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ANA BOTLER WILHEIM
CANDIDÍASE ESOFÁGICA – CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, IDENTIFICAÇÃO DAS ESPÉCIES E SENSIBILIDADE AO
FLUCONAZOL EM PACIENTES ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ (HUOC)
Recife 2007
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ANA BOTLER WILHEIM
CANDIDÍASE ESOFÁGICA – CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, IDENTIFICAÇÃO DAS ESPÉCIES E SENSIBILIDADE AO
FLUCONAZOL EM PACIENTES ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ (HUOC)
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Ciências Médicas, área de concentração Doenças Infecciosas e Parasitárias, da Faculdade de Ciências Médicas e Instituto de Ciências Biológicas, da Universidade de Pernambuco, como parte dos requisitos necessários para obtenção do Grau de Mestre.
Orientador: Dr. Demócrito de Barros Miranda Filho.
Co-Orientador: Profa. Dra. Leila Maria Moreira Beltrão Pereira.
Recife 2007
Wilheim, Ana Botler. Candidíase Esofágica – Caracterícisticas clínicias, identificação das espécies e sensibilidade ao fluconazol em pacientes atendidos no Hospital Universitário Oswaldo Cruz/Ana Botler Wilheim – Recife, 2007. 52p.
Dissertação (Mestre) – Universidade de Pernambuco, Faculdade de Ciências Médicas, Instituto de Ciências Biológicas, 2007 “Orientação: Prof. Dr. Demócrito de Barros Miranda Filho.” “Co-orientação: Profa. Dra. Leila Maria Moreira Beltrão Pereira.” 1. Candidíase esofágica. 2. Doenças infecciosas e parasitárias. 3. Gastroenterologia. 4. Sensibilidade a drogas CDU616-006
ANA BOTLER WILHEIM
Candidíase esofágica – Características clínicas, identificação das espécies e sensibilidade ao fluconazol em pacientes atendidos no Hospital Universitário Oswaldo Cruz (HUOC).
Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Ciências Médicas, área de concentração Doenças Infecciosas e Parasitárias, Faculdade de Ciências Médicas e Instituto de Ciências Biológicas, da Universidade de Pernambuco, como parte dos requisitos necessários para obtenção do Grau de Mestre.
, 24 de agosto de 2007.
COMISSÃO JULGADORA
_____________________________________________ Prof. Dr. Carlos Alexandre Brito Universidade Federal de Pernambuco
______________________________________________ Profa. Dra. Laura Brandão Universidade de Pernambuco
______________________________________________ Pofa. Dra. Heloísa Ramos Lacerda
Universidade de Pernambuco
DEDICATÓRIA
Aos meus filhos, Lívia e André, e à minha mãe, Lya, por inspirarem os meus caminhos.
Aos meus irmãos, Aronita, Isaac, Boris e Milton pela história compartilhada juntos e da qual só
tenho a agradecer.
Aos companheiros do mestrado, pelos bons momentos repartidos.
AGRADECIMENTOS
Ao orientador, Prof. Dr. Demócrito Miranda Filho, pela incansável dedicação e
firmeza na elaboração de todas as etapas deste trabalho.
À co-orientadora, Profa. Dra. Leila Beltrão Pereira, pelo apoio.
A todos os professores do Mestrado em Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco, pela dedicação a cada um dos alunos do curso.
A Rossana Setti e Kedma Magalhães, pelo estímulo, ajuda e compromisso, sem os quais
esta pesquisa não teria sido concretizada.
Ao amigo e professor, Dr. Arnaldo Caldas, pela valiosa contribuição e ensinamento.
A todas as pessoas que direta ou indiretamente contribuíram de alguma maneira para que este trabalho pudesse ser realizado.
"É graça divina começar bem. Graça maior persistir na caminhada certa.
Mas a graça das graças é não desistir nunca."
Dom Hélder Câmara
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 08 2 MARCO TEÓRICO 11 3 OBJETIVOS 18 4 ARTIGO ORIGINAL
THE RESISTANCE TO FLUCONAZOLE IN PATIENTS WITH
ESOPHAGEAL CANDIDIASIS
19 – 36
Abstract 20 Introduction 21 Pacients and Methods 22 Results 24 Discussion 25 References 29 Tables 34
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS 37 REFERÊNCIAS 39 APÊNDICE Formulário de pesquisa
44
ANEXOS
A – Termo de consentimento livre e esclarecido 47 B - Aprovação do comitê de ética em pesquisa em seres humanos do Hospital Universitário Oswaldo Cruz.
48
C - Normas para publicação da revista Arquivos Brasileiros de Gastroenterologia.
49
1 INTRODUÇÃO Em 1839 foi publicada a primeira descrição de um fungo como fator etiológico
de candidíase esofagiana (CE) em um paciente que falecera de febre tifóide (KNOKE;
BERNHARDT, 2006). Entretanto, nenhuma associação foi feita entre CE e a presença
de imunodepressão, à época.
Hoje sabe-se que os fatores predisponentes mais conhecidos para infecção
fúngica são síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), insuficiência hepática,
neoplasias e diabetes mellitus (BAHER; McDONALD, 1994, CHOCARRO et al., 2000,
ORTUÑO et al., 1997, TAKASAWA et al., 2007). Estima-se que no Brasil existam
620.000 pessoas convivendo com AIDS, o que corresponde a 1/3 dos indivíduos
portadores deste vírus na América Latina (UNAIDS, 2006). Estimativas para 2006
apontaram para a ocorrência de 472.050 casos novos de câncer no Brasil (BRASIL,
INCA/MS, 2006). A taxa estimada de prevalência de diabete mellitus ajustada por
idade, na população de 30 a 69 anos, para o Brasil e algumas capitais brasileiras em
1988 foi de 7,6% (BRASIL, IBD/MS, 2006).
Além de pacientes com comprometimento imunológico, pacientes
imunocompetentes eventualmente apresentam-se com CE à endoscopia digestiva
(ALEMAN et al., 1996, KASAPIDIS ; KOKKINOU, 1997). Fatores de risco como uso
prolongado de antibiótico de largo espectro, uso crônico de corticóides e de
imunossupressores têm sido relacionados a essa doença (CHOCARRRO et al., 2000,
CORTÉS et al., 2004, MATHIESON; DUTTA, 1983, ORTUÑO et al., 1997,
UNDERWOOD; WILLIAMS; KEATE, 2003, YAKOOB et al., 2003).
Com o desenvolvimento dos endoscópios flexíveis e ampliação do seu uso, a partir
dos anos 70, a coleta de material sob visão direta do trato digestivo tornou-se possível
(Mc CLOY, 1987). Esse fato tem possibilitado o diagnóstico de esofagite fúngica com
maior freqüência (CHOCARRRO et al., 2000, MATHIESON; DUTTA, 1983,
ORTUÑO et al., 1997, UNDERWOOD; WILLIAMS; KEATE, 2003)
As terapêuticas tópicas para candidíase orofaríngea e esofágica (clotrimazol e
nistatina) mostraram-se freqüentemente pouco eficazes (DAROUICHE, 1998). Até
1990, a terapêutica antifúngica por via oral ou venosa com anfotericina B e flucitosina
era raramente usada para o tratamento dessas infecções, ficando reservada para o
tratamento de candidíase invasiva (GRAYBILL,1992). O primeiro agente antifúngico
absorvido por via oral foi o cetoconazol, mas seu emprego rotineiro para infecções por
Candida tornou-se restrito, em virtude de sua pequena absorção em pacientes
aclorídricos, de numerosas interações medicamentosas e de efeitos colaterais, incluindo
hepatotoxicidade, alteração da síntese de testosterona e de esteróides (GRAYBILL,
1992, VAN CAUTEREN; LAMPO; VANDENBERGHE, 1989). A introdução de uma
nova geração de agentes antifúngicos triazólicos orais – fluconazol em 1990 e
itraconazol em 1992 – marcou um importante avanço no manejo das infecções por
Candida, em respeito à eficácia e segurança. Enquanto os anos de 1980 são referidos
como a “era do cetoconazol”, os anos de 1990 são conhecidos como a “era dos
triazólicos” (KAUFFMAN, 1996).
O fluconazol é a droga de escolha para o tratamento de candidíase orofaríngea e
esofagiana, pela sua segurança e tolerabilidade e por produzir uma rápida resposta
clínica às infecções fúngicas (BÖHME et al., 2003, GOA; BARRADELL, 1995, REX
et al., 2000, VAZQUEZ, 2003). Essa droga pode ser absorvida em qualquer pH
gástrico, com mínimos efeitos sob a síntese de esteróides. Entretanto, algumas espécies
de Candida apresentam alta resistência intrínseca (C. krusei) ou resistência
intermediária (C. glabrata) ao fluconazol in vitro (REDDING et al., 1994; WINGARD
et al., 1991).
A resistência ao fluconazol é um problema emergente. Tem-se observado um maior
número de pacientes com comprometimento imunológico e portadores de CE sem
apresentar respostas esperadas ao fluconazol (BRION; UKO; GOLDMAN, 2007,
PAPPAS et al., 2004, OLMOS et al.,2005) . Assim, o teste de sensibilidade ao
fluconazol, in vitro, tem sido preconizado para detectar espécies resistentes e com
sensibilidade dose-dependente (BRION; UKO; GOLDMAN, 2007, PAPPAS et al.,
2004, TAPIA et al., 2003, OLMOS et al., 2005, WALSH et al., 2000).
Lyman e colaboradores, em 1999, descreveram o potencial de aderência das várias
espécies de Candida spp, isoladas de pacientes HIV positivos, à mucosa explantada de
coelhos. Demonstrou-se a existência de uma correlação entre uma maior afinidade
dessas espécies à mucosa e a refratariedade in vivo ao fluconazol. Outros estudos de
modelo in vitro foram realizados para caracterizar a potencialidade de aderência e
invasão de espécies de Candida albicans na parede esofagiana. Assim, algumas cepas
demonstraram propriedades fenotípicas de invasão, além da camada epitelial
esofagiana, configurando seu caráter invasivo (BERNHARDT et al., 2001).
Não há estudos, no Brasil, que descrevam as espécies de Candida causadoras de
candidíase esofagiana. A identificação dessas espécies poderia ser suficiente, como
conduta inicial, para orientar o tratamento. Considerando que algumas espécies de
Candida podem apresentar alta resistência intrínseca, resistência intermediária,
resistência adquirida ou sensibilidade dose-dependente ao fluconazol, a realização do
teste de sensibilidade para a identificação do padrão de resposta in vitro a essa droga
representa mais um elemento para a instituição de uma terapêutica adequada (BRION;
UKO; GOLDMAN, 2007, PAPPAS et al. 2004, WALSH et al., 2000).
2 MARCO TEÓRICO
A candidíase esofagiana (CE) resulta das alterações da flora esofagiana normal ou,
mais freqüentemente, da disfunção da imunidade humoral ou celular. Numerosas
condições associadas à disfunção do sistema imune podem resultar em infecções, como
transplantes de órgãos e de medula óssea, síndrome da imunodeficiência adquirida
(AIDS), diabetes mellitus, alcoolismo, desnutrição, neoplasias e idade avançada
(BAHER et al., 1994, CHOCARRO et al., 2000, OLMOS et. al., 2005, ORTUÑO et al.,
1997, TAKASAWA et al., 2007, UNDERWOOD; WILLIAMS; KEATE; 2003). No
diabetes, tanto a hiperglicemia quanto a cetoacidose comprometem a função dos
granulócitos. Em relação aos transplantes, na dependência do tipo considerado, pode
haver defeitos quantitativos e qualitativos de linfócitos T e B como conseqüência dos
agentes imunossupressores, da quimioterapia e da neutropenia (WILCOX, 1999).
Pacientes portadores de carcinoma de esôfago têm uma maior prevalência de
candidíase esofagiana, não só devido ao seu estado de comprometimento imunológico e
nutricional, mas também pelo obstáculo à saída do conteúdo da luz esofagiana
(BONAVINA et al., 2003).
Nos idosos, a CE é uma entidade que ainda não tem sido devidamente investigada.
Um estudo caso-controle realizado em pacientes acima de 65 anos, nos quais anemia e
perda de peso foram as principais indicações para o exame endoscópico, concluiu que,
no grupo que apresentou CE, essa seria um fator indicativo de menor sobrevida
(WEERASURIYA ; SNAPE, 2006).
Várias espécies de Candida fazem parte da flora endógena normal, estando
presentes no trato digestivo dos humanos em 40 a 50%, sem causar doença (JARVIS,
1995). Todavia, indivíduos imunocompetentes podem desenvolver CE. Isso é
favorecido pelo uso de inibidores de bomba de prótons, bloqueadores H2 ou por
vagotomia prévia, uma vez que a hipocloridria eleva o risco da ocorrência de CE
(ALEMAN et al., 1996, CHOCARRO et al., 2000, KASAPIDIS; KOKKINOU, 1997,
OLMOS et al., 2005, ORTUÑO et al., 1997, UNDERWOOD; WILLIAMS; KEATE,
2003). O uso de antibióticos, por suprimir a flora endógena normal, facilita o
supercrescimento e colonização de espécies (WILCOX, 1999). Defeitos da mucosa
esofágica, como soluções de continuidade favorecidas pelo refluxo ou pelo uso da rádio
e quimioterepia são outros fatores de risco para a CE (GREENSON, 2002). O uso de
corticóides sistêmicos predispõe a essa doença por suprimir as funções dos neutrófilos e
linfócitos. Corticóides tópicos por via inalatória podem se depositar no esôfago, depois
de deglutidos e promover a colonização deste órgão por Candida, com infecção
subseqüente (BAHER et al.,1994). Dentre os pacientes que fizeram uso de corticóide
inalatório, um estudo caso-controle demonstrou que a prevalência da CE foi de 37%,
enquanto que nos controles o valor observado foi de 0,3%. Com a redução da dose do
corticóide inalatório, a maioria dos pacientes apresentou resolução da infecção
(KANDA et al., 2003).
A invasão local da mucosa pela Candida pode cursar com lesão epitelial. Fatores
coadjuvantes, como quimioterapia, radiação, ou infecções por outros vírus como o
Citomegalovírus e o Herpes simplex vírus podem estar presentes (VAZQUEZ, 2003).
O desenvolvimento de CE é um processo de duas etapas, que inclui colonização do
esôfago e invasão da camada epitelial. Quando a concentração intraluminal de Candida
spp é alta, o fungo é capaz de ultrapassar a parede do trato digestivo e ganhar a
circulação, num processo conhecido como “persorpção” (KRAUSE; MATHEIS;
WULF, 1969). Alguns autores consideram a CE, por si só, uma forma invasiva de
candidíase, com potencial de causar necrose transmural, perfuração e disseminação
hematogênica ou linfática (GAISSERT et al., 1999; GOCK et al., 2005; JUNGBLUTH
et al., 2005, TRAN et al., 2003). Estudo prospectivo e comparativo, realizado num
período de dois anos, em pacientes imunocomprometidos ou não, internados em
unidade intensiva sem candidemia ou uso de antifúngicos, demonstrou que, durante a
internação, ambos os grupos apresentaram candidemia. Um dos propósitos do estudo
era avaliar a possível correlação entre o desenvolvimento de candidemia ou candidíase
sistêmica e a pré-existência da candidíase orofaríngea ou esofagiana em pacientes
críticos. Os autores concluíram que candidíase orofaríngea e esofagiana foram raras em
pacientes imunocompetentes, mas que ambas as entidades – candidíase esofágica e
orofaríngea - coexistiram em pacientes imunocomprometidos que desenvolveram
candidemia (DIMOPOULOS et al., 2007).
Os sintomas clínicos podem estar ausentes ou variar desde desconforto
retroesternal, disfagia, odinofagia e dor abdominal (NOYER; SIMON, 1997, YAKOOB
et al., 2003), até quadros extremos de candidíase esofagiana invasiva com perfuração
esofágica (GAISSERT et al., 1999, TRAN et al., 2003; GOCK et al., 2005).
O diagnóstico de CE deve ser suspeitado em todo o paciente imunocomprometido
que apresente disfagia ou odinofagia. Os sinais radiológicos são inespecíficos, enquanto
a aparência endoscópica, revelando placas esparsas branco-amareladas aderidas à
mucosa, que podem confluir, é bastante característica (MATHIESON; DUTTA, 1983,
WERNECK-SILVA; PRADO, 2007). A histologia do material das placas é composta
primariamente por um epitélio escamoso hiperplásico e hiperqueratótico, além de
células inflamatórias com infiltração de elementos fúngicos e bactérias, consistentes
com superinfecção. Úlceras aftóides podem, ainda, ser manifestações de CE, muitas
vezes erroneamente interpretadas como esofagite viral (WILCOX; SCHWARTZ, 1996).
Formas subagudas e crônicas de CE existem, embora sejam raras. A forma subaguda da
doença está associada a estreitamentos e pseudodivertículos, enquanto que a CE crônica
é freqüentemente associada à deficiência mediada por células (HAMILTON, 1992). Os
locais indicados para a realização de biópsias ou escovados para citologia, histologia e
culturas dependem dos achados endoscópicos (WILCOX, 1995). O exame
histopatológico da mucosa esofagiana revela a presença de hifas ou pseudo-hifas
(VAZQUEZ, 2003).
A classificação endoscópica de Wilcox (WILCOX; SCHWARTZ, 1996) é utilizada
para avaliar o grau de infecção pela Candida:
Grau 1: placas esparsas, comprometendo menos que 50% da mucosa
esofágica.
Grau 2: placas esparsas, comprometendo mais que 50% da mucosa
esofagiana.
Grau 3: placas confluentes, reversíveis à insuflação, que cobrem
circunferencialmente pelo menos 50% da mucosa.
Grau 4: placas circunferenciais, com estenose, não reversíveis à insuflação.
Redah et al. (2001) avaliaram a confiabilidade do exame endoscópico no
diagnóstico de esofagite por Candida albicans. A sensibilidade, especificidade, valor
preditivo positivo e valor preditivo negativo da endoscopia digestiva no diagnóstico da
Candida albicans foram de 100%, 83%, 88,5% e 100%, respectivamente. Apesar dessa
confiabilidade, a confirmação micológica pode ser recomendável para caracterizar a
doença, uma vez que a resposta ao fluconazol depende diretamente da aderência das
espécies à mucosa esofagiana e de sua resistência in vitro à droga (LYMAN et al; 1999,
WALSH et al., 2000).
Quando comparadas espécies de Candida spp, inoculadas em mucosa esofagiana de
coelhos, observou-se que a aderência a essa mucosa se deu com maior intensidade na
seguinte ordem: C. albicans resistente ao fluconazol > C. glabrata > C. krusei > C.
albicans sensível ao fluconazol > C. tropicalis > C. parapsilosis. Verificou-se, portanto,
que a refratariedade ao fluconazol entre as espécies de Candida esteve relacionada tanto
à sua resistência in vitro, quanto à capacidade de aderência dessas espécies à mucosa
esofagiana (LYMAN et al., 1999).
Dentre as mais de 100 espécies de Candida, sete são reconhecidamente patogênicas
em humanos. Múltiplos estudos hospitalares demonstraram a mudança epidemiológica
da infecção por Candida nas últimas duas décadas. Embora a Candida albicans
permaneça como a espécie mais comumente isolada, espécies de Candida não-albicans
têm sido apontadas como causa de doença invasiva. Nos vinte anos que precederam
1990, espécies não-albicans representavam 10 a 40% das infecções sangüíneas, em
contraste com 35 a 65% de candidemia desde então. Pacientes com câncer são os mais
acometidos por espécies não-albicans, sendo que 40 a 70% das infecções nessa
população são devidas a essas espécies (KRCMERY; BARNES, 2002).
Segundo, ainda, estudos de Krcmery e Barnes, de 2002, algumas espécies de
Candida não-albicans têm associações com doenças específicas e fatores de risco.
Assim, a C. glabrata costuma infectar pacientes em profilaxia com azólicos,
HIV/AIDS, pacientes cirúrgicos e com catéteres vasculares e urinários; a C.
guilliermondii e a C. lusitaniae acometem pacientes com uso prévio de polieno; a C.
krusei e a C. tropicalis são encontradas em pacientes neutropênicos, com transplante de
medula óssea e em uso de profilaxia com azólicos; a C. parapsilosis prevalece em
pacientes com catéter venoso central, neonatos e em regime de hiperalimentação. A C.
rugosa é mais encontrada em queimados.
Fraimow e Klein publicaram, em 2000, um levantamento da incidência de CE em
alguns centros mundiais, anterior ao uso dos triazólicos orais. Essa se situava entre 1 e
8% de todos os pacientes submetidos à endoscopia, em 4-5% das autópsias e 20% dos
pacientes com doenças hematológicas. Em 2003, Underwood e colaboradores
encontraram uma incidência de 0,8% de CE dentre todos os pacientes submetidos a esse
exame, num serviço de endoscopia digestiva norte-americano. A Candida albicans é o
agente mais freqüentemente identificado na doença esofágica, ocorrendo em 42 a 79%
dos pacientes infectados pelo HIV (NOYER; SIMON, 1997). A CE ainda é o quadro
inicial mais freqüente em pacientes com AIDS e é condição definidora de doença em
15% desses pacientes (FRAIMOW; KLEIN, 2000). A não ser que a imunodeficiência
de base seja corrigida, aproximadamente, 60% dos pacientes experimentarão uma
recorrência da doença dentro de 6 meses da infecção inicial. Os sintomas mais
observados são disfagia ou odinofagia em 63% dos casos, além de náuseas e vômitos
em 37% (VAZQUEZ, 2003).
Estudos evidenciam uma correlação entre a infecção fúngica da orofaringe com a
presença de sintomas esofágicos e os achados endoscópicos compatíveis. Essa
correlação tem uma sensibilidade entre 50 e 100% e especificidade de 40 a 95% (MAY
et al., 1993). A candidíase orofaríngea é considerada um marcador diagnóstico útil para
CE (WILCOX; STRAUB; CLARK, 1995). A CE com sintomas não exclui a possível
associação com outros agentes, assim como a ausência da candidíase oral não exclui a
presença de CE (ZAMBRANO; CHEHTER; LAUDANA, 2002).
É fato a ocorrência de um declínio de CE e do uso de antifúngicos na Europa, no
período de 1994 a 2004, com o advento da terapêutica anti-retroviral (TARV) potente
(MOCROFT et al., 2005). Desde que foi introduzida essa terapêutica, a freqüência de
infecções oportunistas do trato digestivo caiu consideravelmente. Mesmo assim, 9% dos
pacientes apresentaram infecções oportunistas do trato gastrointestinal, sendo que
38,7% delas foram por CE. A falta de adesão ao tratamento, a resistência viral e a baixa
biodisponibilidade das drogas anti-retrovirais foram as possíveis causas atribuíveis a
essas infecções (MÖNKEMÜLLER et al., 2005). Pacientes mais velhos e com baixos
níveis de CD4 apresentaram maior incidência de CE na era pós-TARV potente
(MOCROFT et al., 2005).
O tratamento de escolha para a CE é o fluconazol (BÖHME et al., 2003,
DAROUICHE, 1998, PAPPAS et al., 2004, VAZQUEZ, 2003). Vazquez, em 2003,
recomendou que pacientes HIV positivos, quando da presença de sintomas esofágicos
associados à candidíase oral, deveriam ser tratados empiricamente com fluconazol,
reservando a endoscopia para pacientes que não respondessem a essa terapêutica.
Entretanto, vários estudos têm demonstrado o surgimento de resistência ao fluconazol
em pacientes com CE (BRION; UKO; GOLDMAN, 2007, GOLDMAN et al., 2005;
LAING et al. 1998, LYMAN et al., 1999, OLMOS at al., 2005; SKIEST et al., 2007,
VAZQUEZ et al., 2007, WALSH at al., 2000). A resistência ao fluconazol foi estudada,
comparando-se um grupo de pacientes que fez uso contínuo dessa droga (200mg,
3x/semana) com outro que a usou apenas em episódios de candidíase orofaríngea ou
esofagiana, em pacientes com contagem de CD4 < 150 células/mm3. O
desenvolvimento de resistência ao fluconazol, definido como a perda da resposta clínica
a 200 mg de fluconazol por um período de 14 a 21 dias, ocorreu em 4,1% dos pacientes
que fizeram uso contínuo e em 4,3% daqueles que fizeram uso esporádico. O grupo que
fez uso contínuo apresentou menos episódios de candidíase orofaríngea, esofágica e
infecções fúngicas invasivas. Contudo, não houve aumento de sobrevida nesse grupo,
comparado ao grupo que fez uso esporádico de fluconazol (GOLDMAN et al., 2005).
O conhecimento de doenças e fatores de risco associados à CE, das espécies de
Candida envolvidas nessa doença, além da susceptibilidade ao fluconazol dessas
espécies, pode facilitar a orientação terapêutica de inúmeros pacientes. De forma
especial, daqueles mais propensos a recaídas de episódios de CE.
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Identificar as espécies de Candida associadas à esofagite em pacientes que se
submeteram à endoscopia digestiva no Hospital Universitário Oswaldo Cruz, no período
de maio de 2006 a abril de 2007.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
3.2.1 Descrever a distribuição das espécies de Candida de acordo com o tipo de doença
ou fator de risco envolvido.
3.2.2 Descrever a distribuição de espécies de Candida de acordo com as características
biológicas.
3.2.3 Descrever a intensidade da apresentação endoscópica da CE de acordo com o
comprometimento imunológico nos pacientes com HIV/AIDS.
3.2.4 Testar a sensibilidade ao fluconazol em todas as amostras coletadas.
ORIGINAL ARTICLE
THE RESISTANCE TO FLUCONAZOLE IN PATIENTS WITH ESOPHAGEAL
CANDIDIASIS
Ana Botler WilheimI; Demócrito de Barros Miranda FilhoI; Rodrigo Albuquerque NogueiraII; Rossana Sette de Melo RêgoIII; Kedma Magalhães de LimaIV; Leila Maria Moreira Beltrão PereiraI
I Internal Medicine Department/ Medical Science School (FCM)/ University of Pernambuco (UPE). Recife, PE, Brazil. II Medical Science School (FCM)/ University of Pernambuco (UPE). Recife, PE, Brazil. IIIMicrobiology Department. NKB Diognosis of Pernambuco. Recife, PE, Brazil. Recife, PE, Brazil IVITropical Disease Department/ Federal University of Pernambuco (UFPE). Recife, PE, Brazil.
Address for correspondence:
ANA BOTLER WILHEIM R. MANUEL BERNARDES, 134/1501, MADALENA
RECIFE – PE / BRASIL CEP: 50.710-350
TEL: (XX81) 3229-9412/ FAX: (XX81) 3227-0997. E-MAIL: abotler@ terra.com.br
THE RESISTANCE TO FLUCONAZOLE IN PATIENTS WITH ESOPHAGEAL
CANDIDIASIS
ABSTRACT – Background - Esophageal candidiasis (EC) is often observed in
patients with risk factors for its development and Fluconazole is the therapeutic choice
for the treatment of this disease. Aims - To determine its frequency, by performing
upper digestive endoscopy; to determine Candida species involved in its pathogenesis
and verify its distribution according with the predisposing factors and to determine
susceptibility to Fluconazole in the samples. Patients and Methods - From
March/2006 to April/2007, all patients submitted to esophagogastroduodenoscopy at
the Digestive Endoscopy Unit of the Oswaldo Cruz Universitary Hospital, Recife,
Pernambuco, Brazil, were considered eligible for the study. Those patients who
presented lesions consistent with EC had their samples collected for Candida species
identification and its susceptibility to Fluconazole. The predisposing factors for the
occurrence of EC were described. Results - From 2672 patients referred to upper
endoscopy at the Digestive Endoscopy Unit, 40 (1,5%) had endoscopic findings
compatible with EC. The average age was 49,1 years old. Twenty one patients
(52,5%) were less than 50 years old, of which 82,6% were infected by HIV. Most of
them (52,5%) were men and 65,0% were inpatients. Diseases were identified in 90%
of the patients and 21 (52,5%) were HIV positive. Concerning to endoscopic findings,
severe forms of esophagitis were found in 50% of the patients with CD4 count < 200.
Non-albicans Candida species were isolated in 22,7% of HIV positive and in 45% HIV
negative patients. Fluconazole resistance was observed in 6 (14,28%) samples, while
dose-depending sensitivity occurred in 2 (4,76%). Conclusions - EC prevalence was
low, although within the results described by other authors. Male and inpatients were
the most affected. The species isolated varied according with the characteristics of
each studied group. Both, resistance and dose-depending sensitivity to Fluconazole
were considered high.
HEADINGS: Candidiasis. Esophagitis. Fungal resistance to drugs
INTRODUCTION
In 1839, a fungus was first described as the etiological factor to esophageal
candidiasis (EC) in a patient who died due to typhoid fever. At that time no association
was acknowledged between immunodepression and EC(13). Nowadays, fungal
esophagitis is well known to occur in immunocompromised hosts. Well established
predisposing factors are AIDS, hepatic failure, neoplasms and diabetes
mellitus(2,5,21,22,29). EC has also been described in immunocompetent patients who
underwent upper endoscopy(1,6,12). Prolonged use of antibiotics, corticosteroids and
immunossupressors are related as risk factors for its development(5,6,11,16,21,22,29).
With the improvement of flexible endoscopes and the increase of their use,
from the 70s on, samples obtained under direct vision of the digestive tract became
possible(17) and thus, the diagnosis of EC was enhaced(5,16,21,22,29).
Since 1990, the introduction of a new generation of oral triazole antifungal
agents marked an important advance in the management of candidal infections.
Fluconazole is the drug of choice for the treatment of EC(3,7,26,30). It is generally safe,
well tolerated and has been shown to produce a rapid clinical response. Moreover,
Fluconazole can be absorbed at any gastric pH and has minimal effects on steroid
synthesis, which did not occur with the agents previously used(9). However, certain
Candida species are intrinsically (e.g., Candida krusei in 100%) or intermediately
resistant (e.g. C. glabrata in 60%) to Fluconazole in vitro(25,34).
In Brazil, there are no studies describing the frequency of Candida species
which cause EC. The knowledge of associated predisposing factors to esophageal
infection, as well as Candida species and its susceptibility to Fluconazole may
facilitate the therapeutic guidance, especially in patients prone to relapse.
PATIENTS AND METHODS
Patient selection
All patients referred to upper gastrointestinal endoscopy at the Digestive
Endoscopy Unit of Oswaldo Cruz Universitary Hospital, Recife, Pernambuco, Brazil,
between March/2006 and April/2007 were eligible for the study. Recurrence was
defined as a new episode of EC after a period of one month from last one and, when
this happened, the patient was considered as another case.
Fragments of whitish plaques adhered to the mucosa, compatible with
Candida esophagitis, were collected with a biopsy forceps and sent for culture and
species identification, without proceeding histopathological analysis.
Informed consent was obtained from each patient and approval for the
study protocol was granted by the Ethics Committee of the Institution. Inclusion criteria
consisted of diagnosis of EC and signature of informed consent.
Sample processing
When collected, samples were placed in Agar Sabouraud plates, a fungus
selective medium, with cloranfenicol (50mg/l), in order to prevent bacterial growth.
After growth, colonies were again purified in distilled water and antibiotics and sowed
in simple Agar Sabouraud plates. Hence, it was possible to isolate fungus specimens
and proceed the biochemical tests for species identification.
The next step consisted in placing the samples in a chromogenic culture
media which allowed instant pre-identification by eye of colonies of Candida
(CHROMagar®). Trough this presumptive technique, C. albicans colonies showed a
greenish pattern, whilst other species presented distinct colours. Microcultive with corn
meal Agar was further used to identify Candida species, refining previous tests
obtained with chromogenic media(18).
Chart 1 describes Fluconazole susceptibility standards set by Disk-diffusion
method (M44/NCCLS M27-A) for Candida spp used in this study.
Endoscopic procedures were performed with Olympus (Exera 160)
videoendoscopes and Medglobe® biopsy forceps, sterilized according to Brazilian
Society of Digestive Endoscopy (SOBED) recommendations.
Study Design and Statistical Methods
A descriptive study was conducted – series of cases – of exploratory nature,
when data were obtained prospectively by filling a specific formulary for each patient
included in the research. The formulary was filled by interviewing the patient after
endoscopy was performed. Some informations were acquired by reviewing medical
records.
Data were typed in double entrance using EPI-INFO 6.0 and compared to
avoid typing mistakes. The analysis was done by identifying the frequencies of the
variable and tables were used in order to demonstrate the absolute values and their
correlate proportions.
RESULTS
Among 2672 patients referred to the Endoscopy at Oswaldo Cruz
Universitary Hospital, 40 (1,5%) had esophageal whitish plaques adhered to the
mucosa, compatible with EC, according to Wilcox’s endoscopic grading(33) . Mean age
was 49,1 years old, varying from 31 to 66 years. Most of them (52,5%) were men and
65% were inpatients.
Predominant symptoms were dysphagia (47,5%), nausea and/or vomiting
(32,5%), heartburn (32,5%), odynophagia (22,5%) and abdominal pain (20%). Five
(12,5%) patients were asymptomatic, 3 of those had diabetes, 1 had neoplasm and
none was HIV positive.
Table 1 describes cases according to age, predisposing factors, previous
Fluconazole use, CD4 count, grading of endoscopic esophagitis, isolated species of
Candida and Fluconazole susceptibility testing for each sample.
Associated diseases were identified in 36 (90%) patients: HIV in 21 (52,5%);
diabetes mellitus in 06 (15%); chronic liver disease in 03 (7,5%); neoplasms in 02
(5%) and 4 (10%) had risk factors for EC, such as steroid use.
Most patients under 50 years of age (82,6%) were HIV positive. From that
amount, eleven (52,4%) were in use of anti-retroviral therapy. Recent CD4 counting
was known in 14 (66,7%) e and its average was 157,7 (± 132,14/mm3). Eight patients
(57,2%) had CD4 count below 200 cells/mm3, all of them in rescue scheme. Half of
these patients were knowingly dead by the end of this study. Most severe
presentations of esophagitis were seen in patients with greater immunologic
compromise (table 2).
Eighteen (45%) patients were in use of antibiotics. Most of them were HIV
positive (94,4%), of which 81% were in anti-retroviral therapy. Eight (20%) had used
Fluconazole previously, all of them infected by HIV.
Two cases of species association were detected: C. albicans with C. krusei
and C. glabrata with C. tropicalis. The last case was a recurrence of EC, when the
isolated agent was C. albicans.
Fluconazole restistance was observed in 6 (14,28%) samples, while dose-
depending susceptibility ocurred in 2 (4,76%). When two species were associated,
one of them was resistant to this drug. Three (50%) patients with resistant samples
had used Fluconazole in the passed and the ones with dose-depending suceptibility
did not refer previous use of any kind of azoles.
DISCUSSION
A worldwide survey during the 90s showed EC frequency varying from 1%
to 8% from all patients submitted to upper endoscopy(8). In 2003, Underwood and
collaborators found 18 patients to have EC, from the total submitted to endoscopy
during a period of one year, which represents 0,8%. In Argentina, among all patients
who underwent endoscopy during a period of twelve months 34 (2,6%) were found to
have EC in 2005(21).
Oswaldo Cruz University Hospital is a reference unit for infectious diseases,
oncology, hepatology, internal medicine and pneumology. Therefore, there were more
chances that patients with EC would be referred to endoscopy.
Considering that 65% were inpatients in this study, there was also a greater
possibility that immunocompromised patients under antibiotics or steroid use were
submitted to this exam. Moreover, other physicians had previous knowledge of this
study, which might have contributed to an increase in referrals for acknowledgement
of digestive complaints, especially those refractory to clinical treatment. The frequency
of 1,5% of EC found in this study was relatively low, although within an expected
variation based on the most recent publications.
AIDS patients represented over half the cases. Most severe forms of EC
were more frequent in patients with greater immunologic compromise, expressed by
CD4 count below 200 cells/mm3. This fact may suggest a tendency that the more
severe the endoscopic findings, the more intensive is the magnitude of
immunodepression.
However, most HIV patients with CD4 count below 200 were also in use of
antibiotics, which might have contributed to a greater intensity of endoscopic findings.
Werneck-Silva and Prado in 2007, however, did not corroborate with this observation.
On the other hand, Mocroft and collaborators, in 2005, found that HIV positive patients
had a decline in EC frequency once immunity was restored by use of anti-retroviral
drugs. Comparative studies with appropriate samples are needed to investigate the
real property of this observation.
The endoscopic finding of EC in patients without digestive complaints must
be valued. In this study, among the five asymptomatic patients, three had diabetes
and one had neoplasm. Glicemic control in diabetic patients may help or even resolve
esophageal infection(28). On bearers of neoplasm, EC might represent a progressive
immunity decline. A case-control study settled in United Kingdom found out that 70%
of patients over 65 years old with EC were submitted to endoscopy due to weight lost
and anemia. The authors concluded that this event was considered a limited survival
marker, since elders tend to naturally loose their innate immunity (31). Once EC is
found in patients with possibilities to recovering their immunity conditions, this may
lead to indicate the need for correction of the predisposing factors. However, in
patients whose immunity might not be restored, EC could represent a poor prognosis
marker. This might also be valid for HIV positive patients with inadequate response to
potent anti-retroviral therapy. Half of the patients with CD4 count below 200 from our
series were knowingly dead by the end of this study. This outcome also matches with
Macroft and collaborators study (2005), which indicates short life expectancy for
patients with EC and low levels of CD4.
Redah and collaborators (2001) reported a high endoscopic yield for the
endoscopic diagnosis of C. albicans, detecting sensitivity, specificity, positive and
negative predictive values of 100%, 83%, 88% and 100% respectively. They
emphasizes, however, the importance of identifying species for a better
characterization of the diseases’ behavior. Lyman et al. (1999) also studied the
relevance in identifying Candida species involved, since the in vivo response to
Fluconazole is related to its in vitro response as well as its mucosa adhesion ability.
Eight (20%) samples in this study would have been mistreated if only the
endoscopic aspect was considered - patients whose resistant and dose-depending
sensibility species were found.
Candida albicans frequency amongst HIV positive patients in this study
(77,3%) is coincident with the revised literature, which describes C. albicans as the
most frequently identified agent in esophageal disease, varying from 42 to 79% of the
infected patients(20). Non-albicans Candida species were found in 22,7% HIV-positive
and in 45% uninfected patients. Hence, the last group hosted almost twice the amount
of non-albicans species than the first group. There was no statistically significant
difference between them, probably due to the reduced size of the sample.
The pattern of species association described in this study might have clinical
implications due to empirical treatment with Fluconazole, which might have eradicated
albicans and tropicalis species, susceptible to the drug, thus tending to perpetrate
esophageal infection through selective growth of krusei and glabrata species, both
resistant, in vitro, to Fluconazole.
The drug of choice for EC treatment is Fluconazole(3,7,26,30). Studies have
demonstrated that Fluconazole prophylaxis reduces the chances of both colonization
and invasive fungi infections in high risk patients(4). However, randomized clinical
assay evidences suggest that its use increases the risk for colonization by resistant,
dose-depending susceptible (4,30) and non-albicans species(4).
In this series of cases, Fluconazole resistance occurred in six (14%)
samples and dose-depending susceptibility in two (4%). Half the patients who
presented drug resistance related previous Fluconazol use, which is considered the
most important factor for this outcome(4,14). Most were HIV positive under 50 years of
age, and CD4 count <200 was found in 34%, which also might indicate a possible
indicator for resistance(14).
Two (66,7%) out of three patients who had previous use of Fluconazole in
this study had non-albicans species. An increase in colonization by non-albicans
species was demonstrated by Brion et al. (2007) in a systematic review of randomized
clinical assays.
Resistance to Fluconazole found by Goldman e cols (2005) was 4,1% in
patients in continuous and 4,3% with sporadic Fluconazole intake. All patients had a
CD4 count <150 células/mm3, and both groups showed no difference in overall
survival rates. Hence, Fluconazole resistance in this study represents almost three
and a half times the rates found in the reviewed literature.
Despite high frequency of resistence found, one should not diminish the role
of Fluconazole in EC treatment. Patients without previous episode of EC or without
previous use of Fluconazole, immunocompromised or not, will possibly respond well
to this drug, since the proper management of existing predisposing factors is taken.
In cases of recurrence of the esophageal infection, species identification and
susceptibility testing for Fluconazole are indicated. Both measures might indicate
distinct approaches to conduct the disease. In case of resistant species, another
drug therapy will be needed. Fluconazole, however, remains useful in dose-
depending susceptibility, in which case only the dosing adjustment will be enough
to resolve EC.
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TABLES CHART 01 – Pattern of response to Fluconazole
Drug Sensitive Dose Depending Susceptibility (DDS)
Resistant
Fluconazole ≥19 mm 15 – 18 mm <15 mm
Table 01 – Case description according to age, predisposing factors, previous use of Fluconazole, CD4 count, esophagitis degree, isolated species in culture and Fluconazole susceptibility testing for each sample.
HIV – Human Immunodeficiency Syndrome Vírus Infection DM – Diabetes Mellitus ATB – Antibiotics use CE – Corticosteroids use CLD – Chronic Liver Disease S – Sensible R – Resistant DDS – Dose depending sensibility
Sample Age
(years)
Predisposing Factors
CD4 count
Wilcox Grading
Esophagitis
Isolated Species
Response do
Fluconazole
Fluconazole use
1 33 HIV, CS, ATB - I C. tropicalis R + 2 23 HIV, ATB 320 II C. albicans S - 3 79 DM - I C. tropicalis S - 4 32 HIV, ATB 34 II C. albicans S - 5 68 DM - I C. albicans S - 6 42 DM, CS - I C. albicans S - 7 21 - - II C. tropicalis S - 8 52 CLD , CS - II C. tropicalis DDS - 9 38 HIV 93 I C. albicans S - 10 41 HIV, ATB 282 II C. albicans S - 11 30 HIV, ATB 43 IV C. albicans S - 12 50 HIV, ATB 249 I C. albicans DDS - 13 84 - - I C. tropicalis S - 14 34 HIV, ATB - I C. albicans S + 15 41 HIV, ATB 282 III C. tropicalis
C. glabrata
S
R
+
16 24 HIV, ATB 10 II C. albicans S + 17 64 - - I C. tropicalis S - 18 39 HIV, ATB 91 III C. tropicalis R + 19 - HIV - I C. albicans S - 20 43 CS - III C. albicans S - 21 42 HIV, ATB - I C. glabrata S - 22 60 DM - I C. tropicalis S - 23 43 HIV, ATB 17 III C. albicans S - 24 32 HIV, ATB - I C. albicans S - 25 57 HIV - III C. albicans S - 26 82 DM - I C. glabrata R - 27 77 CLD - I C. krusei
C. albicans
R
S
-
28 45 HIV - IV C. albicans S - 29 64 Neoplasia - II C. albicans S - 30 25 HIV, ATB 213 I C. albicans S + 31 73 CLD - I C. albicans S - 32 61 CS - I C. albicans S - 33 35 HIV, ATB 161 II C. albicans R + 34 70 CS - I C. albicans S - 35 55 DM - I C. albicans S - 36 54 Neoplasia - II C. albicans S - 37 41 HIV, ATB 13 III C. albicans S + 38 42 HIV, ATB 400 II C.parapsilosis S - 39 44 CS, ATB - I C. albicans S - 40 76 - - I C. albicans S -
Table 02 – Patients distribution according to endoscopic findings, infection by HIV and CD4 count.
HIV POSITIVE EC Grading
CD4<200 CD4≥200 Unkown CD4
HIV NEGATIVE
TOTAL
N % N % N % N % N % Wilcox 1-2 04 50 05 83,3 05 71,4 18 94.7 32 80 Wilcox 3-4 04 50 01 16,7 02 28,6 01 5,3 08 20 TOTAL 08 20 06 15 07 17,5 19 47,5 40 100
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
- A ocorrência de CE encontrada em nessa série foi relativamente baixa, embora dentro
de uma variação esperada.
- A Candida albicans entre os pacientes HIV positivos foi o agente mais freqüente
encontrado nesse trabalho.
- A ocorrência de espécies não-albicans como agentes etiológicos da CE entre os
pacientes não infectados pelo HIV correspondeu a mais de duas vezes o que foi
encontrado entre os infectados.
- A distribuição das espécies de Candida em relação aos grupos estudados revelou
características específicas quanto à faixa etária, doença de base e uso de antibióticos.
- Os achados deste trabalho reforçam a necessidade da busca de doenças de base ou
fatores de risco para a instalação da CE.
- As apresentações endoscópicas mais graves de CE foram mais freqüentes em
pacientes com maior comprometimento imunológico.
- Quando duas espécies de Candida foram isoladas em pacientes com CE, uma delas
era resistente ao fluconazol.
- O conhecimento das espécies de Candida envolvida na patogênese da CE e da
susceptibilidade ao fluconazol pode facilitar a orientação terapêutica dos indivíduos
infectados
- Nos pacientes sem história de CE prévia e com infecção esofagiana por espécies
sensíveis ou com sensibilidade dose-dependente ao fluconazol, esta droga se constitui
em uma boa alternativa para o tratamento desta doença.
- Nos casos recorrentes de CE, onde é maior a chance de resistência ao fluconazol, uma
outra opção terapêutica pode se fazer necessária.
- Os achados deste trabalho sugerem que o uso prévio de fluconazol pode estar
associado à colonização do esôfago por espécies resistentes e por espécies não-
albicans.
- Maiores estudos prospectivos devem ser realizados para avaliar o risco de infecções
esofagianas desencadearem infecções invasivas.
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APÊNDICE A
INSTRUMENTO DE PESQUISA:
CANDIDÍASE ESOFÁGICA – IDENTIFICAÇÃO DAS ESPÉCIES QUE ACOMETEM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ
FORMULÁRIO PARA COLETA DE DADOS
01. Nome: _____________________________________________________________ Endereço: ____________________________________________________________ no____________ Bairro_______________________ Cidade___________________ CEP__________________ Fone(s)__________________
Referência para contato: ___________________________________________
02. Situação do Paciente: Internado (1) Ambulatorial (2) �
03. Prontuário: � � � � � � SAME: � � � � � �
04. Número de ordem � � �
05. Idade: ______� � 06. Data de nascimento � � � � � �
07. Sexo: (1) Masculino (2) Feminino (8) Ignorado.___________ � 08. Data de realização do exame: _________________ � � � � � �
SINAIS E SINTOMAS
(1) Sim (2) Não (8) Ignorado (9) Não se aplica
TEMPO
09. Disfagia � � � � � dias
10. Odinofagia � � � � � dias
11. Náuseas � � � � � dias 12. Dor abdominal � � � � � dias
13. Outros____________ � � � � � � dias vide lista anexa
DOENÇAS/CONDIÇÕES ASSOCIADAS
(1) Sim (2) Não (8) Ignorado 9) Não se aplica
14. HIV/AIDS �
CD4 mais recente: � � � � CD4 anterior : � � � � Carga Viral mais recente: � � � � � �
15. Diabetes � Tempo: ______ � � � � meses
16. Neoplasia � Tipo _________________ Tempo: ______ � � � � meses
17. Transplante � 18. Órgão transplantado � Fígado (1) Coração (2) Medula (3) Rim (4) Outro (5) ____________________
Tempo: ______ � � � � meses
19. Outras Doenças � � _______ Tempo � � � � meses
USO DE MEDICAÇÃO
(1) Sim (2) Não (8) Ignorado (9) Não se aplica TEMPO
19. Corticóide � � � � � dias
20. Antibiótico � � � � � dias 22. Imunossupressor � � � � � dias
23. Azólicos sistêmicos � � � � � dias
Em caso positivo:
24. Tipo de Azólico � � vide lista anexa 25. Número de vezes � Uma(1) duas (2) três ou mais (3) uso contínuo (4) ANTI-RETROVIRAL (1) Em uso (2) Fez uso no passado (3) Nunca fez uso
26. ITR Nucleosídeo �
27. ITR Nucleotídeo �
28. ITR não nucleosídeo �
29.IP �
Tempo de uso do esquema atual: ________ � � � meses ACHADOS ENDOSCÓPICOS
30.Classificação de Wicox � Grau I (1) Grau II (2) Grau III (3) Grau IV (4) OUTROS ACHADOS ENDOSCÓPICOS (1) Sim (2) Não (9) Não se aplica 31. Úlceras � 32. Estenoses � 33. Pseudodivertículos � 34. Espécie de Candida � C. albicans (1) C. glabrata (2) C. guillermondii (3) . C. tropicalis (4) C. parapsoralis (5) . C.krusei (6) C. lusitaniae (7)
35. Outra Espécie ___________________________________ � �
36. Outra Espécie ___________________________________ � �
37. Outra Espécie ___________________________________ � � LISTA 1 –SINTOMAS ASSOCIADOS 00 – sem sintomas associados 01 – queimação/desconforto retroesternal 02 – Hiporexia/Anorexia 03 – Alterações no paladar 04 – Soluços
ANEXO A
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ
DA
FALCULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICA - UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO/UPE
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
CANDIDA ESOFÁGICA – IDENTIFICAÇÃO DAS ESPÉCIES QUE
ACOMETEM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ
Médica endoscopista: Ana Botler Wilheim
Orientador: Prof. Dr. Demócrito Miranda
A candidíase esofagiana é uma infecção causada por fungo, acometendo pessoas que tenham algumas doenças ou que usem alguns remédios. Vários tipos de Candida podem causar infecções.
A importância de se identificar a espécie de Candida é que isto facilita o tratamento. Como houve suspeita de candidíase esofagiana no seu exame, colhemos material para cultura. Este material é uma placa esbranquiçada que o fungo produz e que fica presa na mucosa. Para separar esta placa da mucosa, usamos uma pinça de biópsia e é esta placa que mandamos ao laboratório. Agora, você está recebendo o laudo da endoscopia.
A participação do paciente é voluntária. Tanto a endoscopia digestiva quanto a obtenção do material para a cultura, que você acaba de realizar, são procedimentos seguros, não existindo riscos futuros. As informações obtidas serão mantidas em sigilo, com utilização restrita à pesquisa.
Eu, _____________________________________________(ou responsável), concordo com a minha inclusão na pesquisa. Assim, autorizo a execução do trabalho acima exposto.
Assinatura:__________________________________ RG _______________________
Pesquisadora:________________________________ ANA BOTLER WILHEIM
ANEXO C
ISSN 0004-2803 printed version ISSN 1678-4219 online version
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
• Scope and policy
• Preparation of manuscripts
• Instructions for electronic manuscript submission
Scope and policy
The journal Arquivos de Gastroenterologia (Archives of Gastroenterology) a quarterly journal is the Official Publication of the Instituto Brasileiro de Estudos e Pesquisas de Gastroenterologia - IBEPEGE (Brazilian Institute for Studies and Research in Gastroenterology), Colégio Brasileiro de Cirurgia Digestiva - CBCD (Brazilian College of Digestive Surgery) and of the Sociedade Brasileira de Motilidade Digestiva - SBMD (Brazilian Digestive Motility Society), is dedicated to the publishing of scientific papers by national and foreign researchers who are in agreement with the aim of the journal as well as with its editorial polices. Scientific papers sent for publication should be unpublished and intended exclusively for Arquivos de Gastroenterologia.
Preparation of manuscripts
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Each manuscript submitted to Arquivos de Gastroenterologia should be arraged as follows:
1) title; 2) author(s) name(s); 3) the departament and institution where the work was performed; 4) the name, telephone number, FAX number, electronic address and postal correspondence address of author to whom galley proofs and requests for reprints should be sent;
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Exemples:
Journal article (list all authors and do not use "et al."): Ribeiro Jr U, Cecconello 1, Safatle-Ribeiro AV, Zilberstein B, Pinotti HW. Squamous cell carcinoma of the esophagus and multiple primary tumors of the upper aerodigestive tract. Arq Gastroenterol 1999;36:195-200.
Books and other monographs (list all authors/editors and do not use "et al."): Castell DO, Richter JE, editors. The esophagus. 3. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.
Chapter in a book (list all authors and do not use "et al."): Cohen RV, Roll S, Schaffa TD. Hernioplastia incisional videolaparoscópica. Rio de Janeiro: Reichmann & Affonso; 1999. p. 127-31.
Dissertations and thesis: Cecconello 1. Contribuição ao conhecimento e histopatologia do colédoco. [Dissertação de mestrado]. São Paulo: Instituto Brasileiro de Estudos e Pesquisas de
Gastroenterologia - IBEPEGE; 1979,
Published proceedings paper (list all authors and do not use "et al."): Nasi A, Cenatti A, Falcão A, Cecconello 1, Sallum RAA, Pinotti HW. Evaluation of lower esophageal sphincter pressure by two variant techniques in patents with endoscopic reflux esophagitis [abstract]. In: Meeting abstracts of the Esophagus '98: 7th World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus; 1998; Montreal, Canada. Can J Gastroenterol 1998;12Suppl.B:93B.[Abstract 278].
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