不妊治療の基礎E3...Sheehan症候群、empty sella症候群など ③卵巣性...

不妊治療の基礎

2018年10月18日 モーニングセミナー

高松赤十字病院 産婦人科生殖医療センター長

佐藤 幸保

妊娠の基礎知識

排卵

受精

卵割排卵後

0〜1日目

着床排卵後7（〜14）日目

胚盤胞排卵後5〜6日目

避妊を行わない場合、結婚1年以内に約90%のカップルが妊娠し、

その後妊娠にいたる数は極端に少なくなる。

不妊症の定義

妊娠を望み、1年以上夫婦生活を営んでいても妊娠成立しない

状態

（カップルの約10%）

女性の加齢と不妊

0%

5%9%

15%

30%

64%

0

10

20

30

40

50

60

70

15〜19歳 20〜24歳 25〜29歳 30〜34歳 35〜39歳 40〜44歳

結婚年齢

不妊率（%）

既婚女性の結婚年齢別不妊率

(Menken J. Science. 1986)

不妊原因

女性不妊症（女性側に原因）

男性不妊症（男性側に原因）

原因不明

1) 排卵障害

2) 受精障害

3) 卵割障害

4) 着床障害

48%

1) 造精機能障害 83%

2) 性機能障害 13%

3) 精路通過障害 4%

65%

女性のみ41%

男性のみ24%

男女両方24%

原因不明11%

（1998年 WHO調査）

男性不妊症

運動精子数≧500万 運動精子数≦100万

顕微授精 (ICSI)

100万＜運動精子数＜500万

人工授精 3周期

受精障害あり

体外受精 (IVF)

顕微鏡下精巣内精子採取

（MD-TESE）＋

顕微授精（ICSI）

無精子症

精液量 1.5 ml 以上

精子濃度 1500万/ml 以上

総精子数 3900万以上

運動率 40% 以上

総運動精子数 1560万以上

WHOマニュアル2010による正常精液所見

過排卵刺激＋人工授精 3周期

自然妊娠が可能な原精液中の運動精子数≧1500万

人工授精 6周期

ヒューナーテスト不良性交後24時間以内に採取した頚管粘液中の運動精子＜5個/400倍視野

女性不妊症

排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害

① 視床下部性

体重減少性（神経性食欲不振症含む）

運動性

心因性

Kallmann症候群（嗅覚異常を合併）

機能性高プロラクチン血症

Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群

薬剤性高プロラクチン血症

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）

② 下垂体性

下垂体腺腫

非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20%

非腫瘍性

Sheehan症候群、empty sella症候群など

③ 卵巣性

原発性無月経

Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど

続発性無月経

早発卵巣機能不全

黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS）

① 卵管閉塞

②性交障害

③精子・子宮頚管

粘液不適合

④子宮内膜症

⑤加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 子宮内膜症

②加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 黄体機能不全

②子宮内膜分化不全

③子宮内膜を変形させる

病変（筋腫、内膜ポリープ、

腺筋症、子宮奇形など）

④ Asherman症候群

⑤子宮内膜症

⑥加齢にともなう卵子の質

の劣化（特に38歳以上）

女性不妊症

排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害

① 視床下部性

体重減少性（神経性食欲不振症含む）

運動性

心因性

Kallmann症候群（嗅覚異常を合併）

機能性高プロラクチン血症

Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群

薬剤性高プロラクチン血症

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）

② 下垂体性

下垂体腺腫

非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20%

非腫瘍性

Sheehan症候群、empty sella症候群など

③ 卵巣性

原発性無月経

Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど

続発性無月経

早発卵巣機能不全

黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS）

① 卵管閉塞

②性交障害

③精子・子宮頚管

粘液不適合

④子宮内膜症

⑤加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 子宮内膜症

②加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 黄体機能不全

②子宮内膜分化不全

③子宮内膜を変形させる

病変（筋腫、内膜ポリープ、

腺筋症、子宮奇形など）

④ Asherman症候群

⑤子宮内膜症

⑥加齢にともなう卵子の質

の劣化（特に38歳以上）

女性不妊症

排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害

① 視床下部性

体重減少性（神経性食欲不振症含む）

運動性

心因性

Kallmann症候群（嗅覚異常を合併）

機能性高プロラクチン血症

Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群

薬剤性高プロラクチン血症

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）

② 下垂体性

下垂体腺腫

非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20%

非腫瘍性

Sheehan症候群、empty sella症候群など

③ 卵巣性

原発性無月経

Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど

続発性無月経

早発卵巣機能不全

黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS）

① 卵管閉塞

②性交障害

③精子・子宮頚管

粘液不適合

④子宮内膜症

⑤加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 子宮内膜症

②加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 黄体機能不全

②子宮内膜分化不全

③子宮内膜を変形させる

病変（筋腫、内膜ポリープ、

腺筋症、子宮奇形など）

④ Asherman症候群

⑤子宮内膜症

⑥加齢にともなう卵子の質

の劣化（特に38歳以上）

女性不妊症

排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害

① 視床下部性

体重減少性（神経性食欲不振症含む）

運動性

心因性

Kallmann症候群（嗅覚異常を合併）

機能性高プロラクチン血症

Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群

薬剤性高プロラクチン血症

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）

② 下垂体性

下垂体腺腫

非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20%

非腫瘍性

Sheehan症候群、empty sella症候群など

③ 卵巣性

原発性無月経

Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど

続発性無月経

早発卵巣機能不全

黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS）

① 卵管閉塞

②性交障害

③精子・子宮頚管

粘液不適合

④子宮内膜症

⑤加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 子宮内膜症

②加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 黄体機能不全

②子宮内膜分化不全

③子宮内膜を変形させる

病変（筋腫、内膜ポリープ、

腺筋症、子宮奇形など）

④ Asherman症候群

⑤子宮内膜症

⑥加齢にともなう卵子の質

の劣化（特に38歳以上）

女性不妊症

排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害

① 視床下部性

体重減少性（神経性食欲不振症含む）

運動性

心因性

Kallmann症候群（嗅覚異常を合併）

機能性高プロラクチン血症

Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群

薬剤性高プロラクチン血症

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）

② 下垂体性

下垂体腺腫

非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20%

非腫瘍性

Sheehan症候群、empty sella症候群など

③ 卵巣性

原発性無月経

Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど

続発性無月経

早発卵巣機能不全

黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS）

① 卵管閉塞

②性交障害

③精子・子宮頚管

粘液不適合

④子宮内膜症

⑤加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 子宮内膜症

②加齢にともなう

卵子の質の劣化

（特に38歳以上）

① 黄体機能不全

②子宮内膜分化不全

③子宮内膜を変形させる

病変（筋腫、内膜ポリープ、

腺筋症、子宮奇形など）

④ Asherman症候群

⑤子宮内膜症

⑥加齢にともなう卵子の質

の劣化（特に38歳以上）

産婦人科の不妊外来を受診された女性の診療の流れ

問診

不妊スクリーニング検査超音波検査

血中ホルモン検査精液検査

子宮卵管造影

排卵障害

軽度乏精子症

原因不明

排卵誘発タイミング療法人工授精（AIH）

一般不妊治療

36歳以上腹腔鏡手術

手術療法

子宮内膜症

子宮筋腫

体外受精・胚移植(IVF-ET)

生殖補助医療

両側卵管閉塞

高度乏精子症

高齢（40歳以上）

36歳未満

不妊スクリーニング検査

子宮卵管造影検査

ヒューナーテスト

血中ホルモン検査E2、P

経腟超音波検査（毎回施行）卵胞径、排卵の有無、子宮内膜の性状や厚さをチェック

月経 月経

血中ホルモン検査LH、FSH、E2、PRL、T、

（AMH）

精液検査

血中クラミジアIgA、IgG

各種治療法の比較

方法身体的負担 費用

人工授精（AIH）

精液を直接または洗浄濃縮して子宮内に注入する。受精過程は自然妊娠と全く同じである。

小1.5万円

（自費診療）

通常体外受精（conventional IVF）

卵巣から採取した卵子に精子をふりかけて（媒精）培養液中で受精させる。

中約40万円（自費診療）

体外受精の方法として、媒精ではなく、顕微鏡下に精子を直接卵子に注入する。

顕微授精（ICSI）

約45万円（自費診療）

中

体外受精胚移植（IVF-ET）

腹腔鏡手術

腹壁に小さい穴を3-4か所あけて、腹腔内を内視鏡で観察しながら癒着剥離や腫瘍摘出を行う。

大約20万円（保険診療）

体外受精・胚移植（IVF-ET）とは?

• 通常in vivo（卵管）でおこる受精現象をin vitro（試験管）で行い、得られた受精

卵（胚）を子宮に移植することを体外受精・胚移植 IVF-ET（In Vitro

Fertilization-Embryo Transfer）という。

• 生殖補助医療 ART（Assisted Reproductive Technology）という用語はIVF-ET

と同義で用いられている。

• 顕微鏡下に穿刺針を用い精子1個を卵子に直接注入する特殊な体外受精を

顕微授精 ICSI（IntraCytoplasmic Sperm Injection）という。

体外受精の歴史

19世紀後半 動物を用いた IVFの研究報告

1940年代 ヒトを用いた IVFの研究報告

1978年 イギリス EdwardsとSteptoeが IVF-ETに成功

1982年 日本 東北大学が IVF-ETに成功

1992年 ベルギー PalermoらがICSI-ETに成功

なぜIVF-ETが必要か?

100

治療期間 （年）

0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

80

60

40

20

0

累積妊娠率（%）

人工授精を含む一般不妊治療による累積妊娠率には限界がある！

（一般に“6回まで”あるいは“2年まで”）

IVF-ETの適応

卵管性不妊 両側卵管が完全閉塞

男性不妊 高度の乏精子症・精子無力症

免疫性不妊 抗精子抗体が強陽性

卵管性不妊 両側卵管の障害

男性不妊 乏精子症・精子無力症で、人工授精が無効

免疫性不妊 抗精子抗体が弱陽性で、人工授精が無効

子宮内膜症 外科的治療や薬物治療が無効

原因不明不妊 人工授精を含む一般不妊治療が無効

その他 重症の黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS）

重症の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）

絶対的適応

相対的適応

IVF-ETの実際

② 経膣超音波ガイドのもと採卵 ④ 受精の確認

⑥ 黄体機能を補助

⑤ 受精卵（胚）を子宮内に移植① 調節卵巣刺激（COS）

③ 精子と培養（媒精）あるいは顕微授精

調節卵巣刺激（COS）はなぜ必要か?

複数卵胞を発育させるためにhMG/FSH製剤を用いる。

GnRHｱｺﾞﾆｽﾄやｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄを用いて自然のLHサージを抑制する。

hCG製剤を用いて人工的にLHサージを起こす。

通常1個の卵胞しか発育しない。

LHサージ（排卵の指令）の開始時期を調節できない。

自然排卵周期

調節卵巣刺激周期

調節卵巣刺激に用いる薬剤

LH ｻｰｼﾞを抑制する

GnRHｱｺﾞﾆｽﾄ（スプレキュア®、リュープリン®）

GnRHｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ（セトロタイド®、ガニレスト®）

複数の卵胞を発育させる

hMG製剤（hMG®）

FSH製剤（フォリルモンＰ®、ゴナールエフ®）

人工的なLH ｻｰｼﾞをおこす

hCG製剤（hCG®、ゴナトロピン®）

いろいろな調節卵巣刺激法（1）

GnRHｱｺﾞﾆｽﾄ

ロング法

月経

hMG(FSH) hCG

採卵 胚移植

hMG(FSH) hCG

GnRHｱｺﾞﾆｽﾄ

ショート法

採卵 胚移植月経

ウルトラ-ロング法

GnRHｱｺﾞﾆｽﾄ

hMG(FSH) hCG

採卵 胚移植

いろいろな調節卵巣刺激法（2）

hMG(FSH) hCG

GnRHｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ法

採卵 胚移植月経

GnRHｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ

各調節卵巣刺激法の比較

ショート法

適応短所

ウルトラ-ロング法

ロング法

反応不良例

長所

第一選択

多嚢胞性卵巣症候群子宮内膜症例反復不成功症例

初期の一過性FSH上昇hMG/FSH必要量が減少

初期の一過性LH上昇→前周期黄体の再燃卵細胞の質が低下子宮内膜増殖不全

LHサージを完全に抑制均一な卵胞成熟

hMG/FSH必要量が増加

LHサージを完全に抑制均一な卵胞成熟

高LH/アンドロゲン血症が改善hMG/FSH必要量が増加

GnRHｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ法

反応不良例

初期のFSHが正常hMG/FSH必要量が減

少OHSSが減少

採卵数が減少

経腟超音波ガイド下の採卵

採卵時の卵巣の超音波写真

静脈麻酔下に、経腟超音波で見ながら卵胞を穿刺

所要時間10〜20分間

受精

第一極体

成熟卵

精子と培養（媒精）または顕微授精

未受精卵

翌日判定

Germinal vesicle

未熟卵

損傷卵

前核極体

受精卵（胚）

採卵したばかりの卵子

胚の発生と移植

子宮腔内へ胚移植

子宮口より子宮内にカテーテルを挿入し胚を注入所要時間〜5分

5-6日目

4細胞期胚

2日目 3日目

胚盤胞8細胞期胚

黄体機能の補助（黄体賦活）

採卵

胚移植妊娠判定

0 6 8 10 182 4 12 14 16

着床

卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発症リスクが高い場合、hCG注射のかわりにﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ注射を用いる。

hCG注射

ﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ内服

IVF-ETスケジュール例（ロング法）

XXXXX

診察① 診察②③採卵

胚移植

0 1 2 3 10

診察④

胚齢 4 5

マーベロン 1錠/日

CD3

21日間

CD16

スプレキュア 900ug/日

hCG注直前まで

15XXXXX

妊娠判定

デュファストン 3錠/日 20日間

採卵直後 妊娠判定まで（採卵後17〜19日）

hMG150単位

hMG300単位

hCG3000単位

hCG5000単位

受精卵のうち1-2個しか子宮内に移植できないため、希望があれば、グレードがよい余剰胚を凍結保存する。

受精卵(胚)の凍結保存

• 新鮮胚移植で妊娠にいたらなかった場合、後日排卵周期またはホルモン補充周期で凍結胚を融解して移植する。

• 新鮮胚移植で妊娠にいたった場合でも第2子の希望があれば、凍結保存を継続し分娩後のしかるべき時期に凍結胚を融解し移植する。

• 現在のところ、胚の凍結融解による児への影響はないと考えられている。

凍結融解胚移植

エストラーナ貼付剤

プロゲステロン製剤腟錠+内服+注射

ホルモン補充周期

排卵周期

妊娠判定

胚移植

月経

妊娠判定

胚移植

月経

1992年 ベルギーのPalermoらが初めて成功

① 顕微授精 IntraCytoplasmic Sperm Injection (ICSI)

重症男性不妊症に対する治療法（1）

顕微授精の適応

• 重症男性不妊症例

• 通常体外受精での受精障害症例

重症男性不妊症に対する治療法（2）

② 精巣上体精子吸引法Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration (MESA)

③ 精巣精子回収法 TEsticular Sperm Extraction (TESE)

MESAの適応

• 無精子症（閉塞性）

• 鼠径ヘルニア術後やパイプカット既往

• 射精障害

TESEの適応

• 無精子症（閉塞性、非閉塞性）

• 重症乏精子無力症・精子死滅症

• 射精障害

顕微授精は通常体外受精より染色体異常児の出生率がやや高いが、

統計的な有意差はない。

顕微授精により児の奇形や染色体異常の発生率は増加するか?

顕微授精の対象となるカップル自体に染色体異常の頻度が高く 、

顕微授精の操作自体が原因の一つとなっているかは不明である。

胚移植の成績（日本産科婦人科学会2008年）

新鮮胚の移植あたり妊娠率

初期胚SET

初期胚DET

胚盤胞DET

胚盤胞SET

凍結融解胚の移植あたり妊娠率

初期胚SET

初期胚DET

胚盤胞DET

胚盤胞SET

全体として1個胚移植と2個胚移植では大きな差はない。

初期胚に関しては、新鮮胚と凍結融解胚で大きな差はない。

胚盤胞に関しては、凍結融解胚のほうが新鮮胚よりも妊娠率が高い。

IVF-ETにかかる費用（自費診療）

手技 料金 助成金＊

調節卵巣刺激-採卵-体外受精-新鮮胚移植

約40万円1回目35万円2回目20万円

3回目以降15万円

調節卵巣刺激-採卵-顕微授精-新鮮胚移植

約45万円1回目35万円2回目20万円

3回目以降15万円

ホルモン補充周期-凍結胚移植約19万円

（妊娠した場合は約5万円追加）7.5万円

排卵周期-凍結胚移植約14万円

（妊娠した場合の追加は不要）7.5万円

＊通算の助成回数は初回治療開始日の妻の年齢で決定する。

初回治療開始日の妻の年齢≦39歳→ 助成回数は43歳になるまで通算6回

初回治療開始日の妻の年齢≧40歳→ 助成回数は43歳になるまで通算3回

初回治療開始日の妻の年齢≧43歳→ 助成なし

多胎妊娠

卵巣過剰刺激症候群Ovarian HyperStimulation Syndrome（OHSS）

採卵時の出血・感染など

体外受精の合併症

品胎以上では早産や妊娠高血圧症候群の発症率が高く、

結果的に脳性麻痺など児の後遺障害が増加する。

多胎妊娠ついて

妊娠率

移植胚数

6個以上1個 2個 3個 4個 5個

40

30

20

10

0

多胎率

(%)

胚移植数は2個まで（35歳未満の最初2回は1個まで）

• 卵巣腫大・腹水・胸水などを主症状とする医原性疾患で、採卵直後

から1週間くらいの間に起こる。

• 卵巣から過剰産生されたエストロゲンによる血管透過性の亢進

→血漿成分が血管外に漏出→胸腹水貯留→血液濃縮→脳塞栓

• 様々な血管透過性亢進因子が関与しているとされるが、その発症

機序の本態は不明である。

• 予防法

hMG/FSH投与法の変更（GnRHｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ法、低用量漸増法、コースティング法）

新鮮胚移植のキャンセル（全胚凍結）

卵巣過剰刺激症候群（OHSS）について