CORTICUS) que inscreveu
pacientes com pressão arterial sistólica de < 90 mm Hg, apesar de uma substituição adequada do fluido ou necessidade de
vasopressores, apresentou menor risco de morte do que o ensaio
francês, e não mostrou um benefício de mortalidade na terapia
com esteroides (302). Não houve diferença na mortalidade em
grupos estratificados pela resposta de ACTH.
Várias revisões sistemáticas examinaram o uso de baixa hidrocortisona em choque séptico com resultados contraditórios.
Annane et al (299) analisou os resultados de 12 estudos, e
calculou uma redução significativa na mortalidade de 28 dias
com tratamento prolongado com baixa dose de esteroides em
pacientes com choque séptico adulto (RR, 0,84; 95% CI, 0,72-
0,97; p = 0,02 ). Em paralelo, Sligl et al (303) usou uma técnica
semelhante, mas identificou apenas oito estudos em sua meta-
análise, seis dos quais apresentaram uma concepção de RCT de
alto nível com baixo risco de viés. Em comparação à revisão
mencionada acima, esta análise não revelou diferença
estatisticamente significativa na mortalidade (RR, 1,00; 95% CI,
0,84-1,18). Ambas as revisões, no entanto, confirmaram a reversão de choque melhorada usando hidrocortisona de baixa
dose. Mais recentemente, Annane et al incluiu 33 ensaios
elegíveis (n = 4.268) em uma nova revisão sistemática (304).
Destes 33 ensaios, 23 estavam em baixo risco de viés de seleção;
22 estavam em baixo risco de desempenho e viés de detecção;
27 estavam em baixo risco de viés de atrito; e 14 estavam em
baixo risco de relatórios seletivos. Os corticosteroides reduziram
a mortalidade de 28 dias (27 ensaios, n = 3.176; RR, 0,87; 95%
CI, 0,76-1,00). O tratamento com um longo curso de baixa dose
de corticosteroides reduziu significativamente a mortalidade de
28 dias (22 ensaios, RR, 0,87; 95% CI, 0,78-0,97). Os corticosteroides também reduziram a mortalidade na UTI (13
ensaios, RR, 0,82; 95% CI, 0,68-1,00) e a mortalidade hospitalar
(17 ensaios, RR, 0,85; 95% CI, 0,73-0,98). Os corticosteroides
aumentaram a proporção de reversão de choque no dia 7 (12
ensaios, RR, 1,31; 95% CI, 1,14-1,51) e no dia 28 (sete ensaios;
n = 1.013; RR, 1,11; 95% CI; 1,02-1,21) . Finalmente, uma
revisão sistemática adicional por Volbeda et al, incluindo um
total de 35 ensaios randomizados em 4.682 pacientes, foi
publicada (todos menos dois ensaios apresentaram alto risco de
viés) (305). Por outro lado, nesta revisão, nenhum efeito
estatisticamente significativo na mortalidade foi encontrado para qualquer dose de esteroides versus placebo ou para nenhuma
intervenção no acompanhamento máximo. Os dois ensaios com
baixo risco de viés também não mostraram diferença
estatisticamente significante (modelo de efeitos aleatórios RR,
0,38; 95% CI, 0,06-2,42). Resultados semelhantes foram obtidos
em subgrupos de ensaios estratificados de acordo com
hidrocortisona (ou equivalente) em doses altas (> 500 mg) ou
baixas (≤ 500 mg) (RR, 0,87; análise sequencial de ensaio CI
ajustado por [TSA]; 0,38-1,99; e RR, 0,90, CI ajustado por TSA,
0,49-1,67, respectivamente). Não foram relatados efeitos
estatisticamente significativos sobre eventos adversos graves,
além da mortalidade (RR, 1,02, CI ajustado por TSA, 0,7-1,48). Na ausência de provas convincentes de benefício, formulamos
uma recomendação fraca contra o uso de corticosteroides para
tratar pacientes com choque séptico se a ressuscitação e a terapia
vasopressora adequadas puderem restaurar a estabilidade
hemodinâmica.
Em um estudo, a observação de uma possível interação
entre uso de esteroides e teste de ACTH não foi estatisticamente
significante (306). Além disso, nenhuma evidência dessa
distinção foi observada entre respondedores e não respondedores
em um recente estudo multicêntrico (302). Os níveis aleatórios
de cortisol podem ainda ser úteis para a insuficiência adrenal absoluta; no entanto, para pacientes com choque séptico que
Artigo especial
Critical Care Medicine 509
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tenham insuficiência adrenal relativa (sem resposta estressante
adequada), os níveis aleatórios de cortisol não foram
demonstrados como úteis. Os imunoensaios de cortisol podem
sobre ou subestimar o nível real de cortisol, afetando a atribuição
de pacientes a respondedores ou não respondedores (307).
Embora o significado clínico não seja claro, agora é reconhecido
que o etomidato, quando usado para indução para intubação,
suprimirá o eixo hipofisário-adrenal hipotalâmico (308, 309).
Além disso, uma subanálise do estudo CORTICUS revelou que
o uso de etomidato antes da aplicação de baixa dose de esteroides estava associado a uma taxa de mortalidade
aumentada de 28 dias (302).
Não houve estudo comparativo entre um regime de duração
fixa e clinicamente guiado ou entre diminuição brusca e abrupta
de esteroides. Três RCTs usaram um protocolo de duração fixa
para tratamento (300, 302, 306) e a terapia diminuiu após a
resolução de choque em dois RCTs (301, 310). Em quatro
estudos, os esteroides foram cônicos ao longo de vários dias
(300-302, 310) e os esteroides foram retirados abruptamente em
dois RCTs (306, 311). Um estudo cruzado mostrou efeitos de
rebote hemodinâmicos e imunológicos após a suspensão abrupta de corticosteroides (312). Além disso, um estudo não revelou
diferença no resultado de pacientes com choque séptico se a
hidrocortisona de baixa dose for usada por 3 ou 7 dias; portanto,
sugerimos esteroides quando os vasopressores não são mais
necessários (313).
Os esteroides podem ser indicados quando há um histórico
de terapia com esteroides ou disfunção adrenal, mas é possível
responder se os esteroides de baixa dose têm uma potência
preventiva na redução da incidência de sepse e choque séptico
em pacientes críticos. Um RCT multicêntrico grande e recente
não demonstrou redução no desenvolvimento de choque séptico em pacientes sépticos tratados com hidrocortisona versus
placebo (314); os esteroides não devem ser usados em pacientes
sépticos para evitar choque séptico. Estão em andamento estudos
adicionais que podem fornecer informações adicionais para
informar a prática clínica.
Vários ensaios randomizados sobre o uso de baixa
hidrocortisona em pacientes com choque séptico revelaram
aumento significativo de hiperglicemia e hipernatremia (306)
como efeitos colaterais. Um pequeno estudo prospectivo
demonstrou que a aplicação repetida de bolo de hidrocortisona
leva a um aumento significativo da glicemia; este efeito de pico
não foi detectável durante infusão contínua. Além disso, uma variabilidade interindividual considerável foi observada neste
pico de glicose no sangue após o bolo de hidrocortisona (315).
Embora uma associação de hiperglicemia e hipernatremia com
medidas de resultado do paciente não pudesse ser mostrada, a
boa prática inclui estratégias de prevenção e/ou detecção desses
efeitos colaterais.
I. PRODUTOS SANGUÍNEOS
1. Recomendamos que a transfusão de RBC ocorra apenas
quando a concentração de hemoglobina diminui para
< 7,0 g/dL em adultos na ausência de circunstâncias
atenuantes, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave
ou hemorragia aguda (recomendação forte, alta
qualidade de evidência).
Fundamentação. Dois ensaios clínicos em pacientes sépticos
avaliaram limites específicos de transfusão de sangue. O ensaio
Requisitos de Transfusão em Choque Séptico (TRISS) abordou
um limite de transfusão de 7 g/dL em relação a 9 g/dl em
pacientes com choque séptico após a admissão na UTI (316). Os
resultados mostraram mortalidade semelhante a 90 dias, eventos
isquêmicos e uso de suporte vital nos dois grupos de tratamento
com menos transfusões no grupo de limite inferior. Os alvos de
hemoglobina em dois dos três braços de tratamento no ensaio de tratamento baseado em protocolo para choque séptico precoce
(ProCESS) foram uma subparte de uma estratégia de gestão de
sepse mais abrangente (18). O grupo EGDT recebeu transfusão
em um hematócrito < 30% (hemoglobina 10 g/dl) quando o
SCVO2 foi < 70% após intervenções iniciais de ressuscitação em
comparação com o grupo de cuidados padrão baseado em
protocolo que recebeu transfusão de sangue apenas quando a
hemoglobina era < 7,5 g/dl. Não foram encontradas diferenças
significativas entre os dois grupos para mortalidade intra-
hospitalar de 60 dias ou mortalidade de 90 dias. Embora o ensaio
ProCESS seja uma avaliação menos direta da terapia de transfusão de sangue, ele fornece informações importantes em
relação à transfusão na fase de ressuscitação aguda da sepse.
Julgamos que a evidência apresenta alta certeza de que há pouca
diferença na mortalidade e, se houver, que ela favorece limites
mais baixos de hemoglobina.
2. Não recomendamos o uso de eritropoietina para
tratamento de anemia associada à sepse (recomendação
forte, qualidade moderada de evidência).
Fundamentação. Não há informações específicas sobre o uso de eritropoietina em pacientes sépticos, e os ensaios clínicos de
administração de eritropoietina em pacientes críticos mostram
uma pequena diminuição na necessidade de transfusão de
glóbulos vermelhos sem efeito sobre a mortalidade (317, 318). O
efeito da eritropoietina na sepse e choque séptico não seria mais
benéfico do que em outras condições críticas. A administração
de eritropoietina pode estar associada a uma maior incidência de
eventos trombóticos em doentes críticos. Pacientes com sepse e
choque séptico podem ter condições coexistentes que atendem a
indícios de uso de eritropoietina ou agentes similares.
3. Não sugerimos o uso de plasma congelado fresco para
corrigir anormalidades de coagulação na ausência de
sangramento ou procedimentos invasivos planejados
(recomendação fraca, qualidade de evidência muito
baixa).
Fundamentação. Não existe qualquer RCT relacionado à
transfusão profilática de plasma congelado fresco em pacientes
sépticos ou criticamente doentes com anormalidades de
coagulação. As recomendações atuais se baseiam principalmente
na opinião de especialistas de que o plasma congelado fresco é
transfundido quando há uma deficiência documentada de fatores de coagulação (aumento do tempo de protrombina, razão
normalizada internacional ou tempo parcial de tromboplastina) e
a presença de sangramento ativo ou antes de procedimentos
cirúrgicos ou invasivos (319). Além disso, a transfusão de
Rhodes et al
510 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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plasma congelado fresco geralmente não consegue corrigir o tempo de protrombina em pacientes não hemorrágicos com
anormalidades leves. Nenhum estudo sugere que a correção de
anormalidades de coagulação mais graves beneficia pacientes
que não estão sangrando.
4. Sugerimos a transfusão de plaquetas profiláticas quando
as contagens são < 10.000/mm³ (10 × 109/l) na ausência de
hemorragia aparente e quando as contagens são <
20.000/mm³ (20 × 109/l) se o paciente tiver um risco
significativo de sangramento. Maiores contagens de
plaquetas (≥ 50.000/mm³ [50 × 109/l]) são aconselhadas
para sangramento, cirurgia ou procedimentos invasivos
ativos (recomendação fraca, qualidade de evidência
muito baixa).
Fundamentação. Não existem RCTs de transfusão de plaquetas
profiláticas em pacientes sépticos ou criticamente doentes. As
recomendações e diretrizes atuais para a transfusão de plaquetas
são baseadas em ensaios clínicos de transfusão de plaquetas
profiláticas em pacientes com trombocitopenia induzida por
terapia (geralmente leucemia e transplante de células estaminais)
(320-327). A trombocitopenia na sepse é provavelmente devido
a uma fisiopatologia diferente da perda de produção de plaquetas e ao aumento do consumo de plaquetas. Fatores que podem
aumentar o risco de hemorragia e indicar a necessidade de maior
contagem de plaquetas são frequentemente presentes em
pacientes com sepse.
J. IMUNOGLOBULINAS
1. Não recomendamos o uso de imunoglobulinas
intravenosas em pacientes com sepse ou choque séptico
(recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Fundamentação. Não houve novos estudos informando esta
recomendação. Um RCT multicêntrico maior (n = 624) (328) em
pacientes adultos não encontrou benefício para a imunoglobulina
intravenosa (IVIg). A meta-análise de Cochrane mais recente (329) diferencia as imunoglobulinas intravenais policlonais
padrão (IVIgG) e a Ig policlonal enriquecida com
imunoglobulina M (IVIgGM). Em 10 estudos com IVIgG (1.430
pacientes), a mortalidade entre 28 e 180 dias foi de 29,6% no
grupo IVIgG e 36,5% no grupo placebo (RR, 0,81; 95% CI,
0,70-0,93), e para os sete estudos com IVIgGM (528 pacientes),
a mortalidade entre 28 e 60 dias foi de 24,7% no grupo IVIgGM
e 37,5% no grupo placebo (RR, 0,66; 95% CI, 0,51-0,85). A
certeza dos estudos foi avaliada como baixa para os ensaios de
IVIgG, com base no risco de viés e heterogeneidade, e como
moderada para os ensaios IVIgGM, com base no risco de viés. Resultados comparáveis foram encontrados em outras meta-
análises (330). No entanto, depois de excluir ensaios de baixa
qualidade, a análise Cochrane recente (329) não revelou
benefício à sobrevivência.
Essas descobertas estão de acordo com as de duas meta-
análises antigas (331, 332) de outros autores de Cochrane. Uma
revisão sistemática (332) incluiu um total de 21 testes e mostrou
redução na morte com tratamento com imunoglobulina (RR,
0,77; 95% CI, 0,68-0,88); no entanto, os resultados de apenas ensaios de alta qualidade (total de 763 pacientes) não mostraram
diferença estatisticamente significativa (RR, 1,02; 95% CI, 0,84-
1,24). Da mesma forma, Laupland et al (331) encontrou uma
redução significativa na mortalidade com o uso do tratamento
com IVIg (OR, 0,66; 95% CI, 0,53-0,83; p < 0,005). Quando
apenas os estudos de alta qualidade foram agrupados, os
resultados não foram mais estatisticamente significativos (OR,
0,96); OR para mortalidade foi de 0,96 (95% CI, 0,71-1,3; p =
0,78). Duas meta-análises que usaram critérios menos rigorosos
para identificar origens de viés, ou que não indicaram seus
critérios para a avaliação da qualidade do estudo, tiveram
melhorias significativas na mortalidade de pacientes com tratamento de IVIg (333-335). Finalmente, não existem cortes
para níveis plasmáticos de IgG em pacientes sépticos, para os
quais a substituição com IVIgG melhora os dados de resultados
(334).
A maioria dos estudos IVIg são pequenos, e alguns têm um
alto risco de viés; o único grande estudo (n = 624) não mostrou
efeito (328). Os efeitos do subgrupo entre formulações
enriquecidas e não enriquecidas com IgM revelam
heterogeneidade significativa. Indesejabilidade e viés de
publicação foram considerados, mas não foram invocados na
classificação desta recomendação. A baixa certeza de evidências levou à classificação como uma recomendação fraca. A
informação estatística que vem dos ensaios de alta qualidade não
suporta um efeito benéfico de IVIg policlonal. Incentivamos a
realização de grandes estudos multicêntricos para avaliar ainda
mais a eficácia de outras preparações de imunoglobulina
policlonal intravenosa em pacientes com sepse.
K. PURIFICAÇÃO SANGUÍNEA
1. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de
técnicas de purificação do sangue.
Fundamentação. A purificação do sangue inclui várias técnicas,
como hemofiltração de alto volume e hemoadsorção (ou
hemoperfusão), onde os sorbentes, removendo endotoxina ou citoquinas, são colocados em contato com o sangue; troca de
plasma ou filtração de plasma, através da qual o plasma é
separado do sangue total, removido e substituído por solução
salina normal, albumina ou plasma congelado fresco; e o sistema
híbrido: adsorção de filtração de plasma acoplada (CPFA), que
combina filtração de plasma e adsorção por um cartucho de
resina que remove citoquinas.
Quando estas modalidades de purificação do sangue são
consideradas em relação ao tratamento convencional, os ensaios
disponíveis são, em geral, pequenos, não cegos e com alto risco
de viés. A seleção de pacientes não foi clara e diferiu com as várias técnicas. Hemoadsorção é a técnica mais investigada em
grande parte, em particular com as fibras derivadas de
poliestireno imobilizado de polimixina B para remover a
endotoxina do sangue. Uma meta-análise recente demonstrou
um efeito favorável na mortalidade geral com esta técnica (336).
O efeito composto, no entanto, depende de uma série de estudos
realizados em um único país (Japão), predominantemente por
um grupo de investigadores. Um RCT grande recente realizado
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Critical Care Medicine 511
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em pacientes com peritonite relacionada à perfuração de órgãos
dentro de 12 horas após a cirurgia de emergência não encontrou
nenhum benefício da hemoperfusão de polimixose B na
mortalidade e falência de órgãos, em comparação com o
tratamento padrão (337). A gravidade da doença dos pacientes
do estudo, no entanto, foi baixa em geral, o que torna esses
achados questionáveis. Um RCT cego multicêntrico está em
andamento, o que deve fornecer evidências mais fortes em
relação a esta técnica (338).
Poucos RCTs avaliaram a filtração por plasma, isolada ou combinada com adsorção para remoção de citoquinas (CPFA).
Um RCT recente comparando CPFA com tratamento padrão foi
interrompido devido à inutilidade (339). Cerca de metade dos
pacientes randomizados para CPFA foram submetidos a
tratamento insuficiente, principalmente por causa da coagulação
do circuito, o que suscita dúvidas quanto à viabilidade do CPFA.
Em consideração a todas essas limitações, nossa confiança
na evidência é muito baixa, seja a favor ou contra as técnicas de
purificação do sangue; portanto, não recomendamos. Pesquisas
adicionais são necessárias para esclarecer o benefício clínico das
técnicas de purificação do sangue.
L. ANTICOAGULANTES 1. Não recomendamos o uso de antitrombina para o
tratamento de sepse e choque séptico (recomendação
forte, qualidade moderada de evidência).
Fundamentação. A antitrombina é o anticoagulante mais
abundante que circula no plasma. A diminuição da sua atividade
plasmática no início da sepse se correlaciona com coagulação
intravascular disseminada (DIC) e resultado letal. No entanto,
um ensaio clínico de fase III de doses elevadas de antitrombina
para adultos com sepse e choque séptico, bem como análises
sistemáticas de antitrombina para pacientes criticamente
incapazes, não demonstrou nenhum efeito benéfico na mortalidade geral. A antitrombina foi associada a um risco
aumentado de sangramento (340, 341). Embora as análises
posteriores de subgrupos de pacientes com sepse associada à
DIC tenham melhor sobrevivência nos pacientes que receberam
antitrombina, esse agente não pode ser recomendado até que
sejam realizados ensaios clínicos adicionais.
2. Não recomendamos o uso de trombomodulina ou
heparina para o tratamento de sepse ou choque séptico.
Fundamentação: A maioria dos RCTs de trombomodulina solúvel recombinante foi alvo de sepse associada à DIC e uma
revisão sistemática sugeriu um efeito benéfico sobre a
sobrevivência sem aumento do risco de hemorragia (342, 343).
Um RCT de fase III está em curso para sepse associada à DIC. O
painel de diretriz optou por não fazer nenhuma recomendação
pendente desses novos resultados. Duas revisões sistemáticas
mostraram um potencial benefício de sobrevivência da heparina
em pacientes com sepse sem aumento no sangramento maior
(344). No entanto, o impacto geral permanece incerto, e a
heparina não pode ser recomendada até outros RCTs serem
realizados.
A proteína C ativada recombinante, recomendada
originalmente nas diretrizes SSC de 2004 e 2008 não mostrou
ser efetiva para pacientes adultos com choque séptico pelo
ensaio PROWESS-SHOCK, e foi retirada do mercado (345).
M. VENTILAÇÃO MECÂNICA
1. Recomendamos o uso de um volume-alvo corrente de 6
ml/kg de peso corporal previsto (PBW) em comparação
com 12 ml/kg em pacientes adultos com ARDS induzida
por sepse (recomendação forte, alta qualidade de
evidência).
2. Recomendamos o uso de um objetivo de limite superior
para pressões de platô de 30 cm H2O sobre pressões de
platô mais altas em pacientes adultos com ARDS grave
induzida por sepse (recomendação forte, qualidade
moderada de evidência).
Fundamentação. Esta recomendação permanece inalterada em
relação às diretrizes anteriores. De importante, os estudos que
orientam as recomendações nesta seção inscreveram pacientes
usando critérios da Definição de Critérios de Consenso
Americano-Europeu para Lesão Pulmonar Aguda e ARDS
(346). Para o documento atual, usamos a definição de Berlim de 2012 e os termos ARDS leves, moderados e graves (PaO2/FIO2 ≤
300, ≤ 200 e ≤ 100 mm Hg, respectivamente) (347). Vários
ensaios randomizados multicêntricos foram realizados em
pacientes com ARDS estabelecido para avaliar os efeitos da
limitação da pressão inspiratória através da moderação do
volume corrente (348-351). Estes estudos mostraram resultados
diferentes, que podem ter sido causados por diferenças nas
pressões das vias aéreas nos grupos de tratamento e controle
(347, 350, 352). Várias meta-análises sugerem diminuição da
mortalidade em pacientes com uma estratégia limitada de
pressão e volume para o ARDS estabelecido (353, 354).
O maior teste de uma estratégia de volume e pressão limitada mostrou diminuição absoluta de 9% na mortalidade em
pacientes com ARDS ventilados com volumes correntes de 6
ml/kg em comparação com 12 ml/kg de PBW e visando pressão
de platô ≤ 30 cm H2O (350). O uso de estratégias de proteção
pulmonar para pacientes com ARDS é apoiado por ensaios
clínicos e tem sido amplamente aceito; no entanto, o volume
preciso para um paciente individual com ARDS requer ajuste
para fatores como a pressão do platô, a pressão positiva final
expiratória (PEEP), a complicação toracoabdominal e o esforço
de respiração do paciente. Pacientes com acidose metabólica
profunda, ventilação de alto minuto ou baixa estatura podem exigir manipulação adicional de volumes correntes. Alguns
clínicos acreditam que pode ser seguro ventilar com volumes
correntes > 6 ml/kg PBW, desde que a pressão de platô possa ser
mantida ≤ 30 cm H2O (355, 356). A validade desse valor de teto
dependerá do esforço do paciente, porque aqueles que estão
respirando ativamente geram maiores pressões transpulmonares
para uma determinada pressão do platô do que os pacientes que
são inflados passivamente. Por outro lado, os pacientes com
peito/paredes abdominais muito rígidos e altas pressões pleurais
podem tolerar pressões de platô > 30 cm H2O porque as pressões
transpulmonares serão menores. Um estudo retrospectivo
sugeriu que os volumes correntes deveriam ser baixados mesmo
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com pressões de platô ≤ 30 cm H2O (357), pois as pressões do platô mais baixo estavam associadas à redução da mortalidade
hospitalar (358). Uma recente análise de mediação ao nível do
paciente sugeriu que um volume corrente que resulte em uma
pressão de condução (pressão de platô menos PEEP) abaixo de
12-15 cm H2O pode ser vantajoso em pacientes sem esforços
respiratórios espontâneos (359). A validação prospectiva da
titulação do volume corrente através da pressão de condução é
necessária antes que esta abordagem possa ser recomendada.
Devem ser evitados os altos volumes correntes, juntamente
com altas pressões do platô, no ARDS. Os clínicos devem usar
como ponto de partida o objetivo de reduzir o volume corrente
em 1 a 2 horas a partir do seu valor inicial em direção ao objetivo de um volume corrente "baixo" (≈6 ml/kg PBW)
alcançado em conjunto com uma pressão de platô inspiratória
final ≤ 30 cm H2O. Se a pressão de platô permanecer > 30 cm
H2O após a redução do volume corrente para 6 ml/kg de PBW, o
volume corrente pode ser reduzido ainda mais para 4 ml/kg de
PBW. A taxa respiratória deve ser aumentada para um máximo
de 35 respirações/minuto durante a redução do volume corrente
para manter a ventilação minuciosa. A ventilação limitada por
volume e pressão pode levar a hipercapnia mesmo com essas
taxas respiratórias ajustadas máximas toleradas; isso parece ser
tolerado e seguro na ausência de contraindicações (por exemplo, alta pressão intracraniana, crise de células falciformes).
Nenhum modo único de ventilação (controle de pressão,
controle de volume) foi demonstrado consistentemente como
vantajoso quando comparado com qualquer outro que respeite os
mesmos princípios de proteção pulmonar.
3. Sugerimos o uso de PEEP mais elevado em vez de PEEP
mais baixo em pacientes adultos com ARDS moderado a
grave induzido por sepse (recomendação fraca, qualidade
moderada de evidência).
Fundamentação. Aumentar o PEEP em ARDS pode abrir as
unidades pulmonares para participar da troca de gás. Isso pode
aumentar o PaO2 quando PEEP é aplicado através de um tubo
endotraqueal ou uma máscara facial (360-362). Em
experimentos com animais, evitar o colapso alveolar expiratório
final ajuda a minimizar a lesão pulmonar induzida por ventilador
quando as pressões de platô relativamente altas estão em uso.
Três grandes ensaios multicêntricos e um teste piloto usando
níveis mais altos de PEEP, em comparação com níveis mais
baixos, em conjunto com baixos volumes correntes não
apresentaram benefício ou dano (363-366). Uma meta-análise a
nível de paciente não apresentou benefício em nenhum paciente com ARDS; no entanto, os pacientes com ARDS moderada ou
grave (PaO2/FIO2 ≤ 200 mm Hg) tiveram diminuição da
mortalidade com o uso de PEEP mais elevado, ao contrário de
pacientes com ARDS leve (367). Uma análise a nível do
paciente em dois ensaios randomizados de PEEP sugeriu um
benefício de sobrevivência se PaO2/FIO2 aumentasse com maior
PEEP, e prejuízo se PaO2/FIO2 caísse (368). Um pequeno estudo
randomizado sugeriu que o ajuste de PEEP para obter uma
pressão transpulmonar positiva como estimado pela manometria
esofágica melhorou os resultados; um ensaio confirmatório está
em andamento (369). Uma análise de quase todos os ensaios randomizados de ventilação protetora de pulmão sugeriu um
benefício de maior PEEP se a pressão de condução caísse com o PEEP aumentado, presumivelmente indicando maior
complacência pulmonar pela abertura de unidades pulmonares
(359).
Embora a evidência de qualidade moderada sugira que PEEP
maior melhora os resultados em ARDS moderado a grave, o
método ideal para selecionar um maior nível de PEEP não é
claro. Uma opção é titular o PEEP de acordo com as medições
da observação toracopulmonar com o objetivo de obter a melhor
conformidade ou a menor pressão de condução, refletindo um
equilíbrio favorável do recrutamento pulmonar e sobredosagem
(370). A segunda opção é titular PEEP para cima em um volume
corrente de 6 ml/kg de PBW até que a pressão da via aérea do platô seja de 28 cm H2O (365). Uma terceira opção é usar uma
tabela de titulação PEEP/FIO2 que titula o PEEP com base na
combinação de FIO2 e PEEP necessária para manter a
oxigenação adequada (350, 363-365, 368). Um PEEP > 5 cm
H2O geralmente é necessário para evitar o colapso do pulmão
(371).
4. Sugerimos o uso de manobras de recrutamento em
pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse
(recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).
Fundamentação. Existem muitas estratégias para o tratamento
da hipoxemia refratária em pacientes com ARDS grave (372). A
elevação temporária da pressão transpulmonar pode facilitar a
abertura de alvéolos atelectáticos para permitir a troca de gás
(371), mas também pode ultrapassar as unidades respiratórias
pulmonares, levando à lesão pulmonar induzida por ventilador e
hipotensão transitória. A aplicação de pressão positiva contínua
sustentada nas vias aéreas (CPAP) parece melhorar a
sobrevivência (RR, 0,84; 95% CI, 0,74-0,95) e reduzir a
ocorrência de hipoxia grave que requer uma terapia de resgate
(RR, 0,76; 95% CI, 0,41-1,40) em pacientes com ARDS. Embora os efeitos das manobras de recrutamento melhorem a
oxigenação inicialmente, os efeitos podem ser transitórios (373).
Pacientes selecionados com hipoxemia grave podem se
beneficiar das manobras de recrutamento em conjunto com
níveis mais elevados de PEEP, mas pouca evidência apoia o uso
rotineiro em todos os pacientes com ARDS (373). Qualquer
paciente que receba esta terapia deve ser monitorado de perto, e
as manobras de recrutamento são interrompidas se deterioração
nas variáveis clínicas for observada.
5. Recomendamos o uso da posição de barriga para baixo
em vez da posição supina em pacientes adultos com
ARDS induzida por sepse e uma razão PaO2/FIO2 < 150
(recomendação forte, qualidade de evidência moderada).
Fundamentação: Em pacientes com ARDS e uma razão
PaO2/FIO2 < 150, o uso na posição deitado de barriga para baixo
em relação à posição supina nas primeiras 36 horas de intubação,
quando realizado por > 16 horas por dia, mostrou maior
sobrevivência (374). A meta-análise, incluindo este estudo,
demonstrou redução da mortalidade em pacientes tratados com
posição de barriga para baixo comparada à posição supina (RR,
0,85; 95% CI, 0,71-1,01), além de oxigenação melhorada, conforme medida pela alteração na razão PaO2/FIO2 (média 24,03
Artigo especial
Critical Care Medicine 513
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maior, 95% CI, 13,3-34,7 maior) (375). A maioria dos pacientes
responde à posição deitado de barriga para baixo com melhor
oxigenação, e também pode melhorar a compatibilidade
pulmonar (374, 376-379). Embora a posição deitado de barriga
para baixo possa estar associada a complicações potencialmente
fatais, incluindo a remoção acidental do tubo endotraqueal, isso
não foi evidente na análise conjunta (RR, 1,09; 95% CI, 0,85-
1,39). No entanto, a posição deitado de barriga para baixo foi
associada a um aumento nas feridas de pressão (RR, 1,37; CI
95%, 1,05-1,79) (375), e alguns pacientes têm contraindicações para a posição deitado de barriga para baixo (374).
Em pacientes com hipóxia refratária, estratégias alternativas,
incluindo ventilação por liberação de pressão das vias aéreas e
oxigenação da membrana extracorpórea, podem ser consideradas
como terapias de resgate em centros experientes (372, 380-383).
6. Não recomendamos o uso de ventilação oscilatória de alta
frequência (HFOV) em pacientes adultos com ARDS
induzida por sepse (recomendação forte, qualidade
moderada de evidência).
Fundamentação: HFOV tem vantagens teóricas que o tornam
um modo de ventilador atraente para pacientes com ARDS. Dois
grandes RCTs avaliando o HFOV rotineiro em ARDS
moderadamente grave foram publicados recentemente (384,
385). Um ensaio foi interrompido precocemente porque a
mortalidade foi maior em pacientes randomizados para HFOV
(384). Incluindo esses estudos recentes, um total de cinco RCTs
(1.580 pacientes) examinaram o papel da HFOV na ARDS. A
análise agrupada não demonstra nenhum efeito sobre a
mortalidade (RR, 1,04, 95% CI, 0,83-1,31) e um aumento da
duração da ventilação mecânica (MD, 1,1 dias superior, 95% CI, 0,03-2,16) em pacientes randomizados para HFOV. Um
aumento no barotrauma foi observado em pacientes que
receberam HFOV (RR, 1,19; 95% CI, 0,83-1,72); no entanto,
isso foi baseado em evidências de baixa qualidade.
O papel da HFOV como técnica de resgate para ARDS
refratária permanece obscuro; no entanto, não recomendamos o
seu uso precoce em ARDS de severidade moderada, dada a falta
de benefício demonstrado e um sinal potencial de danos.
7. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de
ventilação não invasiva (NIV) para pacientes com ARDS
induzida por sepse.
Fundamentação. O NIV pode ter benefícios teóricos em
pacientes com insuficiência respiratória induzida por sepse,
como melhores habilidades de comunicação, menor necessidade
de sedação e evita a intubação. No entanto, o NIV pode impedir
o uso de baixa ventilação por volume corrente ou alcançar níveis
adequados de PEEP, duas estratégias de ventilação que
apresentaram benefício mesmo em ARDS leve-moderado (365,
386). Além disso, em comparação com indicações, como o
edema pulmonar cardiogênico ou exacerbação da doença
pulmonar obstrutiva crônica, onde o uso de NIV é breve, o ARDS geralmente leva dias ou semanas para melhorar, e o uso
prolongado de NIV pode levar a complicações, como a
degradação da pele facial, ingestão nutricional inadequada, e
falha no descanso dos músculos respiratórios.
Alguns pequenos RCTs mostraram benefício com NIV para
ARDS precoce ou leve, ou insuficiência respiratória hipóxica de
novo; no entanto, estas foram em populações de pacientes
altamente selecionadas (387, 388). Mais recentemente, um RCT
maior em pacientes com insuficiência respiratória hipoxêmica
comparou o NIV com oxigenoterapia tradicional ou cânula nasal
de alto fluxo (389). Este estudo demonstrou uma melhoria da
sobrevivência de 90 dias com oxigênio de alto fluxo em
comparação com a terapia padrão ou NIV; No entanto, a técnica
de NIV não foi padronizada e a experiência dos centros variou. Embora o oxigênio de alto fluxo não tenha sido abordado aqui, é
possível que esta técnica possa desempenhar um papel mais
proeminente no tratamento da falha respiratória hipóxica e
ARDS avançando.
Dada a incerteza quanto à questão de saber se os médicos
podem identificar os pacientes ARDS em que o NIV pode ser
benéfico, não fizemos uma recomendação para ou contra essa
intervenção. Se o NIV for usado para pacientes com ARDS,
sugerimos monitoramento próximo dos volumes correntes
8. Sugerimos o uso de bloqueadores neuromusculares
(NMBAs) por ≤ 48 horas em pacientes adultos com ARDS
induzida por sepse e uma relação Pao2/Fio2 < 150 mm Hg
(recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).
Fundamentação: A indicação mais comum para o uso de
NMBA na UTI é facilitar a ventilação mecânica (390). Quando
apropriadamente usados, esses agentes podem melhorar a
compatibilidade da parede torácica, prevenir a dissincronia
respiratória e reduzir os picos de pressão nas vias aéreas (391).
A paralisia muscular também pode reduzir o consumo de
oxigênio, diminuindo o trabalho de respiração e fluxo sanguíneo do músculo respiratório (392). No entanto, um RCT controlado
por placebo em pacientes com sepse grave demonstrou que o
fornecimento de oxigênio, o consumo de oxigênio e o pH
intramucoso gástrico não foram melhorados durante o bloqueio
neuromuscular profundo (393).
Um RCT de infusões contínuas de cisatracúrio em pacientes
com ARDS precoce e um PaO2/FIO 2 < 150 mm Hg apresentaram
melhores taxas de sobrevivência ajustadas e mais dias sem falhas
orgânicas sem um risco aumentado na fraqueza adquirida na UTI
em comparação com pacientes tratados com placebo (394). Os
investigadores usaram uma dose fixa elevada de cisatracúrio sem
monitoramento neuromuscular; metade dos pacientes no grupo de placebo recebeu pelo menos uma dose única de NMBA. De
importância, os grupos nos grupos de intervenção e controle
foram ventilados com ventilação mecânica volumétrica e
limitada por pressão. Embora muitos dos pacientes neste estudo
pareciam atender aos critérios de sepse, não está claro se
resultados similares ocorreriam em pacientes com sepse ou em
pacientes com modos alternados. A análise conjunta, incluindo
três ensaios que examinaram o papel de NMBA no ARDS,
incluindo o acima, apresentaram uma melhor sobrevivência (RR,
0,72; 95% CI, 0,58-0,91) e uma diminuição da frequência de
barotrauma (RR, 0,43; 95% CI, 0,20-0,90) naqueles que receberam NMBAs (395).
Uma associação entre o uso de NMBA e as miopatias e
neuropatias tem sido sugerida por estudos de caso e estudos
observacionais prospectivos na população de cuidados
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intensivos (391, 396-399), mas os mecanismos pelos quais os NMBAs produzem ou contribuem para miopatias e neuropatias
nesses pacientes são desconhecidos. A análise conjunta dos
dados de RCT não mostrou aumento na fraqueza neuromuscular
em quem recebeu NMBAs (RR, 1,08; 95% CI, 0,83-1,41); no
entanto, isso foi baseado em uma qualidade de evidência muito
baixa (395). Dada a incerteza que ainda existe em relação a esses
importantes resultados e ao equilíbrio entre benefícios e danos
potenciais, o painel decidiu que uma recomendação fraca era
mais adequada. Se NMBAs forem usados, os médicos devem
assegurar sedação e analgesia adequada do paciente (400, 401);
as diretrizes de prática clínica recentemente atualizadas estão
disponíveis para orientação específica (402).
9. Recomendamos uma estratégia conservadora de fluidos
para pacientes com ARDS induzida por sepse
estabelecida que não apresentam evidência de
hipoperfusão tecidual (recomendação forte, qualidade
moderada de evidência).
Fundamentação: Os mecanismos para o desenvolvimento de
edema pulmonar em pacientes com ARDS incluem aumento da
permeabilidade capilar, aumento da pressão hidrostática e
diminuição da pressão oncótica (403). Pequenos estudos prospectivos em pacientes com doença crítica e ARDS
sugeriram que o baixo ganho de peso está associado à maior
oxigenação (404) e a menos dias de ventilação mecânica (405,
406). Uma estratégia fluente-conservadora para minimizar a
infusão de líquidos e o ganho de peso em pacientes com ARDS,
com base em uma medição de CVP ou de uma artéria pulmonar
(PA) (pressão de cunha PA), juntamente com variáveis clínicas
para orientar o tratamento, levou a menos dias de ventilação
mecânica e redução de LOS em UTI sem alterar a incidência de
insuficiência renal ou taxas de mortalidade (407). Esta estratégia
foi usada apenas em pacientes com ARDS estabelecido, alguns dos quais tiveram choque durante a internação na UTI, e as
tentativas ativas de reduzir o volume de fluido foram conduzidas
somente fora dos períodos de choque.
10. Não recomendamos o uso de agonistas β-2 para o
tratamento de pacientes com ARDS induzida por sepse
sem broncoespasmo (recomendação forte, qualidade
moderada de evidência).
Fundamentação: Pacientes com ARDS induzida por sepse
geralmente desenvolvem aumento da permeabilidade vascular;
dados pré-clínicos sugerem que os agonistas β-adrenérgicos podem acelerar a reabsorção do edema alveolar (408). Três
RCTs (646 pacientes) avaliaram agonistas β em pacientes com
ARDS (408-410). Em dois desses ensaios, o salbutamol (15
μg/kg de peso corporal ideal) entregues por via intravenosa (408,
409) foi comparado com o placebo, enquanto o terceiro teste
comparou o albuterol inalado em relação ao placebo (410). A
alocação do grupo foi cega em todos os três ensaios, e dois
ensaios foram interrompidos precocemente para inutilidade ou
danos (409, 411). Mais de metade dos pacientes inscritos em
todos os três ensaios apresentaram sepse pulmonar ou não
pulmonar como causa de ARDS.
A análise conjunta sugere que os β-agonistas podem reduzir a sobrevivência para a alta hospitalar em pacientes com ARDS
(RR, 1,22; 95% CI, 0,95-1,56), enquanto diminuem
significativamente o número de dias sem ventilador (MD, -2,19;
95% CI, -3,68 para -0,71) (412). O uso de β-agonista também
levou a mais arritmias (RR, 1,97; 95% CI, 0,70-5,54) e mais
taquicardia (RR, 3,95; 95% CI, 1,41-11,06).
Os agonistas de β-2 podem ter indicações específicas em
doentes críticos, como o tratamento de broncoespasmo e
hipercalemia. Na ausência dessas condições, não recomendamos
o uso de β-agonistas, em forma intravenosa ou em aerossol, para
o tratamento de pacientes com ARDS induzido por sepse.
11. Não recomendamos o uso rotineiro do cateter PA em
pacientes com ARDS induzida por sepse (recomendação
forte, alta qualidade de evidência).
Fundamentação: Esta recomendação permanece inalterada em
relação às diretrizes anteriores. Embora a inserção de um cateter
PA possa fornecer informações úteis sobre a situação do volume
e a função cardíaca, esses benefícios podem ser confundidos por
diferenças na interpretação dos resultados (413, 414), má
correlação das pressões de oclusão PA com resposta clínica
(415), e a falta de uma estratégia baseada em cateter PA demonstrou melhorar os resultados dos pacientes (416). A
análise conjunta de dois ensaios randomizados multicêntricos,
um com 676 pacientes com choque ou ARDS (417), e outro com
1.000 pacientes com ARDS (418), não apresentou nenhum
benefício associado ao uso de cateter PA na mortalidade (RR,
1.02; 95% CI , 0,96-1,09) ou LOS em UTI (diferença média 0,15
dias a mais, 95% CI, 0,74 dias a menos - 1,03 dias a mais) (407,
419-421). Essa falta de benefício demonstrado deve ser
considerada no contexto do aumento dos recursos necessários.
Não obstante, os pacientes de sepse selecionados podem ser
candidatos à inserção do cateter PA se as decisões de gestão dependerem de informações obtidas apenas a partir de medições
do cateter PA.
12. Sugerimos o uso de volumes correntes mais baixos em vez
de mais altos em pacientes adultos com insuficiência
respiratória induzida por sepse sem ARDS
(recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Fundamentação: A ventilação com baixo volume corrente (4-6
ml/kg) se mostrou benéfica em pacientes com ARDS
estabelecido (422), limitando a lesão pulmonar induzida por
ventilador. No entanto, o efeito da ventilação limitada por volume e pressão é menos claro em pacientes com sepse que não
possuem ARDS. A meta-análise demonstra os benefícios da
baixa ventilação do volume corrente em pacientes sem ARDS,
incluindo uma diminuição na duração da ventilação mecânica
(MD, 0,64 dias a menos, 95% CI, 0.49-0.79) e a diminuição do
desenvolvimento de ARDS (RR, 0.30 95% CI, 0,16-0,57) sem
impacto na mortalidade (RR, 0,95; 95% CI, 0,64-1,41). Mais
importante, a certeza nesses dados é limitada pela falta de
relação, pois os estudos incluídos variaram significativamente
em termos de populações inscritas, examinando principalmente
pacientes perioperatórios e muito poucos pacientes em UTI. O uso de baixos volumes correntes em pacientes submetidos à
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Critical Care Medicine 515
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cirurgia abdominal, que pode incluir pacientes com sepse,
mostrou diminuir a incidência de insuficiência respiratória,
encurtar o LOS e resultar em menos episódios pós-operatórios
de sepse (423). A análise de subgrupos apenas com estudos que
matricularam pacientes criticamente enfermos (424) sugere
benefícios semelhantes de baixa ventilação por volume corrente
na duração da ventilação mecânica e desenvolvimento de ARDS,
mas ainda é limitada pela imprecisão, dado o pequeno número
de estudos incluídos. Apesar dessas preocupações
metodológicas, pensa-se que os benefícios da baixa ventilação do volume corrente em pacientes sem ARDS superam qualquer
dano potencial. Os RCTs planejados podem informar a prática
futura.
13. Recomendamos que os pacientes com sepse
mecanicamente ventilados sejam mantidos com a cabeça
do leito elevada entre 30 e 45 graus para limitar o risco
de aspiração e evitar o desenvolvimento de VAP
(recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
Fundamentação: A posição semidecúbito demonstrou diminuir a incidência de VAP (425). A dieta enteral aumentou o risco de
desenvolver o VAP; 50% dos pacientes que foram alimentados
enteralmente em posição supina desenvolveram VAP, em
comparação com 9% daqueles alimentados na posição
semidecúbito (425). No entanto, a posição da cama foi
monitorada apenas uma vez por dia, e os pacientes que não
alcançaram a elevação desejada do leito não foram incluídos na
análise (425). Um estudo não mostrou diferença na incidência de
VAP entre pacientes mantidos em posição supina e semidecúbito
(426); os pacientes atribuídos ao grupo semidecúbito não
atingiram consistentemente a elevação desejada da cabeça do leito, e a elevação da cabeça do leito no grupo supino se
aproximou da do grupo semidecúbito no dia 7 (426). Quando
necessário, os pacientes podem ser colocados em posição plana
quando indicado para procedimentos, medidas hemodinâmicas e
durante episódios de hipotensão. Os pacientes não devem ser
alimentados enteralmente enquanto estão em posição supina.
Não houve novos estudos publicados desde as últimas diretrizes
que informariam uma mudança na força da recomendação para a
iteração atual. O perfil de evidências para esta recomendação
demonstrou baixa qualidade de evidência. A falta de novas
evidências, juntamente com os baixos danos da cabeça do leito e
a alta viabilidade de implementação dada a frequência da prática, resultaram na forte recomendação. Existe um pequeno subgrupo
de pacientes, como pacientes traumáticos com lesão na coluna
vertebral, para quem essa recomendação não se aplicaria.
14. Recomendamos o uso de ensaios respiratórios
espontâneos em pacientes com ventilação mecânica com
sepse que estejam prontos para a redução de dependência
(recomendação forte, alta qualidade de evidência).
Fundamentação: As opções de teste de respiração espontânea
incluem um baixo nível de suporte de pressão, CPAP (≈5 cm H2O) ou uso de uma peça em T. Uma diretriz de prática clínica
recentemente publicada sugere o uso de aumento de pressão
inspiratória em vez de peça em T ou CPAP para um ensaio
inicial de respiração espontânea em adultos hospitalizados
agudamente em ventilação mecânica por mais de 24 horas (427).
Os ensaios respiratórios espontâneos diários em pacientes
selecionados reduzem a duração da ventilação mecânica e a
duração da redução de dependência em ensaios individuais, bem
como com análise conjunta dos ensaios individuais (428-430).
Esses ensaios respiratórios devem ser realizados em conjunto
com um ensaio de despertar espontâneo (431). A conclusão
bem-sucedida de ensaios respiratórios espontâneos leva a uma
alta probabilidade de descontinuação precoce bem-sucedida da
ventilação mecânica com danos minimamente demonstrados.
15. Recomendamos o uso de um protocolo de redução de
dependência em pacientes com ventilação mecânica com
insuficiência respiratória induzida por sepse que podem
tolerar a redução de dependência (recomendação forte,
qualidade moderada de evidência).
Fundamentação. Os protocolos permitem a padronização de
caminhos clínicos para facilitar o tratamento desejado (432).
Esses protocolos podem incluir ensaios respiratórios
espontâneos, redução gradual do suporte e redução de dependência gerado por computador. A análise conjunta
demonstra que os pacientes tratados com redução da
dependência protocolizada em comparação com os tratamentos
habituais tiveram duração de redução da dependência mais curta
(-39 horas, 95% CI, -67 horas a -11 horas) e LOS em UTI mais
curto (-9 horas, 95% CI, -15 para -2). Não houve diferença entre
os grupos na mortalidade na UTI (OR, 0,93; 95% CI, 0,58-1,48)
ou necessidade de reintubação (OR, 0,74; 95% CI, 0,44-1,23)
(428).
N. SEDAÇÃO E ANALGESIA
1. Recomendamos que a sedação contínua ou intermitente
seja minimizada em pacientes com sepse mecanicamente
ventilados, visando desfechos específicos de titulação
(BPS).
Fundamentação. Limitar o uso de sedação em pacientes
criticamente enfermos com ventilação reduz a duração da
ventilação mecânica e LOS hospitalar e em UTI, e permite a
mobilização precoce (433, 434). Embora esses dados resultem
de estudos realizados em uma ampla variedade de pacientes
criticamente enfermos, há poucas razões para acreditar que os
pacientes sépticos não obterão os mesmos benefícios da
minimização da sedação.
Várias estratégias demonstraram reduzir o uso sedativo e a
duração da ventilação mecânica. Os protocolos dirigidos por
enfermeiros que incorporam uma escala de sedação
provavelmente resultarão em melhores resultados; no entanto, o
benefício depende da cultura e das práticas locais existentes
(435, 436). Outra opção para limitar sistematicamente o uso de
sedação é a administração de sedação intermitente em vez de
contínua (437, 438). A interrupção diária da sedação (DSI) foi
associada com resultados melhorados em um estudo
randomizado de centro único, em comparação com os cuidados
habituais (430); no entanto, em um RCT multicêntrico, não
houve vantagem para o DSI quando os pacientes foram
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administrados com um protocolo de sedação, e os enfermeiros observaram uma carga de trabalho maior (439). Uma recente
meta-análise de Cochrane não encontrou forte evidência de que
o DSI altere a duração da ventilação mecânica, mortalidade,
LOS em UTI ou hospital, taxas de eventos adversos ou consumo
de medicamentos para adultos criticamente enfermos que
recebem ventilação mecânica em comparação com estratégias de
sedação que não incluem DSI ; no entanto, a interpretação dos
resultados é limitada pela imprecisão e heterogeneidade clínica
(440). Outra estratégia é o principal uso de opioides isolados e
evitar o uso de sedativos, o que mostrou ser viável na maioria
dos pacientes ventilados em um ensaio de centro único, e foi
associado a uma liberação mais rápida da ventilação mecânica (441). Finalmente, o uso de medicamentos de ação curta, como
propofol e dexmedetomidina, pode resultar em melhores
resultados do que o uso de benzodiazepínicos (442-444). As
diretrizes recentes de dor, agitação e delírio fornecem detalhes
adicionais sobre a implementação do manejo da sedação,
incluindo abordagens não farmacológicas para o tratamento da
dor, agitação e delírio (445).
Independentemente da abordagem, existe um grande
número de evidências indiretas demonstrando o benefício de
limitar a sedação naqueles que necessitam de ventilação
mecânica e sem contraindicação. Como tal, esta deve ser a melhor prática para qualquer paciente criticamente enfermo,
incluindo aqueles com sepse.
O. CONTROLE DE GLICOSE
1. Recomendamos uma abordagem protocolizada para a
gestão de glicose no sangue em pacientes na UTI com
sepse, começando a administração de insulina quando
dois níveis de glicose no sangue consecutivos forem > 180
mg/dl. Esta abordagem deve visar um nível superior de
glicose no sangue ≤ 180 mg/dl em vez de um nível
superior de glicose no sangue ≤ 110 mg/dl (recomendação
forte, alta qualidade de evidência).
2. Recomendamos que os valores de glicose no sangue sejam
monitorados a cada 1 a 2 horas, até que os valores de
glicose e a taxa de infusão de insulina sejam estáveis,
então a cada 4 horas em pacientes que recebem infusões
de insulina (BPS).
3. Recomendamos que os níveis de glicose obtidos com o
teste de ponto de tratamento do sangue capilar sejam
interpretados com cautela, pois tais medições podem não
estimar com precisão os valores de sangue arterial ou
glicemia plasmática (BPS).
4. Sugerimos o uso de sangue arterial em vez de sangue
capilar para testes de ponto de tratamento usando
medidores de glicose se os pacientes tiverem cateteres
arteriais (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
Fundamentação: Um grande RCT de um único centro em 2001
demonstrou uma redução na mortalidade na UTI com insulina
intravenosa intensiva (protocolo de Leuven) direcionada à
glicemia até 80-110 mg/dL (446). Um segundo ensaio
randomizado de terapia intensiva com insulina utilizando o
protocolo de Leuven inscreveu pacientes em UTIs médicas com um LOS em UTI esperado de mais de três dias em três UTI
médicas; a mortalidade geral não foi reduzida (447).
Desde que esses estudos (446, 447) surgiram, vários RCTs
(448-455) e meta-análises (456-462) de terapia intensiva com
insulina foram realizados. Os RCTs estudaram populações
variadas de pacientes em UTIs cirúrgicas e médicas, e
descobriram que a terapia com insulina intensiva não diminuiu
significativamente a mortalidade, enquanto que o ensaio NICE-
SUGAR demonstrou um aumento da mortalidade (451). Todos
os estudos relataram uma incidência muito maior de
hipoglicemia grave (glicose ≤ 40 mg/dl) (6%-29%) com terapia
intensiva com insulina. Várias meta-análises confirmaram que a terapia intensiva com insulina não estava associada a um
benefício de mortalidade em pacientes cirúrgicos, médicos ou de
UTIs mistos. A meta-análise de Song et al (462) avaliou apenas
pacientes sépticos e descobriu que a terapia com insulina
intensiva não alterou a mortalidade de 28 dias ou 90 dias, mas
foi associada a uma maior incidência de hipoglicemia. O
desencadeador para o início de um protocolo de insulina para
níveis de glicemia > 180 mg/dl com um nível de glicose no
sangue superior < 180 mg/dl deriva do ensaio NICE-SUGAR,
que usou esses valores para iniciar e parar a terapia. O ensaio
NICE-SUGAR é o maior e mais convincente estudo até à data sobre o controle de glicose em pacientes em UTI, tendo em vista
a inclusão de várias UTIs e hospitais, bem como uma população
geral de pacientes. Várias organizações médicas, incluindo a
Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos,
Associação Americana de Diabetes, Associação Americana do
Coração, Colégio Americano de Médicos e Sociedade de
Medicina de Tratamento Crítico, publicaram declarações de
consenso para o controle glicêmico de pacientes hospitalizados
(463, 464). Essas declarações geralmente atingem níveis de
glicose entre 140 e 180 mg/dl. Como não há evidência de que
alvos entre 140 e 180 mg/dl sejam diferentes dos alvos de 110 a 140 mg/dl, as recomendações atuais usam uma glicose-alvo no
sangue superior ≤ 180 mg/dl sem um alvo inferior além de
hipoglicemia. Faixas mais rigorosas, como 110-140 mg/dl,
podem ser apropriadas para pacientes selecionados se isso puder
ser alcançado sem hipoglicemia significativa (463, 465). O
tratamento deve evitar hiperglicemia (> 180 mg/dl),
hipoglicemia e balanços largos em níveis de glicose que foram
associados com maior mortalidade (466-471). A continuação das
infusões de insulina, especialmente com a cessação da nutrição,
foi identificada como um fator de risco para hipoglicemia (454).
A nutrição equilibrada pode estar associada a um risco reduzido
de hipoglicemia (472). A hiperglicemia e a variabilidade da glicose parecem não estar associadas ao aumento da mortalidade
em pacientes diabéticos em comparação com pacientes não
diabéticos (473-475). Pacientes com diabetes e hiperglicemia
crônica, insuficiência renal em fase terminal ou pacientes de UTI
médica versus cirúrgica podem exigir maiores níveis de glicemia
(476, 477).
Vários fatores podem afetar a precisão e a reprodutibilidade
do teste de ponto de tratamento da glicemia no sangue capilar,
incluindo o tipo e modelo do dispositivo utilizado, os
conhecimentos dos usuários e os fatores do paciente, incluindo
hematócrito (falsa elevação com anemia), PaO2 e medicamentos (478). Os valores de glicose plasmática por testes de ponto de
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tratamento capilar foram potencialmente imprecisos, com falsas
elevações frequentes (479-481) na faixa de níveis de glicose,
mas especialmente nos intervalos hipoglicêmicos e
hiperglicêmicos (482) e em pacientes com choque (recebendo
vasopressores) (478, 480). Uma revisão de estudos descobriu
que a precisão das medições de glicose por analisadores de gases
sanguíneas arteriais e medidores de glicose usando sangue
arterial significativamente maior do que as medições com
medidores de glicose usando sangue capilar (480). Os EUA. A
Food and Drug Administration (Agência de Vigilância Sanitária dos EUA) declarou que “pacientes criticamente enfermos não
devem ser testados com um medidor de glicose porque os
resultados podem ser imprecisos", e os Centros para Serviços de
Atendimento e Auxílio Médico têm planos para impor a
proibição do uso para outros fins além do destinado do teste de
monitoramento de glicose no sangue capital no ponto de
tratamento em pacientes criticamente enfermos (483). Vários
especialistas em medicina declararam a necessidade de uma
moratória sobre este plano (484). Apesar da tentativa de proteger
os pacientes contra danos por causa de testes de sangue capilar
imprecisos, uma proibição pode causar mais danos porque um teste de laboratório central pode levar significativamente mais
tempo para fornecer resultados do que o teste de glicosímetro de
ponto de tratamento.
Uma revisão de 12 protocolos de infusão de insulina
publicados para pacientes críticos apresentou grande
variabilidade nas recomendações de dose e controle variável de
glicose (485). Essa falta de consenso sobre a dosagem ideal da
insulina intravenosa pode refletir a variabilidade nos fatores do
paciente (gravidade da doença, configurações cirúrgicas versus
médicas) ou padrões de prática (por exemplo, abordagens para
dieta, dextrose intravenosa) nos ambientes nos quais esses protocolos foram desenvolvidos e testados. Alternativamente,
alguns protocolos podem ser mais eficazes do que outros, uma
conclusão suportada pela ampla variabilidade nas taxas de
hipoglicemia relatadas com os protocolos. Assim, o uso de
protocolos de insulina estabelecidos é importante não só para
cuidados clínicos, mas também para a realização de ensaios
clínicos para evitar hipoglicemia, eventos adversos e término
prematuro de ensaios antes que o sinal de eficácia, se houver,
possa ser determinado. Vários estudos sugeriram que os
algoritmos baseados em computador resultam em controle
glicêmico mais rigoroso com um risco reduzido de hipoglicemia
(486, 487). Sistemas informatizados de suporte à decisão e sistemas totalmente automatizados em circuito fechado para
controle de glicose são viáveis, mas ainda não são tratamentos
padrão. É necessário um estudo mais aprofundado sobre
protocolos validados, seguros e eficazes e sistemas de circuito
fechado para controle de concentrações de glicose no sangue e
variabilidade na população de sepse.
P. TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO RENAL
1. Sugerimos que RRT contínuo (CRRT) ou RRT
intermitente seja usado em pacientes com sepse e lesão
renal aguda (recomendação fraca, qualidade moderada
de evidência).
2. Sugerimos o uso de CRRT para facilitar a gestão
do equilíbrio de fluidos em pacientes sépticos
hemodinamicamente instáveis (recomendação fraca,
qualidade de evidência muito baixa).
3. Não sugerimos o uso de RRT em pacientes com sepse e
lesão renal aguda para aumentar a creatinina ou oligúria
sem outras indicações definitivas de diálise
(recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Fundamentação: Embora numerosos estudos não randomizados
tenham relatado uma tendência não significativa para uma
melhor sobrevivência usando métodos contínuos (488-494), duas meta-análises (495, 496) relataram a ausência de diferenças
significativas na mortalidade hospitalar entre pacientes que
receberam CRRT e RRT intermitente. Esta ausência de benefício
aparente de uma modalidade sobre a outra persiste mesmo
quando a análise é restrita aos RCTs (496). Até à data, cinco
RCTs prospectivos foram publicados (497-501); quatro não
encontraram diferença significativa na mortalidade (497, 498,
500, 501), enquanto que uma encontrou mortalidade
significativamente maior no grupo de tratamento contínuo (499);
mas a randomização desequilibrada levou a uma maior
gravidade inicial da doença neste grupo. Quando um modelo multivariável foi usado para ajustar a gravidade da doença,
nenhuma diferença na mortalidade foi aparente entre os grupos.
A maioria dos estudos que comparam os modos de RRT nos
doentes críticos incluiu um pequeno número de resultados e teve
um alto risco de viés (por exemplo, falha de randomização,
modificações do protocolo terapêutico durante o período de
estudo, combinação de diferentes tipos de CRRT, pequeno
número de heterogêneos grupos de inscritos). O RCT mais
recente e maior (501) inscreveu 360 pacientes e não encontrou
diferença significativa na sobrevivência entre os grupos contínuo
e intermitente. Nós julgamos a certeza geral de que a evidência é moderada e não apoia as terapias contínuas em sepse,
independentemente das necessidades de reposição renal.
Para esta revisão das diretrizes, não foram identificados
RCTs adicionais que avaliam a tolerância hemodinâmica de
RRT contínuo versus intermitente. Por conseguinte, persiste a
evidência limitada e inconsistente. Dois ensaios prospectivos
(497, 502) relataram uma melhor tolerância hemodinâmica com
tratamento contínuo, sem melhora na perfusão regional (502) e
sem benefício de sobrevivência (497). Outros quatro estudos não
encontraram diferença significativa no MAP ou diminuíram a
pressão sistólica entre os dois métodos (498, 500, 501, 503).
Dois estudos relataram uma melhoria significativa na realização de metas com métodos contínuos (497, 499) no que se refere à
gestão do equilíbrio de fluidos.
Dois RCTs adicionais relatando o efeito da dose de CRRT
sobre os resultados em pacientes com insuficiência renal aguda
foram identificados na revisão da literatura atual (504, 505).
Ambos os estudos inscreveram pacientes com sepse e lesão renal
aguda e não demonstraram diferença na mortalidade associada a
uma dose mais elevada de RRT. Dois ensaios amplos,
multicêntricos e randomizados que compararam a dose de
reposição renal (Rede de Avaliação de Insuficiência Renal
Aguda nos Estados Unidos e estudo RENAL na Austrália e Nova Zelândia) também não mostraram benefício de uma
dosagem de substituição renal mais agressiva (506, 507). Uma
meta-análise dos pacientes com sepse incluídos em todos os
RCTs relevantes (n = 1.505) não demonstrou relação
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significativa entre a dose e a mortalidade; a estimativa pontual, no entanto, favorece as doses de CRRT > 30 ml/kg/h. Por causa
do risco de viés, inconsistência e imprecisão, a confiança na
estimativa é muito baixa; pesquisas adicionais são indicadas.
Uma dose típica para CRRT seria de 20-25 ml/kg/h de geração
de efluentes.
Um pequeno ensaio de 2002 (504) avaliou o início precoce
em relação ao "tardio" ou "atrasado" de RRT; incluiu apenas
quatro pacientes com sepse e não apresentou nenhum benefício
de CRRT precoce. Desde então, dois RCTs relevantes (508, 509)
foram publicados em 2016. Os resultados sugerem a
possibilidade de benefício (509) ou danos (508) para
mortalidade, aumento do uso de diálise e aumento das infecções da linha central com RRT precoce. Os critérios de inscrição e o
tempo de início de RRT diferiram nos dois ensaios. Os
resultados foram julgados como de baixa certeza com base na
indireção (muitos pacientes não sépticos) e na imprecisão por
mortalidade. A possibilidade de danos (por exemplo, infecções
de linha central) pressiona o equilíbrio de risco e benefício
contra o início precoce de RRT. Enquanto isso, os efeitos
indesejáveis e os custos parecem superar as consequências
desejáveis; portanto, sugerimos não usar RRT em pacientes com
sepse e lesão renal aguda para aumentar a creatinina ou oligúria
sem outras indicações definitivas para a diálise.
Q. TERAPIA DE BICARBONATO
1. Sugerimos contra o uso de terapia com bicarbonato de
sódio para melhorar a hemodinâmica ou para reduzir os
requisitos de vasopressores em pacientes com acidemia
láctica induzida por hipoperfusão com pH ≥ 7,15
(recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).
Fundamentação: Embora a terapia com bicarbonato de sódio
possa ser útil na limitação do volume corrente em ARDS em
algumas situações de hipercapnia permissiva, nenhuma
evidência apoia o uso da terapia com bicarbonato de sódio no
tratamento de acidemia láctica induzida por hipoperfusão
associada à sepse. Dois RCTs cegos e cruzados que compararam a solução salina equimolar e o bicarbonato de sódio em
pacientes com acidose lática não conseguiram revelar qualquer
diferença nas variáveis hemodinâmicas ou nos requisitos do
vasopressor (510, 511). O número de pacientes com < 7,15 pH
nesses estudos foi pequeno e degradamos a certeza de evidência
de imprecisão grave; além disso, os pacientes não apresentaram
choque séptico exclusivo, mas também tiveram outras doenças,
como isquemia mesentérica. A administração de bicarbonato
tem sido associada à sobrecarga de sódio e fluido, aumento do
lactato e Paco2, e diminuição do cálcio sérico ionizado, mas a
relação dessas variáveis com o resultado é incerta. O efeito da administração de bicarbonato de sódio sobre a hemodinâmica e
os requisitos do vasopressor em pH mais baixo, bem como o
efeito sobre os resultados clínicos a qualquer nível de pH, é
desconhecido. Nenhum estudo examinou o efeito da
administração de bicarbonato sobre os resultados. Esta
recomendação permanece inalterada nas diretrizes de 2012.
R. PROFILAXIA DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO
1. Recomendamos a profilaxia farmacológica (heparina não
fracionada [UFH] ou heparina de baixo peso molecular
[LMWH]) contra o tromboembolismo venoso (VTE) na
ausência de contraindicações para o uso desses agentes
(recomendação forte, qualidade moderada da evidência).
2. Recomendamos LMWH em vez de UFH para profilaxia
de VTE na ausência de contraindicações para o uso de
LMWH (recomendação forte, qualidade moderada de
evidência).
3. Sugerimos profilaxia de VTE farmacológica e profilaxia
mecânica combinada sempre que possível (recomendação
fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Sugerimos profilaxia mecânica de VTE quando o VTE
farmacológico for contraindicado (recomendação fraca,
baixa qualidade de evidência).
Fundamentação: Os pacientes em UTI estão em risco de
trombose venosa profunda (DVT), bem como embolia pulmonar
(PE). A incidência de DVT adquirida na UTI pode chegar a 10%
(512); a incidência de PE adquirida pode ser 2% -4% (513, 514).
Os pacientes com sepse e choque séptico provavelmente correm
maior risco para esta complicação. O uso de vasopressor, que é
frequente nesses pacientes, foi considerado um fator de risco
independente para DVT adquirida na UTI.
Uma meta-análise de profilaxia farmacológica com UFH ou
LMWH em pacientes criticamente enfermos mostrou reduções
significativas em DVT e PE, sem aumento significativo nas
complicações hemorrágicas. A mortalidade foi menor nos pacientes que receberam profilaxia, embora isso não tenha
atingido significância estatística (514). Todos os estudos
incluídos na meta-análise foram citados na orientação de 2012,
que recomendou profilaxia farmacológica. Não foram
identificados ensaios prospectivos randomizados controlados
adicionais relacionados a este tópico desde que a meta-análise e
a orientação anterior foram publicadas (Conteúdo Digital
Suplementar 12, http://links.lww.com/CCM/C333). Os dados
em apoio à profilaxia farmacológica são considerados um pouco
indiretos. Com exceção de um grande estudo prospectivo
randomizado controlado comparando VTE em pacientes sépticos tratados com drotrecogina alfa, que foram randomizados para
receber placebo versus UFH versus LWMH (515), todos os
estudos foram em uma população indiferenciada de pacientes
criticamente enfermos. No geral, fizemos uma forte
recomendação a favor da profilaxia farmacológica contra VTE
em pacientes criticamente enfermos com base na eficácia geral
desta intervenção, embora a evidência tenha sido rebaixada para
moderada devido à indireção das populações estudadas.
Uma série de estudos também comparou o uso de LMWH
com UFH para prevenção da profilaxia de VTE em pacientes
criticamente enfermos. Quatro ensaios foram incluídos na meta-
análise de Alhazzani et al (514). Não identificamos quaisquer novos ensaios desde então. Nesta meta-análise, a taxa global
DVT foi menor em pacientes que receberam LWMH em
comparação com a UFH, e a mortalidade geral foi reduzida em
7%; no entanto, essas diferenças não alcançaram significância
Artigo especial
Critical Care Medicine 519
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estatística. Nos ensaios que avaliaram PE, as taxas foram
significativamente menores nos pacientes que receberam
LWMH. Tal como acontece com todos os estudos de profilaxia
de VTE farmacológica, apenas um ensaio (515) foi restrito a
pacientes sépticos, e esse ensaio utilizou drotrecogina alfa em
todos os pacientes. Uma meta-análise adicional descobriu que a
LWMH foi mais eficaz do que a UFH na redução da incidência
de DVT e PE em pacientes criticamente enfermos (516). No
entanto, os autores desta meta-análise incluíram estudos de
pacientes com trauma crítico. Todos os estudos de LMWH compararam esses agentes
contra a UFH administrada duas vezes ao dia. Nenhum estudo de
alta qualidade em pacientes críticos comparou diretamente
LWMH contra a UFH administrada três vezes ao dia. Uma meta-
análise de comparação indireta publicada em 2011 não
conseguiu identificar uma diferença significativa na eficácia
entre heparina duas vezes por dia e três vezes por dia em
pacientes médicos (517). No entanto, outra revisão e meta-
análise (também usando comparação indireta) sugeriram maior
eficácia, mas maiores taxas de sangramento com UFH três vezes
por dia (518). Uma análise de Cochrane demonstrou uma diminuição substancial na incidência de HIT em pacientes pós-
operatórios que receberam LMWH em comparação com UFH
(519), embora os estudos não fossem específicos para pacientes
sépticos ou criticamente enfermos. Finalmente, uma análise de
custo-eficácia baseada em um ensaio de LMWH versus UFH
(520) sugeriu que o uso de LMWH resultou em uma redução
geral nos custos de tratamento, apesar do maior custo de
aquisição do agente farmacêutico (521). Em geral, as
consequências desejáveis (ou seja, redução em PE, HIT,
economia de custos e facilidade de administração) de usar
LMWH compensam claramente as consequências indesejáveis; portanto, fizemos uma forte recomendação em favor da LMWH
em vez da UFH, sempre que possível. No entanto, a evidência
para isso foi considerada apenas de qualidade moderada por
causa da indireção, tanto em relação às populações estudadas
quanto também porque LMWH foi sistematicamente comparada
apenas à UFH administrada duas vezes ao dia, e não três vezes
por dia.
Precauções gerais são geralmente sugeridas quanto ao uso
de LMWH em pacientes com disfunção renal. Em um ensaio
preliminar, não foi demonstrada acumulação de níveis anti-Xa
com dalteparina em pacientes com depuração calculada de
creatinina < 30 ml/min (522). Assim, esses pacientes foram incluídos no estudo PROTECT (520). No teste real, foram
analisados 118 pacientes com insuficiência renal, 60 dos quais
foram randomizados para dalteparina e 58 para UFH. Não houve
evidência de reações indesejáveis em pacientes que receberam
dalteparina em comparação com a UFH. No entanto, a
dalteparina não foi mais eficaz do que a UFH neste pequeno
número de pacientes. Esses pesquisadores especularam que
outros tipos de LMWH podem ser seguros em pacientes com
insuficiência renal, mas não reconheceram outros dados de alta
qualidade para apoiar essa teoria. Assim, o uso de LMWH em
pacientes sépticos com disfunção renal pode ser uma opção, mas os dados em apoio a isso permanecem bastante limitados.
A profilaxia farmacológica combinada e a profilaxia
mecânica com compressão pneumática intermitente (IPC) e/ou
meias de compressão graduadas (GCS) é uma opção potencial
em pacientes críticos com sepse e choque séptico. Não existem
estudos de alta qualidade desta abordagem em pacientes
sépticos, ou mesmo em pacientes criticamente doentes em geral;
no entanto, novas pesquisas estão em andamento (523). Uma
análise de Cochrane (524) de 11 estudos em pacientes cirúrgicos
sugeriu que a profilaxia combinada era mais eficaz do que
qualquer modalidade usada isoladamente. No entanto, a
qualidade da evidência foi baixa devido à indireção da
população e à imprecisão das estimativas. Portanto, podemos
fazer apenas uma recomendação fraca para a terapia de modalidade combinada para a profilaxia de VTE em pacientes
críticos com sepse ou choque séptico. As diretrizes recentes da
Faculdade Americana de Médicos Torácicos não fizeram
nenhuma recomendação sobre o uso da modalidade combinada
em pacientes criticamente enfermos, mas sugerem o uso de
profilaxia mecânica e farmacológica combinada em pacientes
cirúrgicos de alto risco (525, 526).
Um número significativo de pacientes sépticos pode ter
contraindicações relativas ao uso da profilaxia farmacológica.
Esses pacientes podem ser candidatos a profilaxia mecânica
usando IPC e/ou GCS. No entanto, existem relativamente poucos dados sobre esta abordagem em pacientes criticamente
enfermos. Duas meta-análises foram publicadas comparando o
uso de profilaxia mecânica com o não uso de profilaxia em
grupos de pacientes combinados, principalmente aqueles
submetidos à cirurgia ortopédica (527, 528). A meta-análise
anterior centrou-se no uso do GCS e o último no uso do IPC.
Nessas análises, ambas as modalidades pareciam mais efetivas
do que nenhuma profilaxia mecânica, mas números variáveis de
pacientes receberam profilaxia farmacológica em ambos os
braços, tornando esta evidência indireta. Um estudo de coorte de
798 pacientes com índice de propensão para ajuste de risco concluiu que o IPC era o único meio efetivo para a profilaxia
mecânica de VTE em pacientes criticamente enfermos; no
entanto, houve uso intenso de profilaxia farmacológica em todos
os grupos (529). Em geral, com base nesses dados, fizemos uma
recomendação fraca para o uso de profilaxia mecânica em
pacientes sépticos criticamente enfermos com contraindicações
para uso de profilaxia farmacológica. Evidências muito limitadas
indicam que o IPC pode ser mais eficaz do que o GCS em
pacientes criticamente enfermos, tornando-se a modalidade
preferida para a profilaxia mecânica.
S. PROFILAXIA DA ÚLCERA DO ESTRESSE
1. Recomendamos que a profilaxia da úlcera do estresse
seja administrada a pacientes com sepse ou choque
séptico que tenham fatores de risco para sangramento
gastrointestinal (GI) (recomendação forte, baixa
qualidade de evidência).
2. Sugerimos o uso de inibidores da bomba de prótons
(PPIs) ou antagonistas dos receptores de histamina-2
(H2RAs) quando a profilaxia da úlcera do estresse é
indicada (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
3. Não recomendamos a profilaxia da úlcera do estresse em
pacientes sem fatores de risco para sangramento GI
(BPS).
Rhodes et al
520 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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Fundamentação: As úlceras de estresse desenvolvem-se no trato GI de pacientes criticamente enfermos e podem ser
associadas a morbidade e mortalidade significativas (530). O
mecanismo exato não é completamente compreendido, mas
acredita-se que esteja relacionado à interrupção de mecanismos
de proteção contra ácido gástrico, hipoperfusão mucosa gástrica,
aumento da produção de ácido e lesão oxidativa na trilha
digestiva (531). Os preditores clínicos mais fortes do risco de
sangramento GI em pacientes criticamente enfermos são
ventilação mecânica por > 48 horas e coagulopatia (532). Um
estudo de coorte internacional recente mostrou que doença pré-
existente no fígado, a necessidade de RRT e as pontuações de
falência de órgãos maiores eram preditores independentes do risco de hemorragia GI (533). Um estudo de coorte prospectivo
multicêntrico descobriu que a incidência de hemorragia GI
clinicamente importante foi de 2,6% (95% CI, 1,6% -3,6%) em
pacientes criticamente enfermos (533); no entanto, outros
estudos observacionais mostraram taxas mais baixas de
sangramento GI (534-537).
Uma revisão sistemática recente e meta-análise de 20 RCTs
examinaram a eficácia e a segurança da profilaxia da úlcera do
estresse (538). A qualidade moderada da evidência mostrou que
a profilaxia com H2RAs ou PPIs reduziu o risco de sangramento
GI em comparação com nenhuma profilaxia (RR, 0,44; 95% CI, 0,28-0,68; baixa qualidade de evidência mostrou um aumento
não significativo no risco de pneumonia (RR, 1,23; 95% CI,
0,86-1,78) (538). Recentemente, um grande estudo de coorte
retrospectivo examinou o efeito da profilaxia da úlcera do
estresse em pacientes com sepse e não encontrou diferença
significativa no risco de infecção por C difficile em comparação
com nenhuma profilaxia (539) (Conteúdo Digital Suplementar
13, http://links.lww.com/CCM/C334). A escolha do agente
profilático deve depender das características dos pacientes, dos
valores e das preferências dos pacientes e da incidência local de
infecções por C difficile e pneumonia. Embora os RCTs publicados não incluíam exclusivamente
pacientes sépticos, os fatores de risco para sangramento GI são
frequentemente presentes em pacientes com sepse e choque
séptico (532); portanto, usar os resultados para informar nossas
recomendações é aceitável. Com base nas evidências
disponíveis, as consequências desejáveis da profilaxia da úlcera
do estresse superam as consequências indesejáveis; portanto,
fizemos uma forte recomendação em favor da utilização da
profilaxia da úlcera do estresse em pacientes com fatores de
risco. Não é provável que os pacientes sem fatores de risco
desenvolvam sangramento GI clinicamente importante durante a
internação na UTI (532); portanto, a profilaxia da úlcera do estresse só deve ser usada quando os fatores de risco estiverem
presentes, e os pacientes devem ser avaliados periodicamente
para a necessidade contínua de profilaxia.
Embora existam variações na prática em todo o mundo,
várias pesquisas mostraram que os PPIs são os agentes mais
usados na América do Norte, Austrália e Europa, seguidos de
H2RAs (540-544). Uma meta-análise recente, incluindo 19
RCTs (n = 2.177), mostrou que os PPIs eram mais efetivos do
que os ARMH na prevenção do sangramento GI clinicamente
importante (RR, 0,39; 95% CI, 0,21-0,71; p = 0,002; qualidade
moderada), mas levava a um aumento não significativo do risco de pneumonia (RR, 1,17; 95% CI, 0,88-1,56; p = 0,28; baixa
qualidade) (544). As meta-análises anteriores chegaram a uma conclusão semelhante (545, 546). Nenhum dos RCTs relatou o
risco de infecção por C difficile; no entanto, um grande estudo
de coorte retrospectivo demonstrou um pequeno aumento no
risco de infecção por C difficile com PPIs em comparação com
H2RAs (2,2% vs. 3,8%; p < 0,001; evidência de muito baixa
qualidade). Estudos que relatam os valores e preferências dos
pacientes quanto à eficácia e segurança desses agentes são
essencialmente insuficientes. Além disso, as análises de custo-
eficácia chegaram a conclusões diferentes (547, 548).
Consequentemente, o benefício de prevenir o sangramento
GI (evidência de qualidade moderada) deve ser comparado com
o aumento potencial de complicações infecciosas (evidência de baixa qualidade). A escolha do agente profilático dependerá em
grande parte das características individuais dos pacientes;
valores dos pacientes; e a prevalência local de sangramento GI,
pneumonia e infecção por C difficile. Por causa das incertezas,
não recomendamos um agente sobre o outro. Os ensaios em
curso visam investigar o benefício e o dano da suspensão da
profilaxia da úlcera do estresse (clinicaltrials.gov
NCT02290327, NCT02467621). Os resultados desses ensaios
informarão futuras recomendações.
T. NUTRIÇÃO
1. Não recomendamos a administração de nutrição
parenteral precoce sozinha ou nutrição parenteral em
combinação com dieta enteral (mas sim iniciar a nutrição
enteral precoce) em pacientes criticamente enfermos com
sepse ou choque séptico que podem ser alimentados com
ingestão (recomendação forte, qualidade moderada de
evidência).
Fundamentação: A entrega de nutrição parenteral pode garantir
a quantidade pretendida de calorias. Isso pode representar uma
vantagem em relação à nutrição enteral, especialmente quando
os pacientes podem estar subnutridos devido à intolerância GI, o
que pode ser pertinente durante os primeiros dias de cuidados na
UTI. No entanto, a administração parenteral é mais invasiva e tem sido associada a complicações, incluindo um risco maior de
infecções. Além disso, os benefícios fisiológicos alegados estão
associados à dieta enteral, o que torna esta estratégia o principal
pilar de tratamento (549). Para abordar a questão da
superioridade da nutrição parenteral em pacientes com sepse e
choque séptico, avaliamos a evidência de pacientes que
poderiam ser alimentados enteralmente precocemente em relação
àqueles para os quais a dieta enteral precoce não era viável.
Nossa primeira revisão sistemática examinou o impacto de
uma estratégia de dieta parenteral precoce sozinha ou em
combinação com dieta enteral versus dieta enteral sozinha sobre mortalidade em pacientes que poderiam ser alimentados
enteralmente. Identificamos um total de 10 ensaios com 2.888
pacientes que foram conduzidos em pacientes heterogêneos
críticos e cirúrgicos, traumatismo e lesão cerebral traumática e
aqueles com pancreatite aguda grave (550-559). Nenhuma
evidência mostrou que a nutrição parenteral precoce reduziu a
mortalidade (RR 0,97; 95% CI, 0,87-1,08; n = 2,745) ou risco de
infecção (RR, 1,52; 95% CI; 0,88-2,62; n = 2,526), mas LOS em
Artigo especial
Critical Care Medicine 521
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UTI aumentou (MD, 0,90; 95% CI, 0,38-1,42; n = 46). A
qualidade da evidência foi classificada como moderada a muito
baixa. No maior estudo randomizado que abordou esta questão
do estudo (CALORIES, n = 2.400), houve menos episódios de
hipoglicemia e vômitos no grupo parenteral inicial, mas
nenhuma diferença na morte entre os grupos de estudo (553,
560). Devido à falta de benefício para a mortalidade, o custo
adicional da nutrição parenteral na ausência de benefício clínico
(550, 551, 555, 560) e os potenciais benefícios fisiológicos da
dieta enteral (549, 561, 562), recomendamos nutrição enteral inicial como a via de administração preferida em pacientes com
sepse ou choque séptico que podem ser alimentados
enteralmente.
2. Não recomendamos a administração de nutrição
parenteral sozinha ou em combinação com dietas
entéricas (mas sim iniciar a glicose intravenosa e avançar
com alimentos entéricos, conforme tolerado) nos
primeiros 7 dias em pacientes criticamente enfermos com
sepse ou choque séptico para os quais a dieta enteral
precoce não é viável (recomendação forte, qualidade
moderada da evidência).
Fundamentação: Em alguns pacientes com sepse ou choque
séptico, a dieta enteral precoce pode não ser viável devido a
contraindicações relacionadas à cirurgia ou intolerância
alimentar. Esses pacientes representam outro subgrupo de
pacientes criticamente enfermos para os quais o médico pode
questionar o início ou não de nutrição parenteral com ou sem
dieta enteral para atingir as metas nutricionais, versus dieta
enteral trófica/hipocalórica, ou nada exceto a adição de
glicose/dextrose intravenosa para a provisão de algumas calorias. Para abordar esta questão, realizamos uma revisão
sistemática, que incluiu um total de quatro ensaios e 6.087
pacientes (563-566). Dois dos ensaios incluídos representaram
98,5% dos pacientes incluídos na revisão e, nestes ensaios, mais
de 65% dos pacientes eram pacientes cirúrgicos criticamente
doentes (564, 567). Sete (20%) dos pacientes desses dois ensaios
foram considerados sépticos e os pacientes com desnutrição
foram excluídos ou representaram uma fração muito pequena (n
= 46, 3,3%) dos pacientes incluídos. Em três dos ensaios
incluídos, a nutrição parenteral era iniciada se a dieta enteral não
fosse tolerada após os primeiros 7 dias de tratamento (564, 566,
567). Nossa revisão descobriu que a nutrição parenteral precoce com ou sem suplementação de nutrição enteral não foi associada
à redução da mortalidade (RR, 0,96; 95% CI, 0,79-1,16; n =
6.087; evidência de qualidade moderada), mas foi associada a
um risco aumentado de infecção (RR, 1,12; 95% CI, 1,02-1,24; 3
ensaios; n = 6.054; evidência de qualidade moderada)
(Conteúdo Digital Suplementar 14, http://links.lww.com/
CCM/C335). O comprimento dos resultados da ventilação foi
relatado divergentemente nos dois grandes ensaios, com um
sugerindo um aumento (567) e o outro uma diminuição (564) no
tempo de ventilação associada à nutrição parenteral precoce. Um
ensaio também relatou menos perda muscular e perda de gordura no grupo de nutrição parenteral inicial de acordo com um Índice
de Avaliação Global Subjetiva (564). Em resumo, devido à falta
de benefícios para a mortalidade, ao aumento do risco de
infecção e ao custo extra para a nutrição parenteral na ausência
de benefício clínico (568), a evidência atual não apoia o início
da nutrição parenteral precoce nos primeiros 7 dias de
tratamento para pacientes com contraindicações ou intolerância à
nutrição enteral. Grupos específicos de pacientes podem se
beneficiar mais ou sofrer mais danos com o início da nutrição
parenteral neste contexto. Incentivamos a pesquisa futura de
acordo com as meta-análises individuais dos pacientes para
caracterizar esses subgrupos e planejar futuros ensaios
randomizados. É importante notar que os pacientes que estavam
desnutridos foram excluídos ou raramente representados nos ensaios incluídos em nossa revisão sistemática. Uma vez que
poucos pacientes malnutridos foram inscritos, falta evidência
para orientar a prática. Pacientes malnutridos podem representar
um subgrupo de pacientes criticamente enfermos para os quais o
médico pode considerar inviável o início da nutrição parenteral
antes da dieta enteral.
3. Sugerimos o início precoce da dieta enteral ao invés de
jejum completo ou apenas glicose intravenosa em
pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque
séptico que podem ser alimentados enteralmente
(recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Sugerimos dieta primária pré-trófica/hipocalórica ou
enteral completa em pacientes criticamente enfermos com
sepse ou choque séptico; se a dieta trófica/hipocalórica
for a estratégia inicial, então os alimentos devem ser
avançados de acordo com a tolerância do paciente
(recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).
Fundamentação: A administração precoce de nutrição enteral
em pacientes com sepse e choque séptico tem potenciais
vantagens fisiológicas relacionadas à manutenção da integridade intestinal e prevenção da permeabilidade intestinal,
amortecimento da resposta inflamatória e modulação de
respostas metabólicas que podem reduzir a resistência à insulina
(561, 562). Para examinar a evidência dessa estratégia de
nutrição, perguntamos se a dieta completa precoce (iniciada nas
primeiras 48 horas e alvos de dieta a serem atingidos dentro de
72 horas de admissão ou lesão na UTI) em comparação com uma
estratégia atrasada (dieta atrasada por pelo menos 48 horas)
melhorou o resultado de nossos pacientes criticamente enfermos.
Em nossa revisão sistemática, identificamos um total de 11
ensaios em populações heterogêneas de pacientes criticamente
enfermos (n = 412 pacientes) (569-579). Apenas um ensaio foi realizado especificamente em pacientes com sepse (n = 43
pacientes) (577). O risco de morte não foi significativamente
diferente entre os grupos (RR, 0,75; 95% CI, 0,43-1,31; n = 188
pacientes) e as infecções não foram significativamente reduzidas
(RR, 0,60; 95% CI, 0,34-12,07; n = 122 pacientes). Outras
revisões sistemáticas recentes nos doentes críticos focaram
especificamente em trauma (três ensaios, 126 pacientes) ou mais
populações criticamente heterogêneas (6 ensaios, n = 234
pacientes) e descobriram que a dieta enteral precoce reduziu a
morte e pneumonia (580, 581). No entanto, em comparação com
a revisão sistemática, estas últimas revisões não incluíram estudos onde a dieta enteral no braço de intervenção era precoce
e completa, e onde a estratégia de dieta do braço de controle
estava atrasada durante pelo menos as primeiras 48 horas.
Também examinamos se a provisão de uma estratégia inicial de
Rhodes et al
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dieta trófica/hipocalórica (definida pela dieta enteral iniciada nas primeiras 48 horas e até 70% das metas calóricas do alvo durante
pelo menos 48 horas) foi superior a uma estratégia de dieta
enteral tardia. Nos dois ensaios que se enquadram nesses
critérios, não houve diferenças estatísticas na morte (RR, 0,67;
95% CI; 0,35-1,29; n = 229; evidência de baixa qualidade) ou
infecção (RR, 0,92; 95% CI; 0,61 -1,37; n = 229; evidência de
muito baixa qualidade) entre os grupos (582, 583). Uma vez que
a evidência atual não sugere danos com a instituição adiantada,
em comparação com a atrasada, de dieta enteral, e há possíveis
benefícios de evidências fisiológicas que sugerem redução da
permeabilidade intestinal, inflamação e risco de infecção, o
comitê emitiu uma recomendação fraca para iniciar a dieta precocemente em pacientes com sepse e choque séptico.
Algumas evidências sugerem que a subnutrição inicial
intencional, em comparação com a dieta precoce completa de
pacientes criticamente enfermos, pode levar à
hiporresponsabilidade imune e ao aumento das complicações
infecciosas (549). Além disso, uma vez que a doença crítica está
associada à perda de massa esquelética, é possível que a não
administração adequada de proteínas possa levar à redução da
dependência do ventilador e a uma fraqueza mais geral. No
entanto, existe uma lógica biológica para uma estratégia de dieta
trófica/hipocalórica ou hipocalórica, pelo menos como a abordagem inicial para alimentar os doentes críticos em
comparação com uma estratégia de dieta completa. Limitar a
ingestão calórica estimula a autofagia, que é considerada um
mecanismo de defesa contra organismos intracelulares e,
portanto, suscita a possibilidade de que essa abordagem possa
reduzir o risco de infecção (584, 585).
Definimos dietas como tróficas/hipocalóricas se os alvos
forem 70% ou menos dos alvos calóricos padrão durante pelo
menos um período de 48 horas antes de serem titulados em
direção ao objetivo. Nossa revisão sistemática identificou sete
ensaios randomizados e 2.665 pacientes estudados (584, 586-591). As populações de pacientes incluíram pacientes
heterogêneos críticos e aqueles com lesão pulmonar aguda e/ou
ARDS. Os pacientes que estavam desnutridos foram excluídos
de quatro dos ensaios (588-591) e o índice de massa corporal
médio nos três ensaios restantes variou de 28 a 30 (584, 586,
587). Os alvos para grupos de dieta trófica/hipocalórica variaram
de 10 a 20 kcal/h até 70% do objetivo-alvo. Os períodos de
intervenção do estudo variaram de 6 a 14 dias (ou até a alta da
UTI). Em três dos ensaios, a proteína (0,8-1,5 g/kg/d) foi
administrada ao grupo trófico/hipocalórico para atender às
exigências de proteína (584, 586, 587). Em geral, não houve
diferenças na mortalidade (RR, 0,95; 95% CI, 0,82-1,10; n = 2.665; evidência de alta qualidade), infecções (RR, 0,96; 95%
CI; 0,83-1,12; n = 2.667; moderado - evidência de qualidade), ou
LOS em UTI (MD, -0,27 dias, 95% CI, -1,40 a 0,86, n = 2.567,
evidência de qualidade moderada entre os grupos de estudo)
(Conteúdo Digital Suplementar 15, http://links.lww
.com/CCM/C336). Um ensaio que instituiu a dieta hipocalórica
(metas de 40% a 60% dos alvos por até 14 dias) relatou um
subgrupo de 292 pacientes com sepse; também não houve
diferenças detectáveis na mortalidade aos 90 dias entre os grupos
de estudo (RR, 0,95; 95% CI, 0,71-1,27; p = 0,82 para interação)
(584). Uma revisão sistemática recentemente publicada da dieta normocalórica em relação à hipocalórica também não encontrou
diferenças na mortalidade hospitalar, infecções, LOS em UTI ou dias sem ventilador entre os grupos de estudo (585). Algumas
evidências também sugerem a falta de consequências adversas
mesmo com resultados a longo prazo. Um ensaio de dieta
trófica/hipocalórica de 525 pacientes, que instituiu as restrições
mais significativas na dieta enteral (20% do objetivo calórico)
por até 6 dias, não encontrou diferenças na força muscular,
massa muscular e teste de caminhada de 6 minutos a 6 meses
ou 1 ano, embora os pacientes no grupo de dieta
trófica/hipocalórica tenham maior probabilidade de serem
internados em uma instalação de reabilitação durante os
primeiros 12 meses de acompanhamento (592). A base de
evidências atual sugeriria que uma estratégia de dieta enteral trófica/hipocalórica ou precoce seja apropriada. No entanto, para
pacientes com sepse ou choque séptico que não toleram dietas
entéricas, a dieta trófica/hipocalórica pode ser preferida, com
dietas tituladas ao longo do tempo de acordo com a tolerância do
paciente. Não há evidências suficientes para confirmar que uma
estratégia de dieta trófica/hipocalórica é efetiva e segura em
pacientes que estão desnutridos (índice de massa corporal
< 18,5) porque esses pacientes foram excluídos ou raramente
representados nos ensaios clínicos de nossa revisão sistemática.
Até que novas evidências clínicas sejam geradas para esta
subpopulação, o médico pode considerar a titulação de alimentos entéricos de forma mais agressiva, de acordo com a tolerância do
paciente, enquanto monitora a síndrome de realimentação. As
evidências atuais não abordaram especificamente pacientes com
requisitos elevados de vasopressores, e a decisão sobre a
retenção de dieta deve ser individualizada.
5. Não recomendamos o uso de ácidos graxos ômega-3 como
suplemento imune em pacientes criticamente enfermos
com sepse ou choque séptico (recomendação forte, baixa
qualidade de evidência).
Fundamentação: O uso de ácidos graxos ômega-3 no contexto
de ensaios clínicos em doentes críticos tem sido objeto de
interesse nos últimos anos devido ao potencial imunomodulador
(593). No entanto, as revisões sistemáticas da suplementação de
ômega-3 parenteral ou enteral em doentes críticos e ARDS não
confirmaram seu benefício terapêutico (594, 595). Além disso,
um estudo recente randomizado de 272 pacientes com lesão
pulmonar aguda encontrou danos excessivos relacionados à
mortalidade, bem como menos dias sem ventilação e sem UTI
no braço ômega-3 em comparação com o braço de controle
(596). Uma limitação deste ensaio, bem como vários outros
testes de ômega-3, é que o braço de intervenção também continha vitaminas e suplementos minerais, tornando os ácidos
graxos ômega-3 individuais serem difíceis de isolar como a
causa de prejuízo ou benefício. Por estas razões, realizamos uma
revisão sistemática de ensaios clínicos em doentes críticos que
administraram ômega-3 sozinho no braço de intervenção. Em
um total de 16 ensaios (pacientes n = 1.216), não houve reduções
significativas na morte (RR, 0.86; 95% CI, 0.71-1.03; evidência
de baixa qualidade); no entanto, LOS em UTI foi
significativamente reduzido no grupo ômega-3 (MD, -3,84 dias,
95% CI, -5,57 a -2,12, evidência de muito baixa qualidade). A
qualidade geral da evidência foi classificada como baixa. Devido à incerteza do benefício, ao potencial de prejuízo e excesso de
Artigo especial
Critical Care Medicine 523
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custo, e à disponibilidade variada de ácidos graxos ômega-3,
fazemos uma forte recomendação contra o uso de ácidos graxos
ômega-3 em pacientes com sepse e choque séptico fora da
conduta de RCTs.
6. Não sugerimos o monitoramento rotineiro de volumes
residuais gástricos (GRVs) em pacientes criticamente
enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação
fraca, baixa qualidade de evidência). No entanto,
sugerimos a medição de resíduos gástricos em pacientes
com intolerância à dieta ou que são considerados em alto
risco de aspiração (recomendação fraca, qualidade de
evidência muito baixa).
Observações: Esta recomendação refere-se a pacientes não
cirúrgicos criticamente enfermos com sepse ou choque
séptico.
Fundamentação. Pacientes criticamente enfermos estão em
risco significativo de dismotilidade GI, que pode então
predispor-los a regurgitação ou vômito, aspiração e desenvolvimento de pneumonia por aspiração. A fundamentação
para a medição de GRVs é reduzir o risco de pneumonia por
aspiração, cessando ou modificando a estratégia de dieta enteral
com base na detecção de excesso de resíduos gástricos. A
controvérsia inerente é que os estudos observacionais e de
intervenção não confirmaram consistentemente uma relação
entre a medição de GRVs (com limites variando de 200 ml a
nenhum monitoramento de GRVs) e resultados de vômitos,
aspirações ou pneumonia (597-603). Em nossa revisão
sistemática, identificamos um ensaio de não inferioridade de 452
pacientes criticamente enfermos que foram randomizados para não monitorar GRVs em comparação com monitorar GRVs em
intervalos de 6 horas (602). A intolerância à dieta foi definida
como vômito no grupo de intervenção em relação a um GRV de
> 250 ml, vômitos ou ambos no grupo controle. Embora o
vômito tenha sido mais frequente (39,6% contra 27%, diferença
média, 12,6; 95% CI, 5,4-19,9) no grupo em que os GRVs não
foram monitorados, uma estratégia de não monitorar GRVs foi
não inferior em comparação com monitoramento em intervalos
de 6 horas em relação ao resultado primário da VAP (16,7%
contra 15,8%, respectivamente, diferença, 0,9%, 95% CI, -4,8%
a 6,7%). Não foram encontradas diferenças detectáveis na morte
entre os grupos de estudo aos 28 e 90 dias. Os pacientes que tiveram uma cirurgia até um mês antes da elegibilidade para o
estudo não foram incluídos neste estudo, portanto, esses
resultados não devem ser aplicados a pacientes cirúrgicos
criticamente enfermos. No entanto, os resultados deste estudo
questionam a necessidade de medir GRVs como um método para
reduzir a pneumonia por aspiração em todos os pacientes
criticamente enfermos. Devido à ausência de danos e à potencial
redução nos recursos de enfermagem necessários para monitorar
os pacientes, não sugerimos o monitoramento rotineiro de GRV
em todos os pacientes com sepse, a menos que o paciente tenha
demonstrado intolerância alimentar (por exemplo, vômitos, refluxo de alimentos na cavidade oral), ou em pacientes que são
considerados de alto risco de aspiração (por exemplo, cirurgia,
instabilidade hemodinâmica). Recomendamos a geração de
evidências adicionais através da realização de futuros ensaios
controlados randomizados voltados para grupos de pacientes de
alto risco, como a população cirúrgica ou em choque para
determinar o limite e a frequência com que os GRVs devem ser
monitorados.
7. Sugerimos o uso de agentes procinéticos em pacientes
críticos com sepse ou choque séptico e intolerância
alimentar (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
Fundamentação: A intolerância alimentar é definida como
vômito, aspiração de conteúdo gástrico ou GRVs elevados. Por
razões múltiplas, a intolerância alimentar geralmente se
desenvolve em pacientes criticamente enfermos. Pacientes com
gastroparesia ou diabetes pré-existentes ou aqueles que recebem
sedativos e vasopressores estão em risco. Agentes procinéticos,
incluindo metoclopramida, domperidona e eritromicina, são
frequentemente usados na UTI. Cada um desses agentes possui
diferentes propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas;
no entanto, esses agentes podem estar associados ao
prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares. Um grande estudo de controle de caso em pacientes que não são da
UTI mostrou um aumento triplo no risco de morte cardíaca
súbita com uso de domperidona em doses > 30 mg/dia (604).
Outro estudo de coorte retrospectivo mostrou que o uso
ambulatorial de eritromicina está associado a um duplo aumento
no risco de morte cardíaca súbita, especialmente se for
concomitantemente usado com outros inibidores da CYP3A
(605). O impacto nas arritmias ventriculares em pacientes com
UTI é menos claro.
Uma recente revisão sistemática e meta-análise incluíram 13
RCTs, que inscreveu 1.341 pacientes criticamente enfermos, mostrou que o uso de agente procinético estava associado a
menor risco de intolerância alimentar (RR, 0,73; 95% CI, 0,55-
0,97, evidência de qualidade moderada). Isso foi equivalente a
uma redução absoluta do risco de 17%. O uso de agentes
procinéticos não aumentou significativamente a mortalidade
(RR, 0,97; 95% CI, 0,81-1,1, evidência de baixa qualidade); no
entanto, a incidência de arritmias cardíacas fatais ou não fatais
não foi relatada consistentemente em todos os estudos. Não
houve efeito significativo no risco de pneumonia ou vômito. A
maioria dos ensaios examinou o efeito da metoclopramida ou
eritromicina; a análise de subgrupos por classe de medicamentos
foi insuficiente para detectar diferenças importantes de subgrupos (606). Consideramos as consequências desejáveis
(menor risco de intolerância alimentar) e a baixa qualidade da
evidência que não mostra diferença na mortalidade ou
pneumonia, e emitimos uma recomendação fraca para o uso de
agentes procinéticos (metoclopramida ou eritromicina) para
tratar intolerância alimentar em pacientes com sepse. Novos
ensaios comparativos são necessários para determinar a eficácia
e segurança relativa de diferentes agentes.
É necessário monitorar o intervalo QT com
eletrocardiogramas em série quando estes agentes são utilizados
na UTI, especialmente se utilizados concomitantemente com outros agentes que possam prolongar o intervalo QT (607). A
necessidade de agentes procinéticos deve ser avaliada
diariamente e deve ser interrompida quando não indicado
clinicamente.
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8. Sugerimos a colocação de tubos de dieta pós-pilóricos em
pacientes críticos com sepse ou choque séptico com
intolerância à dieta ou que são considerados de alto risco
de aspiração (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
Fundamentação: A intolerância alimentar é definida como
vômito, distensão abdominal ou GRVs elevados que resultam
em interrupção da nutrição enteral. Pacientes criticamente
doentes correm o risco de gastroparesia e intolerância alimentar;
a evidência do esvaziamento gástrico tardio pode ser encontrada
em aproximadamente 50% dos pacientes criticamente enfermos
(608). A proporção de pacientes que progridem para desenvolver sintomas clínicos é menos clara. A intolerância alimentar pode
resultar em interrupção do suporte nutricional, vômitos,
aspiração de conteúdo gástrico ou pneumonia (609). A
fisiopatologia não é completamente compreendida e é provável
que seja multifatorial. A gastroparesia pode ser causada por
agentes farmacológicos que são frequentemente usados na UTI
(por exemplo, sedativos, opioides ou NMBAs), hipoperfusão
gástrica no contexto de choque, hiperglicemia ou uso de
vasopressores (610-612).
Os tubos pós-pilóricos têm a vantagem teórica de melhorar a
intolerância alimentar em pacientes com gastroparesia, melhorando, consequentemente, a distribuição da nutrição no
intestino. Os tubos de dieta pós-pilóricos, embora seguros, nem
sempre estão disponíveis e requerem habilidades técnicas para a
inserção bem-sucedida. A insuflação de ar gástrico e os agentes
procinéticos são estratégias eficazes para facilitar a inserção de
tubos pós-pilóricos em pacientes criticamente enfermos (613). A
endoscopia e um dispositivo magnético externo também podem
ser usados para orientar a inserção do tubo pós-pilóricos, mas
nem sempre estão disponíveis, são caros e requerem um maior
nível de especialização.
Realizamos uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios randomizados para examinar o efeito da dieta pós-
pilórica (em comparação com gástrica) em resultados
importantes para o paciente. Identificamos 21 RCTs elegíveis
inscrevendo 1.579 pacientes. A dieta através do tubo pós-
pilórico reduziu o risco de pneumonia em comparação com a
dieta por tubo gástrico (RR, 0,75; 95% CI, 0,59-0,94, evidência
de baixa qualidade). Isso se traduz em uma redução absoluta de
2,5% (95% CI, 0,6% -4,1%) no risco de pneumonia. No entanto,
não houve efeito significativo no risco de morte, aspiração ou
vômito (Conteúdo Digital Suplementar 16, http://links.
lww.com/ CCM/C337). Isso é consistente com os resultados de
meta-análises antigas (614, 615). Embora o uso de tubos pós-pilóricos tenha reduzido o risco de pneumonia, a qualidade da
evidência foi baixa, a magnitude do benefício foi pequena e
houve incerteza sobre o efeito em outros resultados importantes
para o paciente. Faltam estudos de custo-eficácia que descrevem
as consequências econômicas do uso de tubos de dieta pós-
pilórico. Portanto, decidimos que o equilíbrio entre
consequências desejáveis e indesejáveis não era claro em
pacientes de baixo risco; no entanto, o uso de tubos de dieta pós-
pilórico pode ser justificado em pacientes com alto risco de
aspiração (isto é, pacientes com história de aspiração recorrente,
gastroparesia grave, intolerância alimentar ou tratamento médico refratário).
9. Não recomendamos o uso de selênio intravenoso para
tratar sepse e choque séptico (recomendação forte,
qualidade moderada de evidência).
Fundamentação: Selênio foi administrado na esperança de
corrigir a redução conhecida da concentração de selênio em
pacientes com sepse e fornecer um efeito farmacológico através
de uma defesa antioxidante. Embora alguns RCTs estejam
disponíveis, a evidência para o uso do selênio intravenoso não é
convincente. Duas meta-análises recentes sugerem, com
resultados fracos, um potencial benefício da suplementação de
selênio em sepse (616, 617). No entanto, um RCT recente
também examinou o efeito sobre as taxas de mortalidade (618). A proporção de probabilidade global (0,94; CI, 0,77-1,15) não
sugere impacto significativo na mortalidade com sepse. Além
disso, não foram encontradas diferenças nos resultados
secundários do desenvolvimento de pneumonia nosocomial ou
LOS em UTI. Ao atualizar nossa meta-análise para incluir os
resultados deste estudo recente, não houve diferença na
mortalidade entre os dois grupos (Conteúdo Digital
Suplementar 17, http://links.lww.com/CCM/C338).
10. Não sugerimos o uso de arginina para tratar sepse e
choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de
evidência).
Fundamentação: A disponibilidade de arginina é reduzida na
sepse, o que pode levar à redução da síntese de óxido nítrico,
perda de regulação microcirculatória e aumento da produção de
superóxido e peroxinitrito. No entanto, a suplementação de
arginina pode levar a uma vasodilatação indesejada e hipotensão
(619, 620). Os ensaios humanos da suplementação de L-arginina
geralmente foram pequenos e relataram efeitos variáveis na
mortalidade (621-624). O único estudo em pacientes sépticos
mostrou maior sobrevivência, mas teve limitações na concepção do estudo (623). Outros estudos não sugeriram nenhum
benefício ou possível dano no subgrupo de pacientes sépticos
(621, 624, 625). Alguns autores encontraram melhora nos
resultados secundários em pacientes sépticos, como
complicações infecciosas reduzidas) e LOS hospitalar, mas a
relevância desses achados em face de possíveis danos não é
clara.
11. Não recomendamos o uso de glutamina para tratar
sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade
moderada de evidência).
Fundamentação: Os níveis de glutamina também são reduzidos
durante a doença crítica. A suplementação exógena pode
melhorar a atrofia e permeabilidade da mucosa intestinal,
possivelmente levando à translocação bacteriana reduzida.
Outros benefícios potenciais são o aumento da função das
células imunes, diminuição da produção de citoquinas pró-
inflamatórias e maiores níveis de glutationa e capacidade
antioxidante (619, 620). No entanto, o significado clínico desses
achados não está claramente estabelecido.
Embora uma meta-análise anterior tenha apresentado redução
da mortalidade (626), várias outras meta-análises não a apresentaram (627-630). Quatro estudos recentes bem
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desenhados também não mostraram um benefício de mortalidade
nas análises primárias, embora nenhum tenha sido focado
especificamente em pacientes sépticos (631-634). Dois pequenos
estudos sobre pacientes sépticos não apresentaram benefício nas
taxas de mortalidade (635, 636), mas apresentaram redução
significativa nas complicações infecciosas (636) e recuperação
mais rápida da disfunção do órgão.
12. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de
carnitina para sepse e choque séptico.
Fundamentação: A ruptura maciça no metabolismo energético
contribui para a gravidade da sepse e a insuficiência de órgãos
finais. A magnitude da mudança na energia e, possivelmente,
mais importante, a adaptabilidade metabólica do hospedeiro para
a mudança na demanda de energia, provavelmente influenciam a
sobrevivência do paciente. A carnitina, fabricada de forma
endógena a partir de lisina e metionina, é necessária para o
transporte de ácidos graxos de cadeia longa para a mitocôndria e
a geração de energia. Como tal, o uso de carnitina é essencial
para permitir a mudança de glicose para o metabolismo de ácidos graxos de cadeia longa durante a crise de energia de
sepse. Esta é a base para a fundamentação de usar L-carnitina
como terapêutica na sepse. Um pequeno estudo randomizado em
pacientes com sepse relatou uma diminuição da mortalidade de
28 dias em pacientes com choque séptico tratados com terapia
intravenosa de L-carnitina dentro de 24 horas após o início do
choque; no entanto, o ensaio foi insuficiente para detectar essa
diferença (637). Ensaios maiores e contínuos devem fornecer
mais evidências da utilidade da suplementação de carnitina.
U. DEFININDO OBJETIVOS DE TRATAMENTO
1. Recomendamos que os objetivos de tratamento e
prognóstico sejam discutidos com pacientes e famílias
(BPS).
2. Recomendamos que os objetivos de tratamento sejam
incorporados ao tratamento e planejamento do
tratamento ao fim da vida, usando os princípios de
cuidados paliativos quando apropriado (recomendação
forte, qualidade moderada da evidência).
3. Sugerimos que os objetivos de atendimento sejam
abordados o mais cedo possível, mas o mais tardar dentro
de 72 horas da internação na UTI (recomendação fraca,
baixa qualidade de evidência).
Fundamentação: Pacientes com sepse e insuficiência do sistema de órgãos múltiplos apresentam alta taxa de mortalidade; alguns
não sobreviverão ou terão uma má qualidade de vida. Embora o
resultado do tratamento intensivo em pacientes criticamente
enfermos possa ser difícil de prognosticar com precisão, o
estabelecimento de objetivos realistas de tratamento em UTI é
primordial (638), especialmente porque expectativas imprecisas
sobre o prognóstico são comuns (639). O tratamento avançado
de prolongamento de vida não benéfico em UTI não é
consistente com a definição de objetivos de tratamento (640,
641). Modelos para estruturar iniciativas para melhorar o
tratamento na UTI destacam a importância de incorporar
objetivos de tratamento, juntamente com prognóstico, em planos
de tratamento (642). O uso de conferências proativas de
tratamento familiar para identificar as diretrizes avançadas e os
objetivos de tratamento dentro de 72 horas da internação na UTI
demonstrou promover a comunicação e o entendimento entre a
família do paciente e a equipe de tratamento; melhorar a
satisfação familiar; diminuir o estresse, ansiedade e depressão
em parentes sobreviventes; facilitar a tomada de decisões no fim
da vida; e encurtar a LOS em UTI em pacientes que morrem na
UTI (643, 644). Promover a tomada de decisões compartilhadas
com pacientes e famílias é benéfico para garantir cuidados adequados na UTI e evitar cuidados inúteis (641, 645, 646).
Os cuidados paliativos são cada vez mais aceitos como um
componente essencial do atendimento abrangente para pacientes
criticamente enfermos, independentemente do diagnóstico ou
prognóstico (642, 647). O uso de cuidados paliativos na UTI
aumenta a capacidade de reconhecer dor e angústia; estabelecer
os desejos, crenças e valores do paciente e seu impacto na
tomada de decisões; desenvolver estratégias de comunicação
flexíveis; realizar reuniões familiares e estabelecer metas de
tratamento; fornecer apoio familiar durante o processo de
extinção; ajudar a resolver conflitos de equipe; e estabelecer metas razoáveis para suporte vital e ressuscitação (648).
Uma revisão sistemática recente do efeito das intervenções
de cuidados paliativos e do planejamento de cuidados avançados
no uso da UTI identificou que, apesar da grande variação no tipo
e qualidade do estudo entre nove ensaios de controle
randomizados e 13 ensaios controlados não aleatorizados,
pacientes que receberam planejamento de cuidados avançados
ou intervenções de cuidados paliativos demonstraram
constantemente um padrão para diminuir as admissões na UTI e
reduzir LOS em UTI (649).
No entanto, a variação inter-hospitalar significativa nas classificações e na prestação de cuidados paliativos é consistente
com estudos prévios que mostraram variação na intensidade de
cuidados no final da vida (650). Apesar das diferenças na
localização geográfica, sistema jurídico, religião e cultura, existe
um consenso profissional a nível mundial para as principais
práticas de fim de vida na UTI (651).
A promoção de tratamentos centrados no paciente e na
família na UTI emergiu como uma prioridade e inclui a
implementação de conferências de tratamento precoce e repetida
para reduzir o estresse familiar e melhorar a consistência na
comunicação; abrir uma visita flexível; presença familiar durante
rodadas clínicas, ressuscitação e procedimentos invasivos; e atenção ao apoio cultural e espiritual (652-655).
AGRADECIMENTOS Gostaríamos de agradecer os membros da equipe de revisão
sistemática: Drs. Emile Belley-Cote, Fayez Alshamsi, Sunjay
Sharma, Eric Duan, Kim Lewis e Clara Lu por sua inestimável
ajuda no processo de revisão sistemática. Também gostaríamos
de agradecer os professores Gordon Guyatt e Roman Jaeschke
por compartilharem seus conhecimentos metodológicos.
Finalmente, agradecemos a Deborah McBride pelo incrível
apoio editorial.
Rhodes et al
526 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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Artigo especial
Critical Care Medicine 543
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APÊNDICE 1. Recomendações e declarações de melhores práticas
A. RESSUSCITAÇÃO INICIAL
1. Sepse e choque séptico são emergências médicas, e recomendamos que o tratamento e a ressuscitação comecem imediatamente (BPS).
2. Recomendamos que, na ressuscitação da hipoperfusão induzida por sepse, pelo menos 30 ml/kg de líquido cristaloide intravenoso seja administrado nas primeiras 3 horas (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
3. Recomendamos que, após a ressuscitação inicial do fluido, os fluidos adicionais sejam guiados por uma reavaliação frequente do estado hemodinâmico (BPS).
Observações: A reavaliação deve incluir um exame clínico completo e uma avaliação das variáveis fisiológicas disponíveis (frequência cardíaca, pressão arterial, saturação arterial de oxigênio, taxa respiratória, temperatura, saída de urina e outros, conforme disponível), bem como outros monitoramentos não invasivos ou invasivos, conforme disponíveis.
4. Recomendamos uma avaliação hemodinâmica adicional (como avaliar a função cardíaca) para determinar o tipo de choque se o exame clínico não levar a um diagnóstico claro (BPS).
5. Sugerimos que as variáveis dinâmicas sobre estáticas sejam usadas para prever a capacidade de resposta do fluido, quando disponível (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
6. Recomendamos uma pressão arterial média inicial de 65 mm Hg em pacientes com choque séptico que necessitem de vasopressores (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
7. Sugerimos reanimação orientadora para normalizar o lactato em pacientes com níveis elevados de lactato como marcador de hipoperfusão tecidual (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
B. TRIAGEM PARA SEPSE E MELHORIA DE DESEMPENHO
1. Recomendamos que os hospitais e os sistemas hospitalares tenham um programa de melhoria do desempenho para a sepse, incluindo a triagem de sepse para pacientes com doença aguda grave e alto risco (BPS)
C. DIAGNÓSTICO
1. Recomendamos que sejam obtidas culturas microbiológicas adequadas de rotina (incluindo sangue) antes de iniciar a terapia antimicrobiana em pacientes com suspeita de sepse ou choque séptico, se isso não resultar em atraso substancial no início dos antimicrobianos (BPS).
Observações: As culturas microbiológicas de rotina adequadas incluem sempre pelo menos dois conjuntos de hemoculturas (aeróbica e anaeróbica).
D. TERAPIA ANTIMICROBIANA
1. Recomendamos que a administração de antimicrobianos intravenosa deve ser iniciada o mais rápido possível após o reconhecimento e dentro de uma hora para sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
2. Recomendamos uma terapia empírica de amplo espectro com mais um antimicrobiano para pacientes com sepse ou choque séptico para cobrir todos os possíveis agentes patogênicos (incluindo cobertura bacteriana e potencialmente fúngica ou viral) (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
3. Recomendamos que a terapia antimicrobiana empírica seja estreitada quando a identificação e sensibilidades dos agentes patogênicos forem estabelecidas e/ou seja observada uma melhora clínica adequada (BPS).
4. Não recomendamos a profilaxia antimicrobiana sistêmica sustentada em pacientes com estados inflamatórios graves de origem não infecciosa (por exemplo, pancreatite grave, queimadura) (BPS).
5. Recomendamos que as estratégias de dosagem de antimicrobianos sejam otimizadas com base em princípios farmacocinéticos/farmacodinâmicos aceitos e propriedades farmacológicas específicas em pacientes com sepse ou choque séptico (BPS).
6. Sugerimos a terapia combinada empírica (com pelo menos dois antibióticos de diferentes classes de antimicrobianos) visando o(s) patógeno(s) bacteriano(s) mais provável(is) para o tratamento inicial de choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Observações: Os leitores devem revisar a Tabela 6 para obter as definições de terapia empírica, direcionada/definitiva, de amplo espectro, combinada e multimedicamentos antes de ler esta seção.
7. Sugerimos que a terapia combinada não seja usada rotineiramente para o tratamento contínuo da maioria das outras infecções graves, incluindo bacteremia e sepse sem choque (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.
8. Não recomendamos a terapia combinada para o tratamento rotineiro neutropênico/bacteremia (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.
9. Se a terapia combinada for usada para choque séptico, recomendamos a redução com a descontinuação da terapia combinada nos primeiros dias em resposta à melhora clínica e/ou evidência de resolução da infecção. Isso se aplica tanto às terapias direcionadas (para infecções positivas à cultura) quanto à terapia combinada empírica (para infecções negativas à cultura) (BPS).
10. Sugerimos que uma duração do tratamento antimicrobiano de 7 a 10 dias seja adequada para infecções mais graves associadas à sepse e choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
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APÊNDICE 1. Recomendações e declarações de melhores práticas 11. Sugerimos que os cursos mais longos sejam adequados em pacientes com uma resposta clínica lenta, focos de infecção
incessante, bacteremia com Staphylococcus aureus, algumas infecções fúngicas e virais ou deficiências imunológicas, incluindo neutropenia (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
12. Sugerimos que os cursos mais curtos sejam apropriados em alguns pacientes, particularmente aqueles com resolução clínica rápida após o controle efetivo da sepse intra-abdominal ou urinária, e aqueles com pielonefrite anatômica sem complicações (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
13. Recomendamos a avaliação diária para a redução da terapia antimicrobiana em pacientes com sepse e choque séptico (BPS). 14. Sugerimos que a medição dos níveis de procalcitonina possa ser usada para apoiar a redução da duração da terapia
antimicrobiana em pacientes com sepse (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). 15. Sugerimos que os níveis de procalcitonina possam ser usados para apoiar a descontinuação de antibióticos empíricos em
pacientes que inicialmente pareciam ter sepse, mas que posteriormente apresentaram evidência clínica limitada de infecção (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
E. CONTROLE DE ORIGEM
1. Recomendamos que um diagnóstico anatômico específico de infecção que exija controle de origem emergente seja identificado ou excluído o mais rápido possível em pacientes com sepse ou choque séptico, e que qualquer intervenção de controle de origem requerida seja implementada assim que for medicamente e logisticamente prático após o diagnóstico (BPS).
2. Recomendamos a remoção rápida dos dispositivos de acesso intravascular que são possíveis origens de sepse ou choque séptico após o estabelecimento de outro acesso vascular (BPS).
F. TERAPIA DE FLUIDOS
1. Recomendamos que se aplique uma técnica de desafio fluido onde a administração de fluidos continue, desde que os fatores hemodinâmicos continuem a melhorar (BPS).
2. Recomendamos cristaloides como fluido de escolha para a ressuscitação inicial e subsequente substituição do volume intravascular em pacientes com sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
3. Sugerimos o uso de cristaloides equilibrados ou soro fisiológico para ressuscitação líquida de pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Sugerimos o uso de albumina, além de cristaloides para ressuscitação inicial e subsequente substituição do volume intravascular em pacientes com sepse e choque séptico quando os pacientes precisam de quantidades consideráveis de cristaloides (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
5. Não recomendamos o uso de amidos de hidroxietila para a substituição do volume intravascular em pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
6. Sugerimos o uso de cristaloides sobre gelatinas ao ressuscitar pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
G. MEDICAMENTOS VASOATIVOS
1. Recomendamos a norepinefrina como vasopressor de primeira escolha (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
2. Sugerimos adicionar vasopressina (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência) ou epinefrina (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência) à norepinefrina com a intenção de aumentar a pressão arterial média para atingir ou adicionar vasopressina (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência) para diminuir a dosagem de norepinefrina.
3. Sugerimos usar a dopamina como agente vasopressor alternativo para a norepinefrina apenas em pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes com baixo risco de taquiarritmias e bradicardia absoluta ou relativa) (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Não recomendamos o uso de dopamina em baixa dose para proteção renal (recomendação forte, alta qualidade de evidência). 5. Sugerimos o uso de dobutamina em pacientes que apresentam evidência de hipoperfusão persistente, apesar do uso adequado
de fluido e do uso de agentes vasopressores (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Observações: Se iniciado, a dose deve ser titulada para um desfecho que reflita a perfusão e o agente reduzido ou descontinuado em face da piora da hipotensão ou arritmias.
6. Sugerimos que todos os pacientes que necessitem de vasopressores tenham um cateter arterial colocado o mais cedo possível se houver recursos disponíveis (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
H. CORTICOSTEROIDES
1. Não sugerimos o uso de hidrocortisona intravenosa para tratar pacientes de choque séptico se a ressuscitação e a terapia vasopressora adequadas forem capazes de restaurar a estabilidade hemodinâmica. Se isso não for possível, sugerimos hidrocortisona intravenosa a uma dose de 200 mg por dia (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
I. PRODUTOS SANGUÍNEOS
1. Recomendamos que a transfusão de RBC ocorra apenas quando a concentração de hemoglobina diminui para 7,0 g/dl em adultos na ausência de circunstâncias atenuantes, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave ou hemorragia aguda (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
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Critical Care Medicine 545
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APÊNDICE 1. Recomendações e declarações de melhores práticas
2. Não recomendamos o uso de eritropoietina para tratamento de anemia associada à sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
3. Não sugerimos o uso de plasma congelado fresco para corrigir anormalidades de coagulação na ausência de sangramento ou procedimentos invasivos planejados (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
4. Sugerimos a transfusão de plaquetas profiláticas quando as contagens forem 10.000/mm³ (10 × 109/l) na ausência de
hemorragia aparente e quando as contagens forem 20.000/mm³ (20 × 109/l) se o paciente tiver um risco significativo de
sangramento. Maiores contagens de plaquetas (≥ 50.000/mm³ [50 × 109/l]) são recomendadas para sangramento, cirurgia ou procedimentos invasivos ativos (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
J. IMUNOGLOBULINAS
1. Não recomendamos o uso de imunoglobulinas intravenosas em pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
K. PURIFICAÇÃO SANGUÍNEA
1. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de técnicas de purificação do sangue.
L. ANTICOAGULANTES
1. Não recomendamos o uso de antitrombina para o tratamento de sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
2. Não recomendamos o uso de trombomodulina ou heparina para o tratamento de sepse ou choque séptico.
M. VENTILAÇÃO MECÂNICA
1. Recomendamos o uso de um volume-alvo corrente de 6 ml/kg de peso corporal previsto em comparação com 12 ml/kg em pacientes adultos com síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS) induzida por sepse (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
2. Recomendamos o uso de um objetivo de limite superior para pressões de platô de 30 cm H2O sobre pressões de platô mais altas em pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
3. Sugerimos o uso de maior pressão positiva expiratória final (PEEP) em PEEP inferior em pacientes adultos com ARDS moderada a grave induzida por sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
4. Sugerimos o uso de manobras de recrutamento em pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).
5. Recomendamos o uso da posição deitado de barriga para baixo ao invés da posição supina em pacientes adultos com ARDS
induzida por sepse e uma razão PaO2/FIO2 150 (recomendação forte, qualidade de evidência moderada). 6. Não recomendamos o uso de ventilação oscilatória de alta frequência em pacientes adultos com ARDS induzida por sepse
(recomendação forte, qualidade moderada de evidência). 7. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de ventilação não invasiva para pacientes com ARDS induzida por sepse. 8. Sugerimos o uso de agentes bloqueadores neuromusculares por ≤ 48 horas em pacientes adultos com ARDS induzida por
sepse e uma razão PaO2/FIO2 150 mm Hg (recomendação fraca, qualidade moderada da evidência). 9. Recomendamos uma estratégia conservadora de fluidos para pacientes com ARDS induzida por sepse estabelecida que não
apresentam evidência de hipoperfusão tecidual (recomendação forte, qualidade moderada de evidência). 10. Não recomendamos o uso de agonistas β-2 para o tratamento de pacientes com ARDS induzida por sepse sem broncoespasmo
(recomendação forte, qualidade moderada de evidência). 11. Não recomendamos o uso rotineiro do cateter da artéria pulmonar para pacientes com ARDS induzida por sepse
(recomendação forte, alta qualidade de evidência). 12. Sugerimos o uso de volumes correntes mais baixos em vez de mais altos em pacientes adultos com insuficiência respiratória
induzida por sepse sem ARDS (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). 13. Recomendamos que os pacientes com sepse mecanicamente ventilados sejam mantidos com a cabeça da cama elevada entre
30 e 45 graus para limitar o risco de aspiração e prevenir o desenvolvimento de pneumonia associada ao ventilador (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
14. Recomendamos o uso de ensaios respiratórios espontâneos em pacientes com ventilação mecânica com sepse que estejam prontos para a redução de dependência (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
15. Recomendamos o uso de um protocolo de redução de dependência em pacientes com ventilação mecânica com insuficiência respiratória induzida por sepse que podem tolerar a redução de dependência (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
N. SEDAÇÃO E ANALGESIA
1. Recomendamos que a sedação contínua ou intermitente seja minimizada em pacientes com sepse mecanicamente ventilados, visando desfechos específicos de titulação (BPS).
O. CONTROLE DE GLICOSE
1. Recomendamos uma abordagem protocolizada para a gestão de glicose no sangue em pacientes na UTI com sepse, começando a administração de insulina quando dois níveis de glicose no sangue consecutivos forem > 180 mg/dl. Esta
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APÊNDICE 1. Recomendações e declarações de melhores práticas
abordagem deve visar um nível superior de glicose no sangue ≤ 180 mg/dl em vez de um nível superior de glicose no sangue ≤ 110 mg/dl (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
2. Recomendamos que os valores de glicose no sangue sejam monitorados a cada 1 a 2 horas, até que os valores de glicose e a taxa de infusão de insulina sejam estáveis, então a cada 4 horas em pacientes que recebem infusões de insulina (BPS).
3. Recomendamos que os níveis de glicose obtidos com o teste de ponto de tratamento do sangue capilar sejam interpretados com cautela, pois tais medições podem não estimar com precisão os valores de sangue arterial ou glicemia plasmática (BPS).
4. Sugerimos o uso de sangue arterial em vez de sangue capilar para testes de ponto de tratamento usando medidores de glicose se os pacientes tiverem cateteres arteriais (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
P. TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO RENAL
1. Sugerimos que a terapia de reposição renal contínua ou intermitente (RRT) seja utilizada em pacientes com sepse e lesão renal aguda (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).
2. Sugerimos o uso de terapias contínuas para facilitar o gerenciamento do equilíbrio de fluidos em pacientes sépticos hemodinamicamente instáveis (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
3. Não sugerimos o uso de RRT em pacientes com sepse e lesão renal aguda para aumentar a creatinina ou oligúria sem outras indicações definitivas de diálise (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Q. TERAPIA DE BICARBONATO
1. Não sugerimos o uso de terapia com bicarbonato de sódio para melhorar a hemodinâmica ou para reduzir os requisitos de vasopressores em pacientes com academia láctica induzida por hipoperfusão com pH ≥ 7,15 (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).
R. PROFILAXIA DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO
1. Recomendamos a profilaxia farmacológica (heparina não fracionada [UFH] ou heparina de baixo peso molecular [LMWH]) contra o tromboembolismo venoso (VTE) na ausência de contraindicações para o uso desses agentes (recomendação forte, qualidade moderada da evidência).
2. Recomendamos LMWH em vez de UFH para profilaxia de VTE na ausência de contraindicações para o uso de LMSH (qualidade moderada forte de evidência).
3. Sugerimos profilaxia de VTE farmacológica e profilaxia mecânica combinada sempre que possível (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Sugerimos profilaxia mecânica de VTE quando o VTE farmacológico for contraindicado (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
S. PROFILAXIA DA ÚLCERA DO ESTRESSE
1. Recomendamos que a profilaxia da úlcera do estresse seja administrada a pacientes com sepse ou choque séptico que tenham fatores de risco para sangramento gastrointestinal (GI) (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
2. Sugerimos usar inibidores da bomba de prótons ou antagonistas dos receptores de histamina-2 quando a profilaxia da úlcera do estresse for indicada (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
3. Não recomendamos a profilaxia da úlcera do estresse em pacientes sem fatores de risco para sangramento GI (BPS).
T. NUTRIÇÃO
1. Não recomendamos a administração de nutrição parenteral precoce sozinha ou nutrição parenteral em combinação com dieta enteral (mas sim iniciar a nutrição enteral precoce) em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico que podem ser alimentados com ingestão (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
2. Não recomendamos a administração de nutrição parenteral sozinha ou em combinação com dietas entéricas (mas sim iniciar a glicose intravenosa e avançar com alimentos entéricos, conforme tolerado) nos primeiros 7 dias em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico para os quais a dieta enteral precoce não é viável (recomendação forte, qualidade baixa da evidência).
3. Sugerimos o início precoce da dieta enteral ao invés de jejum completo ou apenas glicose intravenosa em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico que podem ser alimentados enteralmente (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Sugerimos dieta primária pré-trófica/hipocalórica ou enteral completa em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico; se a dieta trófica/hipocalórica for a estratégia inicial, então os alimentos devem ser avançados de acordo com a tolerância do paciente (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).
5. Não recomendamos o uso de ácidos graxos ômega-3 como suplemento imune em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
6. Não sugerimos o monitoramento rotineiro de volumes residuais gástricos em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). No entanto, sugerimos a medição de resíduos gástricos em pacientes com intolerância à dieta ou que são considerados em alto risco de aspiração (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
Observações: Esta recomendação refere-se a pacientes não cirúrgicos criticamente enfermos com sepse ou choque séptico.
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Critical Care Medicine 547
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APÊNDICE 1. Recomendações e declarações de melhores práticas
7. Sugerimos a colocação de agentes procinéticos em pacientes críticos com sepse ou choque séptico com intolerância alimentar (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
8. Sugerimos a colocação de tubos de dieta pós-pilóricos em pacientes críticos com sepse ou choque séptico com intolerância à dieta ou que são considerados de alto risco de aspiração (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
9. Não recomendamos o uso de selênio intravenoso para tratar sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
10. Não sugerimos o uso de arginina para tratar sepse e choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). 11. Não recomendamos o uso de glutamina para tratar sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de
evidência). 12. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de carnitina para sepse e choque séptico.
U. DEFININDO OBJETIVOS DE TRATAMENTO
1. Recomendamos que os objetivos de tratamento e prognóstico sejam discutidos com pacientes e famílias (BPS). 2. Recomendamos que os objetivos de tratamento sejam incorporados ao tratamento e planejamento do tratamento ao fim da vida,
usando os princípios de cuidados paliativos quando apropriado (recomendação forte, qualidade moderada da evidência). 3. Sugerimos que os objetivos de atendimento sejam abordados o mais cedo possível, mas o mais tardar dentro de 72 horas da
internação na UTI (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
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APÊNDICE 2. Comparação de recomendações de 2012 a 2016
RECOMENDAÇÕES DE 2012 RECOMENDAÇÕES DE 2016
A. RESSUSCITAÇÃO INICIAL
1. Ressuscitação protocolizada e quantitativa de pacientes com hipoperfusão tecidual induzida por sepse (definida neste documento como hipotensão persistente após desafio inicial do líquido ou concentração de lactato no sangue ≥ 4 mmol/l). Objetivos durante as primeiras 6 horas de ressuscitação: a. Pressão venosa central 8-12 mm Hg b. Pressão arterial média ≥65 mm Hg c. Saída de urina ≥ 0,5 ml/kg/h d. Saturação venosa central (veia cava superior) ou
venosa mista de oxigênio 70% ou 65%, respectivamente (grau 1C).
2. Em pacientes com níveis elevados de lactato, ressuscitação direcionada para normalizar o lactato (grau 2C).
A. RESSUSCITAÇÃO INICIAL
1. Sepse e choque séptico são emergências médicas, e recomendamos que o tratamento e a ressuscitação comecem imediatamente (BPS).
2. Recomendamos que, na ressuscitação da hipoperfusão induzida por sepse, pelo menos 30 ml/kg de líquido cristaloide intravenoso seja administrado nas primeiras 3 horas (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
3. Recomendamos que, após a ressuscitação inicial do fluido, os fluidos adicionais sejam guiados por uma reavaliação frequente do estado hemodinâmico (BPS).
Observações: A reavaliação deve incluir um exame clínico completo e uma avaliação das variáveis fisiológicas disponíveis (frequência cardíaca, pressão arterial, saturação arterial de oxigênio, taxa respiratória, temperatura, saída de urina e outros, conforme disponível), bem como outros monitoramentos não invasivos ou invasivos, conforme disponíveis.
4. Recomendamos uma avaliação hemodinâmica adicional (como avaliar a função cardíaca) para determinar o tipo de choque se o exame clínico não levar a um diagnóstico claro (BPS).
5. Sugerimos que as variáveis dinâmicas sobre estáticas sejam usadas para prever a capacidade de resposta do fluido, quando disponível (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
6. Recomendamos uma pressão arterial média inicial de 65 mm Hg em pacientes com choque séptico que necessitem de vasopressores (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
7. Sugerimos reanimação orientadora para normalizar o lactato em pacientes com níveis elevados de lactato como marcador de hipoperfusão tecidual (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
B. TRIAGEM PARA SEPSE E MELHORIA DE DESEMPENHO
1. Triagem de rotina de pacientes doentes potencialmente infectados em busca de sepse grave para permitir a implementação prévia da terapia (1C).
2. Esforços de melhoria de desempenho em hospitais em sepse grave (UG).
B. TRIAGEM PARA SEPSE E MELHORIA DE DESEMPENHO
1. Recomendamos que os hospitais e os sistemas hospitalares tenham um programa de melhoria do desempenho para a sepse, incluindo a triagem de sepse para pacientes com doença aguda grave e alto risco (BPS).
C. DIAGNÓSTICO
1. As culturas são clinicamente apropriadas antes da terapia antimicrobiana se não houver atraso significativo (> 45 min) no início dos antimicrobianos (grau 1C). Pelo menos 2 conjuntos de hemoculturas (frascos aeróbicos e anaeróbicos) devem ser obtidos antes da terapia antimicrobiana com pelo menos 1 extraído percutaneamente e 1 extraído por cada dispositivo de acesso vascular, a menos que o dispositivo tenha sido
recentemente ( 48 horas) inserido (grau 1C). 2. Uso do ensaio de 1,3-β-D-glucano (grau 2B), manano e
anticorpo antimanano (2C), se disponível, e candidíase invasiva no diagnóstico diferencial da causa da infecção.
3. Estudos de imagem realizados com prontidão para confirmar uma origem potencial de infecção (UG)
C. DIAGNÓSTICO
1. Recomendamos que sejam obtidas culturas microbiológicas adequadas de rotina (incluindo sangue) antes de iniciar a terapia antimicrobiana em pacientes com suspeita de sepse ou choque séptico, se isso não resultar em atraso substancial no início dos antimicrobianos (BPS).
Observações: As culturas microbiológicas de rotina adequadas incluem sempre pelo menos dois conjuntos de hemoculturas (aeróbica e anaeróbica).
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D. TERAPIA ANTIMICROBIANA
1. Administração intravenosa de antimicrobianos efetivos na primeira hora de reconhecimento de choque séptico (grau 1B) e sepse grave sem choque séptico (grau 1C) como objetivo da terapia.
2. Terapia anti-infectiva empírica inicial de um ou mais medicamentos que têm atividade contra todos os possíveis agentes patogênicos (bacterianos e/ou fúngicos ou virais) e que penetram em concentrações adequadas em tecidos presumidos como origem de sepse (grau 1B).
3. A redução do regime antimicrobiano deve ser reavaliada diariamente (grau 1B).
4. Uso de baixos níveis de procalcitonina ou biomarcadores similares para auxiliar o médico na descontinuação de antibióticos empíricos em pacientes que inicialmente pareciam épticos, mas não que apresentaram evidência de infecção (grau 2C).
5. Combinação de terapia empírica em pacientes neutropênicos com sepse grave (grau 2B) e pacientes com patógenos bacterianos multirresistentes, difíceis de tratar, como as espécies Acinetobacter e Pseudomonas (grau 2B). Para pacientes com infecções graves associadas à insuficiência respiratória e choque séptico, terapia combinada com uma β-lactama de espectro estendido e um aminoglicosídeo ou fluoroquinolona para bacteremia de Pseudomonas aeruginosa (grau 2B). Uma combinação de β-lactama e macrolídeo para pacientes com choque séptico de infecções bacterianas por Streptococcus pneumoniae (grau 2B).
6. A terapia combinada empírica não deve ser administrada por mais de 3 a 5 dias. A redução para a terapia única mais adequada deve ser realizada assim que o perfil de suscetibilidade seja conhecido (grau 2B)
7. Duração da terapia tipicamente de 7 a 10 dias; cursos mais longos podem ser apropriados em pacientes com uma resposta clínica lenta, focos de infecção incessante, bacteremia com Staphylococcus aureus, algumas infecções fúngicas e virais ou deficiências imunológicas, incluindo neutropenia (grau 2C).
8. Terapia antiviral iniciada o mais cedo possível em pacientes com sepse grave, ou choque séptico ou origem viral (grau 2C).
9. Os agentes antimicrobianos não devem ser usados em pacientes com estados inflamatórios graves determinados como sendo de causa não infecciosa (UG).
D. TERAPIA ANTIMICROBIANA
1. Recomendamos que a administração de antimicrobianos intravenosa seja iniciada o mais rápido possível após o reconhecimento e dentro de uma hora para sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
2. Recomendamos uma terapia empírica de amplo espectro com um ou mais antimicrobianos para pacientes com sepse ou choque séptico para cobrir todos os possíveis agentes patogênicos (incluindo cobertura bacteriana e potencialmente fúngica ou viral) (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
3. Recomendamos que a terapia antimicrobiana seja estreitada quando a identificação e sensibilidades dos agentes patogênicos forem estabelecidas e/ou seja observada uma melhora clínica adequada (BPS).
4. Não recomendamos a profilaxia antimicrobiana sistêmica sustentada em pacientes com estados inflamatórios graves de origem não infecciosa (por exemplo, pancreatite grave, queimadura) (BPS).
5. Recomendamos que as estratégias de dosagem de antimicrobianos sejam otimizadas com base em princípios farmacocinéticos/farmacodinâmicos aceitos e propriedades farmacológicas específicas em pacientes com sepse ou choque séptico (BPS).
6. Sugerimos a terapia combinada empírica (com pelo menos dois antibióticos de diferentes classes de antimicrobianos) visando o(s) patógeno(s) bacteriano(s) mais provável(is) para o tratamento inicial de choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). Observações: Os leitores devem revisar a Tabela 6 para obter as definições de terapia empírica, direcionada/definitiva, de amplo espectro, combinada e multimedicamentos antes de ler esta seção.
7. Sugerimos que a terapia combinada não seja usada rotineiramente para o tratamento contínuo da maioria das outras infecções graves, incluindo bacteremia e sepse sem choque (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.
8. Não recomendamos a terapia combinada para a rotina de sepse neutropênica/bacteremia (recomendação forte, qualidade moderada de evidência). Observações: Isso não exclui o uso de terapia com vários medicamentos para ampliar a atividade antimicrobiana.
9. Se a terapia combinada for usada para choque séptico, recomendamos a redução com a descontinuação da terapia combinada nos primeiros dias em resposta à melhora clínica e/ou evidência de resolução da infecção. Isso se aplica tanto às terapias direcionadas (para infecções positivas à cultura) quanto à terapia combinada empírica (para infecções negativas à cultura) (BPS).
10. Sugerimos que uma duração do tratamento antimicrobiano de 7 a 10 dias seja adequada para infecções mais graves associadas a sepse e choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
11. Sugerimos que os cursos mais longos sejam adequados em pacientes com uma resposta clínica lenta, focos de infecção incessante, bacteremia com Staphylococcus aureus, algumas infecções fúngicas e virais ou deficiências imunológicas, incluindo neutropenia (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
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12. Sugerimos que os cursos mais curtos sejam apropriados em alguns pacientes, particularmente aqueles com resolução clínica rápida após o controle efetivo da sepse intra-abdominal ou urinária, e aqueles com pielonefrite anatômica sem complicações (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
13. Recomendamos a avaliação diária para a redução da terapia antimicrobiana em pacientes com sepse e choque séptico (BPS).
14. Sugerimos que a medição dos níveis de procalcitonina possa ser usada para apoiar a redução da duração da terapia antimicrobiana em pacientes com sepse (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
15. Sugerimos que os níveis de procalcitonina possam ser usados para apoiar a descontinuação de antibióticos empíricos em pacientes que inicialmente pareciam ter sepse, mas que posteriormente apresentaram evidência clínica limitada de infecção (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
E. CONTROLE DE ORIGEM
1. Um diagnóstico anatômico específico de infecção que necessite de consideração para o controle emergente da origem deve ser buscado, diagnosticado ou excluído o mais rápido possível, e a intervenção deve ser realizada para o controle da origem nas primeiras 12 horas após o diagnóstico, se possível (grau 1C).
2. Quando a necrose peripancreática infectada é identificada como uma origem potencial de infecção, é melhor atrasar a intervenção definitiva até a demarcação adequada de tecidos viáveis e não viáveis (grau 2B).
3. Quando o controle da origem em paciente gravemente séptico é necessário, a intervenção efetiva associada ao menor insulto fisiológico deve ser usada (por exemplo, drenagem percutânea de um abscesso, em vez de drenagem cirúrgica) (UG).
4. Se os dispositivos de acesso intravascular forem as possíveis origens de sepse grave ou choque séptico, eles devem ser removidos imediatamente após a obtenção de outro acesso vascular (UG).
E. CONTROLE DE ORIGEM
1. Recomendamos que um diagnóstico anatômico específico de infecção que exija controle de origem emergente seja identificado ou excluído o mais rápido possível em pacientes com sepse ou choque séptico, e que qualquer intervenção de controle de origem requerida seja implementada assim que for medicamente e logisticamente prático após o diagnóstico (BPS).
2. Recomendamos a remoção rápida de dispositivos de acesso intravascular que sejam uma possível origem de sepse ou choque séptico após o estabelecimento de outro acesso vascular (BPS).
F. TERAPIA DE FLUIDOS
1. Cristaloides como o líquido inicial de escolha na ressuscitação de choque grave e séptico (grau 1B).
2. Contra o uso de amidos de hidroxietila para a ressuscitação líquida de sepse grave e choque séptico (grau 1B).
3. Albumina na ressuscitação líquida de sepse grave e choque séptico quando os pacientes necessitam de quantidades substanciais de cristaloides (grau 2C).
4. Desafio de fluido inicial em pacientes com hipoperfusão de tecidos induzidos por sepse com suspeita de hipovolemia para atingir um mínimo de 30 ml/kg de cristaloides (uma porção disso pode ser equivalente à albumina). Uma administração mais rápida e maiores quantidades de fluido podem ser necessárias em alguns pacientes (grau 1C)
5. A técnica de desafio de fluido deve ser aplicada quando a administração de fluido for continuada, desde que haja uma melhoria hemodinâmica, seja com base em variações dinâmicas (por exemplo, alteração na pressão de pulso, variação do volume) ou estáticas (por exemplo, pressão arterial, frequência cardíaca) (UG).
F. TERAPIA DE FLUIDOS
1. Recomendamos que se aplique uma técnica de desafio fluido onde a administração de fluidos continue, desde que os fatores hemodinâmicos continuem a melhorar (BPS).
2. Recomendamos cristaloides como fluido de escolha para a ressuscitação inicial e subsequente substituição do volume intravascular em pacientes com sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
3. Sugerimos o uso de cristaloides equilibrados ou soro fisiológico para ressuscitação líquida de pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Sugerimos o uso de albumina, além de cristaloides para ressuscitação inicial e subsequente substituição do volume intravascular em pacientes com sepse e choque séptico quando os pacientes precisam de quantidades consideráveis de cristaloides (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
5. Não recomendamos o uso de amidos de hidroxietila para a substituição do volume intravascular em pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
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6. Sugerimos o uso de cristaloides sobre gelatinas ao ressuscitar pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
G. MEDICAMENTOS VASOATIVOS
1. Terapia vasopressora inicialmente para atingir uma pressão arterial média (MAP) de 65 mm Hg (grau 1C).
2. Norepinefrina como vasopressor de primeira escolha (grau 1B).
3. Epinefrina (adicionada e potencialmente substituída por norepinefrina) quando é necessário um agente adicional para manter a pressão arterial adequada (grau 2B).
4. A vasopressina, 0,03 unidades/minuto, pode ser adicionada à norepinefrina com a intenção de aumentar a MAP ou diminuir a dose de norepinefrina (UG).
5. A vasopressina de baixa dose não é recomendada como vasopressor inicial único para o tratamento da hipotensão induzida por sepse, e o vasopressor para o tratamento da hipotensão induzida por sepse e as doses de vasopressina superiores a 0,03-0,04 unidades/minuto devem ser reservadas para a terapia de resgate (falha em alcançar MAP adequado com outros agentes vasopressores) (UG).
6. Dopamina como agente vasopressor alternativo para a norepinefrina apenas em pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes com baixo risco de taquiarritmias e bradicardia absoluta ou relativa) (grau 2C).
7. A fenilefrina não é recomendada no tratamento do choque séptico, exceto em circunstâncias em que (a) a norepinefrina está associada a arritmias graves, (b) o débito cardíaco é conhecido por ser alto e pressão arterial persistentemente baixa, ou (c) como terapia de albina quando medicamentos inótropo/vasopressores combinados e vasopressina não conseguiram alcançar o alvo de MAP (grau 1C)
8. A dopamina de baixa dose não deve ser usada para proteção renal (grau 1A)
9. Todos os pacientes que necessitam de vasopressores têm um cateter arterial colocado o mais cedo possível se houver recursos disponíveis (UG).
10. Um ensaio de infusão de dobutamina de 20 μg/kg/min deve ser administrado ou adicionado ao vasopressor (se estiver em uso) na presença de (a) disfunção miocárdica, como sugerido por pressões elevadas de enchimento cardíaco e baixo débito cardíaco, ou (b) sinais em curso de hipoperfusão, apesar de alcançar um volume intravascular adequado e MAP adequado (grau 1C).
11. Não usar uma estratégia para aumentar o índice cardíaco a níveis supranormais predeterminados (grau 1B).
G. MEDICAMENTOS VASOATIVOS
1. Recomendamos a norepinefrina como vasopressor de primeira escolha (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
2. Sugerimos adicionar vasopressina (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência) ou epinefrina com a intenção de aumentar a pressão arterial média para atingir ou adicionar vasopressão (até 0,03 U/min) (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência) para diminuir a dosagem de norepinefrina.
3. Sugerimos usar a dopamina como agente vasopressor alternativo para a norepinefrina apenas em pacientes altamente selecionados (por exemplo, pacientes com baixo risco de taquiarritmias e bradicardia absoluta ou relativa) (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Não recomendamos o uso de dopamina em baixa dose para proteção renal (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
5. Sugerimos o uso de dobutamina em pacientes que apresentam evidência de hipoperfusão persistente, apesar do uso adequado de fluido e do uso de agentes vasopressores (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Observações: Se iniciado, a dose deve ser titulada para um desfecho que reflita a perfusão e o agente reduzido ou descontinuado em face da piora da hipotensão ou arritmias.
6. Sugerimos que todos os pacientes que necessitem de vasopressores tenham um cateter arterial colocado o mais cedo possível se houver recursos disponíveis (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
H. CORTICOSTEROIDES
1. Não usar hidrocortisona intravenosa para tratar pacientes adultos de choque séptico se a ressuscitação líquida adequada e a terapia vasopressora puderem reatar a estabilidade hemodinâmica (ver objetivos para ressuscitação inicial). Caso não seja possível, sugerimos hidrocortisona intravenosa isolada a uma dose de 200 mg/dia (grau 2C).
2. Não usar o teste de estimulação hormonal adrenocorticotrópica para identificar adultos com choque séptico que devem receber hidrocortisona (grau 2B).
H. CORTICOSTEROIDES
1. Não sugerimos o uso de hidrocortisona intravenosa para tratar pacientes de choque séptico se a ressuscitação e a vasopressão adequadas forem capazes de restaurar a estabilidade hemodinâmica. Se isso não for possível, sugerimos hidrocortisona intravenosa a uma dose de 200 mg por dia (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
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3. Em pacientes tratados, a hidrocortisona diminui quando os vasopressores não são mais necessários (grau 2D).
4. Os corticosteroides não são administrados para o tratamento da sepse na ausência de choque (grau 1D)
5. Quando a hidrocortisona é administrada, use fluxo contínuo (grau 2D).
I. PRODUTOS SANGUÍNEOS
1. Uma vez que a hipoperfusão tecidual tenha sido resolvida, e na ausência de circunstâncias atenuantes, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave, hemorragia aguda ou doença cardíaca isquêmica, recomendamos que a transfusão de RBC ocorra apenas quando a concentração
de hemoglobina diminui para 7,0 g/dl para concentração-alvo de hemoglobina de 7,0-9,0 g/dl em adultos (grau 1B).
2. Não usar eritropoietina como tratamento específico da anemia associada à sepse grave (grau 1B)
3. Plasma congelado fresco não deve ser usado para corrigir anormalidades de coagulação laboratorial na ausência de sangramento ou procedimentos invasivos planejados (grau 2D).
4. Não usar antitrombina para o tratamento de sepse grave e choque séptico (grau 1B)
5. Em pacientes com sepse grave, administre as plaquetas
profilaticamente quando as contagens forem 10000/mm³ (10 × 109/L) na ausência ou hemorragia aparente. Sugerimos a transfusão de plaquetas profiláticas quando
as contagens forem 20.000/mm³ (20 × 109/L) se o paciente tiver um risco significativo de sangramento. Maiores contagens de plaquetas (≥ 50.000/mm3 [50 × 109/L]) são recomendadas para sangramento, cirurgia ou procedimentos invasivos ativos (grau 2D).
I. PRODUTOS SANGUÍNEOS
1. Recomendamos que a transfusão de RBC ocorra apenas
quando a concentração de hemoglobina diminui para 7,0 g/dl em adultos na ausência de circunstâncias atenuantes, como isquemia miocárdica, hipoxemia grave ou hemorragia aguda (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
2. Não recomendamos o uso de eritropoietina para tratamento de anemia associada à sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
3. Não sugerimos o uso de plasma congelado fresco para corrigir anormalidades de coagulação na ausência de sangramento ou procedimentos invasivos planejados (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
4. Sugerimos a transfusão de plaquetas profiláticas quando as
contagens forem 10.000/mm³ (10 × 109/l) na ausência de
hemorragia aparente e quando as contagens forem 20.000/mm³ (20 × 109/l) se o paciente tiver um risco significativo de sangramento. Maiores contagens de plaquetas (≥ 50.000/mm³ [50 × 109/l]) são recomendadas para sangramento, cirurgia ou procedimentos invasivos ativos (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
J. IMUNOGLOBULINAS
1. Não usar imunoglobinas intravenosas em pacientes adultos com sepse grave ou choque séptico (grau 2B).
J. IMUNOGLOBULINAS
1. Não recomendamos o uso de imunoglobulinas intravenosas em pacientes com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
K. PURIFICAÇÃO SANGUÍNEA
Não aplicável
K. PURIFICAÇÃO SANGUÍNEA
1. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de técnicas de purificação do sangue.
L. ANTICOAGULANTES
Não aplicável
L. ANTICOAGULANTES
1. Não recomendamos o uso de antitrombina para o tratamento de sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
2. Não recomendamos o uso de trombomodulina ou heparina para o tratamento de sepse ou choque séptico.
M. VENTILAÇÃO MECÂNICA
1. Destina-se a um volume corrente de 6 ml/kg de peso corporal previsto em pacientes com síndrome de dificuldade respiratória aguda induzida por sepse (ARDS) (grau 1A vs. 12 ml/kg).
2. A pressão de platô deve ser medida em pacientes com ARDS e o objetivo inicial de limite superior para pressões de platô em um pulmão passivamente inflado deve ser ≤ 30 cm H2O (grau 1B).
3. Pressão expiratória final positiva (PEEP) deve ser aplicada para evitar o colapso alveolar na expiração final
M. VENTILAÇÃO MECÂNICA
1. Recomendamos o uso de um volume-alvo corrente de 6 ml/kg de peso corporal previsto em comparação com 12 ml/kg em pacientes adultos com síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS) induzida por sepse (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
2. Recomendamos o uso de um objetivo de limite superior para pressões de platô de 30 cm H2O sobre pressões de platô mais altas em pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
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(atelectotrauma) (grau 1B). 4. Estratégias baseadas em níveis mais altos e não inferiores
de PEEP podem ser usadas para pacientes com ARDS moderado ou grave induzido por sepse (grau 2C).
5. As manobras de recrutamento devem ser usadas em pacientes com sepse com hipoxemia refratária grave (grau 2C).
6. A posição deitado de barriga para baixo deve ser usada em pacientes com ARDS induzidos por sepse com uma relação PaO2/FIO2 ≤ 100 mm Hg em instalações que tenham experiência com tais práticas (grau 2B)
7. Os pacientes com sepse mecanicamente ventilados devem ser mantidos com a cabeça da cama elevada a 30-45 graus para limitar o risco de aspiração e prevenir o desenvolvimento de pneumonia associada ao ventilador (grau 1B)
8. A ventilação de máscara não invasiva (NIV) deve ser usada naquela minoria de pacientes com ARDS induzida por sepse nos quais os benefícios da NIV foram cuidadosamente considerados, e são considerados superáveis pelos riscos (grau 2B).
9. Um protocolo de redução de dependência está em vigor, cujos pacientes com sepse grave passam por ensaios de respiração espontânea regularmente para avaliar a capacidade de descontinuar a ventilação mecânica quando satisfazem os seguintes critérios: a) excitante, b) hemodinamicamente estável (sem agentes vasopressores), c) sem novas condições potencialmente graves, d) requisitos de baixa pressão ventilatória e expiratória final, e “e”) requisitos baixos de FIO2 que podem ser atendidos de forma segura com uma máscara facial ou cânula nasal. Se o ensaio de respiração espontânea for bem-sucedido, deve-se considerar a extubação (grau 1A).
10. Contra o uso rotineiro do cateter da artéria pulmonar em pacientes com ARDS induzida por sepse (grau 1A).
11. Uma estratégia conservadora de fluidos, e não liberal, em pacientes com ARDS induzida por sepse estabelecida que não apresentam evidência de hipoperfusão tecidual (grau 1C).
12. Na ausência de indicações específicas, como o broncoespasmo, não usar agonistas β-2 para o tratamento de ARDS induzida por sepse (grau 1B)
3. Sugerimos o uso de maior pressão positiva expiratória final (PEEP) em PEEP inferior em pacientes adultos com ARDS moderada a grave induzida por sepse (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).
4. Sugerimos o uso de manobras de recrutamento em pacientes adultos com ARDS grave induzida por sepse (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).
5. Recomendamos o uso da posição deitado de barriga para baixo ao invés da posição supina em pacientes adultos com
ARDS induzida por sepse e uma razão PaO2/FIO2 150 (recomendação forte, qualidade de evidência moderada).
6. Não recomendamos o uso de ventilação oscilatória de alta frequência em pacientes adultos com ARDS induzida por sepse (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
7. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de ventilação não invasiva para pacientes com ARDS induzida por sepse.
8. Sugerimos o uso de agentes bloqueadores neuromusculares por ≤ 48 horas em pacientes adultos com ARDS induzida por
sepse e uma razão PaO2/FIO2 150 mm Hg (recomendação fraca, qualidade moderada da evidência).
9. Recomendamos uma estratégia conservadora de fluidos para pacientes com ARDS induzida por sepse estabelecida que não apresentam evidência de hipoperfusão tecidual (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
10. Não recomendamos o uso de agonistas β-2 para o tratamento de pacientes com ARDS induzida por sepse sem broncoespasmo (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
11. Não recomendamos o uso rotineiro do cateter da artéria pulmonar para pacientes com ARDS induzida por sepse (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
12. Sugerimos o uso de volumes correntes mais baixos em vez de mais altos em pacientes adultos com insuficiência respiratória induzida por sepse sem ARDS (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
13. Recomendamos que os pacientes com sepse mecanicamente ventilados sejam mantidos com a cabeça da cama elevada entre 30 e 45 graus para limitar o risco de aspiração e prevenir o desenvolvimento de pneumonia associada ao ventilador (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
14. Recomendamos o uso de ensaios respiratórios espontâneos em pacientes com ventilação mecânica com sepse que estejam prontos para a redução de dependência (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
15. Recomendamos o uso de um protocolo de redução de dependência em pacientes com ventilação mecânica com insuficiência respiratória induzida por sepse que podem tolerar a redução de dependência (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
N. SEDAÇÃO E ANALGESIA
1. A sedação contínua ou intermitente deve ser minimizada em pacientes com sepse mecanicamente ventilados, visando desfechos específicos de titulação (grau 1B).
2. Agentes bloqueadores neuromusculares (NMBAs) devem ser evitados, se possível, em pacientes sépticos sem ARDS devido ao risco de bloqueio neuromuscular prolongado após a descontinuação. Se os NMBAs forem mantidos, deve-se usar bolo intermitente, conforme
N. SEDAÇÃO E ANALGESIA
1. Recomendamos que a sedação contínua ou intermitente seja minimizada em pacientes com sepse mecanicamente ventilados, visando desfechos específicos de titulação (BPS).
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necessário, ou infusão contínua com monitoramento neuromuscular da profundidade de bloqueio (grau 1C).
3. Um curso curto de NMBA não superior a 48 horas para pacientes com ARDS induzida por sepse precoce e uma
razão PaO2/FIO2 150 mm Hg (grau 2C).
O. CONTROLE DE GLICOSE
1. Uma abordagem protocolizada para o gerenciamento de glicose no sangue em pacientes de UTI com sepse grave que iniciam a administração de insulina quando os níveis consecutivos de glicose no sangue são > 180 mg/dl. Esta abordagem protocolizada deve atingir um nível de glicemia superior ≤ 110 mg/dl (grau 1A).
2. Os valores de glicose no sangue são monitorados a cada 1 a 2 horas, até que os valores de glicose sejam a taxa de infusão de insulina, estejam estáveis, e depois a cada 4 horas (grau 1C).
3. Os níveis de glicose obtidos com o exame de sangue capilar no ponto de tratamento devem ser interpretados com cautela, pois tais medições podem não estimar com precisão os valores de sangue arterial ou de glicemia plasmática (UG).
O. CONTROLE DE GLICOSE
1. Recomendamos uma abordagem protocolizada para a gestão de glicose no sangue em pacientes na UTI com sepse, começando a administração de insulina quando dois níveis de glicose no sangue consecutivos forem > 180 mg/dl. Esta abordagem deve visar um nível superior de glicose no sangue ≤ 180 mg/dl em vez de um nível superior de glicose no sangue ≤ 110 mg/dl (recomendação forte, alta qualidade de evidência).
2. Recomendamos que os valores de glicose no sangue e a taxa de infusão de insulina sejam estáveis, então a cada 4 horas em pacientes que recebem infusões de insulina (BPS).
3. Recomendamos que os níveis de glicose obtidos com o teste de ponto de tratamento do sangue capilar sejam interpretados com cautela, pois tais medições podem não estimar com precisão os valores de sangue arterial ou glicemia plasmática (BPS).
4. Sugerimos o uso de sangue arterial em vez de sangue capilar para testes de ponto de tratamento usando medidores de glicose se os pacientes tiverem cateteres arteriais (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
P. TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO RENAL
1. As terapias contínuas de reposição renal e a hemodiálise intermitente são equivalentes em pacientes com sepse grave e insuficiência renal aguda (grau 2B).
2. Use terapias contínuas para facilitar o gerenciamento do equilíbrio de fluidos em pacientes sépticos hemodinamicamente instáveis (grau 2D).
P. TERAPIA DE SUBSTITUIÇÃO RENAL
1. Sugerimos que a terapia de reposição renal contínua ou intermitente (RRT) seja utilizada em pacientes com sepse e lesão renal aguda (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).
2. Sugerimos o uso de terapias contínuas para facilitar o gerenciamento do equilíbrio de fluidos em pacientes sépticos hemodinamicamente instáveis (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
3. Não sugerimos o uso de RRT em pacientes com sepse e lesão renal aguda para aumentar a creatinina ou oligúria sem outras indicações definitivas de diálise (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
Q. TERAPIA DE BICARBONATO
1. Não usar terapia com bicarbonato de sódio com o objetivo de melhorar a hemodinâmica ou reduzir os requisitos de vasopressores em pacientes com academia láctica induzida por hipoperfusão com pH ≥ 7,15 (grau 2B).
Q. TERAPIA DE BICARBONATO
1. Não sugerimos o uso de terapia com bicarbonato de sódio para melhorar a hemodinâmica ou para reduzir os requisitos de vasopressores em pacientes com academia láctica induzida por hipoperfusão com pH ≥ 7,15 (recomendação fraca, qualidade moderada de evidência).
R. PROFILAXIA DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO (VTE)
1. Pacientes com sepse grave recebem farmacoprofilaxia diária contra tromboembolismo venoso (VTE) (grau 1B). Isso deve ser realizado com heparina subcutânea diária de baixo peso molecular (LMWH) (grau 1B em relação à heparina não fracionada duas vezes por semana [UFH], grau 2C em relação à UFH três vezes por dia). Se a
depuração de creatinina for 30 ml/min, use dalteparina (grau 1A) ou outra forma de LMWH que possui um baixo grau de metabolismo renal (grau 2C) ou UFH (grau 1A).
R. PROFILAXIA DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO
1. Recomendamos a profilaxia farmacológica (heparina não fracionada [UFH] ou heparina de baixo peso molecular [LMWH]) contra o tromboembolismo venoso (VTE) na ausência de contraindicações para o uso desses agentes (recomendação forte, qualidade moderada da evidência).
2. Recomendamos LMWH em vez de UFH para profilaxia de VTE na ausência de contraindicações para o uso de LMWH (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
3. Sugerimos profilaxia de VTE farmacológica e profilaxia mecânica combinada sempre que possível (recomendação
Artigo especial
Critical Care Medicine 555
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APÊNDICE 2. Comparação de recomendações de 2012 a 2016
RECOMENDAÇÕES DE 2012 RECOMENDAÇÕES DE 2016
2. Os pacientes com sepse grave devem ser tratados com uma combinação de terapia farmacológica e com dispositivos de compressão pneumática intermitente sempre que possível (grau 2C).
3. Os pacientes sépticos que têm uma contraindicação para o uso de heparina (por exemplo, trombocitopenia, coagulopatia grave, hemorragia intracerebral recente) não recebem farmacoprofilaxia (grau 1B), mas recebem tratamento profilático mecânico, como meias de compressão graduadas ou dispositivos de compressão intermitente (grau 2C), a menos que esteja contraindicado. Quando o risco diminui, comece a farmacoprofilaxia (grau 2C).
fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Sugerimos profilaxia mecânica de VTE quando o VTE farmacológico for contraindicado (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
S. PROFILAXIA DA ÚLCERA DO ESTRESSE
1. A profilaxia da úlcera do estresse usando bloqueador de histamina-2 ou inibidor de bomba de prótons deve ser administrada a pacientes com sepse grave ou choque séptico que tenham fatores de risco hemorrágicos (grau 1B).
2. Quando a profilaxia da úlcera do estresse é usada, inibidores da bomba de prótons em vez de antagonistas receptores de histamina-2 (grau 2D).
3. Pacientes sem fatores de risco não recebem profilaxia (grau 2B).
S. PROFILAXIA DA ÚLCERA DO ESTRESSE
1. Recomendamos que a profilaxia da úlcera do estresse seja administrada a pacientes com sepse ou choque séptico que tenham fatores de risco para hemorragia gastrointestinal (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
2. Sugerimos usar inibidores da bomba de prótons ou antagonistas dos receptores de histamina-2 quando a profilaxia da úlcera do estresse for indicada (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
3. Não recomendamos a profilaxia da úlcera do estresse em pacientes sem fatores de risco para sangramento GI (BPS).
T. NUTRIÇÃO
1. Administre alimentos orais ou entéricos (se necessário), conforme tolerado, em vez de jejum completo ou fornecimento de apenas glicose intravenosa nas primeiras 48 horas após o diagnóstico de sepse grave ou choque séptico (grau 2C).
2. Evite a dieta calórica plena obrigatória na primeira semana, mas sugira dieta com baixa dose (por exemplo, até 500 calorias por dia), avançando apenas como tolerado (grau 2B).
3. Use a glicose intravenosa e a nutrição enteral em vez da nutrição parenteral total sozinha, ou a nutrição parenteral em conjunto com a dieta enteral nos primeiros 7 dias após o diagnóstico de sepse grave ou choque séptico (grau 2B).
4. Use nutrição sem suplementação específica de imunomodulação, em vez de fornecer nutrição que forneça suplementação imunomoduladora específica em pacientes com sepse grave (grau 2C).
5. Não usar selênio intravenoso para o tratamento de sepse grave (grau 2C).
T. NUTRIÇÃO
1. Não recomendamos a administração de nutrição parenteral precoce sozinha ou nutrição parenteral em combinação com dieta enteral (mas sim iniciar a nutrição enteral precoce) em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico que podem ser alimentados com ingestão (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
2. Não recomendamos a administração de nutrição parenteral sozinha ou em combinação com dietas entéricas (mas sim iniciar a glicose intravenosa e avançar com alimentos entéricos, conforme tolerado) nos primeiros 7 dias em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico para os quais a dieta enteral precoce não é viável (recomendação forte, qualidade moderada da evidência).
3. Sugerimos o início precoce da dieta enteral ao invés de jejum completo ou apenas glicose intravenosa em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico que podem ser alimentados enteralmente (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
4. Sugerimos dieta primária pré-trófica/hipocalórica ou enteral completa em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico; se a dieta trófica/hipocalórica for a estratégia inicial, então os alimentos devem ser avançados de acordo com a tolerância do paciente (recomendação fraca, qualidade de evidência moderada).
5. Não recomendamos o uso de ácidos graxos ômega-3 como suplemento imune em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação forte, baixa qualidade de evidência).
6. Não sugerimos o monitoramento rotineiro de volumes residuais gástricos em pacientes criticamente enfermos com sepse ou choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência). No entanto, sugerimos a medição de resíduos gástricos em pacientes com intolerância à dieta ou que são
Rhodes et al
556 www.ccmjournal.org Março 2017 • Volume 45 • Número 3
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APÊNDICE 2. Comparação de recomendações de 2012 a 2016
RECOMENDAÇÕES DE 2012 RECOMENDAÇÕES DE 2016
considerados em alto risco de aspiração (recomendação fraca, qualidade de evidência muito baixa).
Observações: esta recomendação refere-se a pacientes não cirúrgicos criticamente enfermos com sepse ou choque séptico.
7. Sugerimos o uso de agentes procinéticos em pacientes críticos com sepse ou choque séptico e intolerância alimentar (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
8. Sugerimos a colocação de tubos de dieta pós-pilóricos em pacientes críticos com sepse ou choque séptico com intolerância à dieta ou que são considerados de alto risco de aspiração (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
9. Não recomendamos o uso de selênio intravenoso para tratar sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
10. Não sugerimos o uso de arginina para tratar sepse e choque séptico (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
11. Não recomendamos o uso de glutamina para tratar sepse e choque séptico (recomendação forte, qualidade moderada de evidência).
12. Não fazemos nenhuma recomendação sobre o uso de carnitina para sepse e choque séptico.
U. DEFININDO OBJETIVOS DE TRATAMENTO
1. Discuta objetivos de tratamento e prognóstico com pacientes e famílias (grau 1B).
2. Incorpore objetivos de tratamento e planejamento de fim de vida usando princípios de cuidados paliativos, quando apropriado (grau 1B).
3. Aborde os objetivos de tratamento o mais cedo possível, mas o mais tardar dentro de 72 horas da internação na UTI (grau 2C).
U. DEFININDO OBJETIVOS DE TRATAMENTO
1. Recomendamos que os objetivos de tratamento e prognóstico sejam discutidos com pacientes e famílias (BPS).
2. Recomendamos que os objetivos de tratamento sejam incorporados ao tratamento e planejamento do tratamento ao fim da vida, usando os princípios de cuidados paliativos quando apropriado (recomendação forte, qualidade moderada da evidência).
3. Sugerimos que os objetivos de tratamento sejam abordados o mais cedo possível, mas o mais tardar dentro de 72 horas ou da internação na UTI (recomendação fraca, baixa qualidade de evidência).
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