CEPIC São Paulo - Brasil– Fosfatasa alcalina ósea Histomorfometría –aumentan las: – BFR...

Osteoformadores

Cristiano A. F. ZerbiniCEPIC – São Paulo - Brasil

Boards y Recursos para Investigación:

Pfizer, Lilly, Novartis, Amgen, Aché,

Servier, MSD, GSK, CellTrion, Sanofi

Conflicto de Intereses

▪ Modelación/Remodelación

▪ Terapéutica Anabólica

▪ Terapéutica Anabólica en desarrollo

▪ Conclusiones y perspectivas

Agenda

Modelación / Remodelación Ósea

Modelación

▪ La formación ocurre en la superficie ósea en reposo, sin reabsorción

previa.

▪ Ocurre en la formación del esqueleto en niños y poco en la vida

adulta (atividad fisica)

▪ En el hueso cortical la formación ósea periostal está casi

exclusivamente basada en la modelación.

▪ Fractura no vertebral depende predominantemente de la

porosidad y espesura del hueso cortical.

Remodelación

▪ Reabsorción y formación acopladas en la Unidad Multicelular Ósea

(BMU). Ocurre durante toda la vida adulta.

▪ En el hueso trabecular la formación ósea está casi exclusivamente

basada en la remodelación.

▪ Fractura vertebral depende predominantemente de la densidad y

arquitectura del hueso trabecular.

Terapéutica Anabólica

▪ Efecto sobre la remodelación: - Aumentan la Frecuencia

de Activación (aumento de las unidades multicelulares

básicas por área de superficie ósea) favoreciendo la

formación ósea.

e

▪ Efecto sobre la modelación - estimulan directamente la

formación ósea.

▪ Aumentan el nivel de los marcadores de formación ósea:

– Pro-péptidos amino-terminal del pro-colágeno Tipo I (P1NP)

– Fosfatasa alcalina ósea

▪ Histomorfometría – aumentan las:

– BFR (bone formation rate)

– MAR (mineral apposition rate)Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 97(2): 311-325

Acción en la Remodelación y Modelación

Estudio Histomorfométrico con Marcación de Tetraciclina después de 6 meses

Alendronato 10 mg Teriparatida 20 μg

1

1

2

Tetracycline

labels

Newly

formed bone

Image from ME Arlot, Laboratoire

d’Histodynamique Osseuse, Lyon, France

Efectos de los Tratamientos sobre los Marcadores de la Remodelación Ósea

McClung M et al. Arch Intern Med 2005;165:1762-8

Teriparatida

Estimulador da Remodelación

Alendronato

Agente Anti-remodelación

250

200

150

100

50

0

-50

-100

Ca

mb

ios

de

la

Lín

ea

Ba

sal

(me

dia

% ±

DP)

0 1 3 6 12

-68

-70

PINP

NTx

†† † †

†††

*

Meses

250

200

150

100

50

0

-50

-1000 1 3 6 12

197

40

†

†

†

††

†

Meses

*

Las Dos Principales Vías Anabólicas Óseas

▪ PTH – actúa principalmente en el

proceso de remodelación

▪ Wnt – Actúa principalmente en el

proceso de modelación

Agentes Anabólicos en la Osteoporosis

▪PTH (hormona paratiroideas) – opción anabólica

en uso clínico - Teriparatida

▪PTHrP (PTH related protein) – Abaloparatida

▪Modulación de la vía canónica de señal (Wnt)

– Anticuerpos anti-esclerostina - Romosozumabe

▪ Calciolíticos

▪ Anticuerpos anti-Dkk1

▪ Neutralización de las sFRPs

▪ Inhibición del GSK3B

– Litio

– 603281-31-8

– AR-28 (osteoblastos / adipocitos)

▪ Antagonistas de la Activina

– ACE – 011 / receptor soluble

▪ Andrógenos (en el hipogonadismo masculino)

▪ GH (en la deficiencia de hormonas de

crecimiento)

▪ BMP (bone morphogenetic protein)

▪ IGF (insulin growth factor)

Agentes Anabólicos en la Osteoporosis

Otros Agentes

Hormonas de la Paratiroides Humana

HisGluSer

Gly

1 10

20

30

Ser Val Ile Gln Leu Met AsnLeu

LysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu

Trp

LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe

COOH

H2N

Gly Teriparatida

(rhPTH)

PTH

In

tac

to (

1-8

4)

Dos formas para uso clínico:

rhPTH 1-34 y rhPTH 1-84

Representación esquemática de la acción de la

PTH intermitente en las células de linaje

osteoblástica y en la formación ósea

Adaptado de M. Kraenzlin & C. Meier Nature Rev. Endocrinol. 2011; 7: 647–656

and P.Marie Arch Biochem Biophys 2008;473:98–105

Osteoblastos

maduros

Célula-tronco

mesenquimatica

Cel

osteo-progenitora

Osteoblastos

inmaduros

Apoptosis

Osteocito

Adipocitos

Runx2

Runx2

Osx

PPAR-γ2

Runx2

C-Fos

∆fos-D

Proliferación &

diferenciación

PTH

Lining cell

Formación ósea

Esclerostina ↓

Efectos de la

Teriparatida

sobre los Huesos

Trabecular y

Cortical

Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH, Wang O, Genant HK, Eriksen EF. Recombinant human parathyroid hormone (1–34)

[teriparatide] improves both cortical and cancellous bone structure. J Bone Miner Res 2003;18:1932–41.

Pre-tratamiento Pos-tratamiento

Histomorfometría de la Biopsia de Cresta Ilíaca de dos Mujeres en la

Posmenopausia Tratadas con teriparatida: Pre y Pos-tratamiento

Bone 67 (2014) 246–256

Bone, Effects of Teriparatide on Cortical Histomorphometric Variables in Postmenopausal Women With or Without Prior Alendronate Treatment,

MaYanfei L., Zeng Qing Q., Chiang Alan Y., Burr David, Li Jiliang, Dobnig Harald, Fahrleitner-Pammer Astrid, Michalská Dana, Marin Fernando,

Pavo Imre, Stepan Jan J., 2013

Pre-tratamiento Pos-tratamiento

PTH aumenta los marcadores de la formación ósea antes de los marcadores de reabsorción ósea

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 1 2 3 4 5 6

Osteocalcina

n-telopeptide

Lindsay R, et al. Lancet. 1997;350(9077):550-555.

Tiempo (meses)

% A

lte

rac

ión

de

l m

arc

ad

or

PTH como un agente anabólico para

el hueso: Un modelo cinético

Meses

Índ

ice

de

re

mo

de

lac

ión

óse

a

Pico

Marcadores daformación

Marcadores dareabsorción

“Ventana

anabólica”

Principales Ensayos Clínicos con Teriparatida

▪ Reducción de las fracturas vertebrales (65%) y no-vertebrales (53%) (Neer et al. N Eng J Med. 2001)

▪ Efectivo en mujeres con fracturas previas por fragilidad moderadas y severas (Gallagher et al. 2004)

▪ Efectivo en mujeres con 1, 2 o más fracturas previas por fragilidad (Gallagher et al. 2004)

▪ Reducción del dolor lumbar (McClung et al. 2005; Miller et al. 2006)

▪ Teriparatida x Risedronato (Kendler et al. 2017: submetido – Lancet)

▪ Nuevas presentaciones:– Transdérmica, oral e inhalada

Effect of Parathyroid

Hormone (1-34) on

Fractures and Bone

Mineral Density in

Postmenopausal

Women with

Osteoporosis

Neer et al., N Engl J Med 2001; 344:1434-41

▪ Estudio de prevención de fracturas vertebrales y no vertebrales

▪ Prospectivo, randomizado, doble-ciego, multicéntrico

▪ 1637 mujeres en la posmenopausia con por lo menos una fractura vertebral previa

▪ Placebo, 20 g, ou 40 g rhPTH (1-34) SC, una vez por día, auto-aplicado por hasta 2 años (media de 19 meses)

▪ Calcio 1000 mg/día, Vitamina D 400-1200 UI/día

Diseño del Estudio de Prevención de Fracturas con Teriparatida

Efecto del rhPTH (1-34) en el Riesgo de Nuevas Fracturas Vertebrales

*p <0,001 vs Placebo

Re

du

cc

ión

de

l rie

sgo

(R

R)

Placebo

(n=448)

PTH 20

(n=444)

PTH 40

(n=434)

64 22 19100%

75%

50%

0%

25%

% d

e m

uje

res

8

0

2

4

6

10

12

14

RR 0,31 (95% IC; 0,19 - 0,50)*

RR 0,35 (95% IC; 0,22 - 0,55)*

65% 69%

Efecto de rhPTH (1-34) sobre el Riesgo de Fracturas

No Vertebrales por Fragilidad

* p = 0,02 vs Placebo** p = 0,01 vs Placebo

0

1

2

3

4

5

6

7

Placebo PTH 20 PTH 40

30 14 14

(n=544) (n=552)(n=541)

RR 0,46 (95% IC; 0,25 - 0,86)**

RR 0,47 (95% IC; 0,25 - 0,88)*

% d

e m

uje

res

53 % 54 %

Efecto de rhPTH (1-34) sobre el Riesgo de Fracturas

No Vertebrales por Fragilidad

(tiempo para la primera fractura)

* Porcentaje de mujeres que presentaron 1 o más fracturas no

vertebrales por fragilidad durante el estudio

*p <0,05 vs. Placebo

Meses desde la randomización

0

1

2 4 1086 12 14 16 180

2

3

4

5

6

7

8

Placebo

PTH 20

PTH 40**

20

rhPTH con Anti-reabsortivos

▪ rhPTH concomitante al alendronato – sin beneficios

para la masa óseaBlack DM et al. N Engl J Med (2003) 349: 1207–1215

Finkelstein JS et al. J Clin Endocrinol Metab (2010) 95:1838–1845

▪ rhPTH y ácido zoledronico en única dosis - ↑ DMO en

columna y cadera, mayor que con drogas separadas

Cosman F et al. J Bone Miner Res (2011) 26:503–511

▪ rhPTH combinado con Denosumab ↑ DMO más que

cada agente separado y más de lo que ya fue

relatado con las terapéuticas aprovadas

Tsai JN et al. Lancet (2013) 382: 50-56

Teriparatida y Denosumab Combinados o separados en Mujeres con

Osteoporose en la Posmenopausia: Estudio DATA

Tsai JN et al. Lancet (2013) 382: 50-56

Porcentaje de cambios en la Densidad Mineral Ósea

Tsai JN et al. Lancet (2013) 382: 50-56

Porcentaje de Cambios en los Marcadores Bioquímicos

Teriparatida y Denosumab Combinados o separados en Mujeres con

Osteoporose en la Posmenopausia: Estudio DATA

Effects of Teriparatide and Risedronate on New

Fractures in Postmenopausal Women with Severe

Osteoporosis: A Randomized Clinical Trial.

David L. Kendler1, Fernando Marin2, Cristiano A.F. Zerbini 3 , Luis A. Russo4, Susan L.

Greenspan5, Vit Zikan6, Alicia Bagur7, Jorge Malouf-Sierra8, Péter Lakatos9, Astrid

Fahrleitner-Pammer10, Eric Lespessailles11, Salvatore Minisola12, Jean Jacques Body13,

Piet Geusens14, Rüdiger Moericke15, Pedro López-Romero2

Lancet , submitted 2017

VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave

Diseño del Estudio

TPTD 20 μg/d (s.c.) + oral RIS QW-equivalent placebo

Oral RIS 35 mg QW + TPTD-equivalent placebo (s.c)

Calcium plus vitamin D

2-4 weeks 3 months 3 months 6 months 6 months 6 months

Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 Visit 6 Visit 7

Screening phase Active treatment phase

Randomizatio

n (1:1)

(3 months) (6 months) (12 months) (18 months) (24 months)

All patients

RIS=residronate; s.c.= subcutaneous; TPTD= teriparatide; QW= once weekly

▪ Mujeres en la menopausia con ≥ 45 años.

▪ Mínimo de 2 fracturas vertebrales moderadas o 1 grave

▪ DMO T-score ≤ -1.5 SD en la columna lumbar, cadera

total o cuello femoral

Criterios de Inclusión

Criterios de Exclusión

▪ Valores anormales de calcio, PTH, tiroxina libre, 25-OH-

vitamina D < 23 nmol/L.

▪ Depuración de craetinina < 30 mL/min.

▪ Contra-indicación a drogas del estudio.

Medicaciones previas para osteoporosis fueron permitidas si

discontinuadas durante el screening

Población del Estudio: Principales Criterios

VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave

Incidence of New Vertebral Fractures

Relative risk: 0.44 (95% CI:

0.29, 0.68)

p<0.0001

Patients with New

Vertebral Fractures (%)

ARR: 6.6%

Relative risk: 0.52 (95%

CI: 0.30, 0.91) p=0.019 ARR: 2.9%

ARR=Absolute Risk Reduction

Pati

en

ts w

ith

New

Vert

eb

ral

Fra

ctu

res (

%)

VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave

Cumulative Incidence of Major

Non-Vertebral Fragility

Cumulative Incidence of Non-

Vertebral Fragility Fractures*:

VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave

Conclusiones

▪ La eficacia anti-fractura de la teriparatida fue

superior al risedronato tanto en pacientes sin

tratamiento previo cuanto en pacientes que

estaban utilizando bisfosfonatos anteriormente.

▪ Por primera vez los datos de un estudio indican el

beneficio adicional sobre el riesgo de fractura del

tratamiento anabólico sobre el tratamiento anti-

reabsortivo en diferentes escenarios clínicos.

RIS=residronate; TPTD= teriparatide

VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave

Seguridad de la Teriparatida

▪ Hipotensión

▪ Taquicardia

▪ Hipercalcemia

▪ Disfunción renal

▪ Osteosarcoma

– Hasta 2010, 2 casos de osteosarcoma

en 430.000 pacientes tratados

Subbiah et al, Osteoporos Int. 2010, 1041-5.

PTH related Protein (PTHrP)

▪ PTHrP es homologa de PTH en los

primeros 36 aminoácidos

▪ Se une al receptor de PTH (PTH1R)

▪ ↑ DMO en ratones y humanos

▪ ↑ resistencia ósea en columna, fémur

y tibia en ratones

Stewart AF et al. (2000) J Bone Miner Res 15:1517–1525

JAMA. 2016;316(7):722-733.

Estudio ACTIVE

Pacientes

▪ Mujeres en la posmenopausia (> 45 años)

T-score ≤ -2,5 y > -5 en L1-L4 o cuello femoral

+ Fracturas vertebrales ≥ 2 leves o ≥ 1 moderada

o

Fractura no vertebral en los últimos 5 años

Permitido

Mujeres > 65 años T-score ≤ -2 y > -5 con criterios de fracturas o

T-score ≤ -3 e > -5

▪ Medicación – 3 grupos

Abaloparatida 80 g/día SC

Teriparatida 20 g/día SC

Placebo SC

▪ Duración – 18 meses

▪ Objetivo primario – disminución del riesgo de nuevas fracturas

vertebrales

Estudio ACTIVE

Resultados de la DMO

Miller PD et al. JAMA. 2016;316(7):722-733.

Cuello femoral Columna lumbar

Meses

Abaloparatida

Teriparatida

Meses

Placebo

Abaloparatida

Teriparatida

Placebo

Estudo ACTIVE

Principales Resultados

Participantes con fractura, No. (%) Abaloparatide vs Placebo

Abaloparatide(n = 824)

Placebo(n = 821)

Teriparatide(n = 818)

Risk

Difference(95% CI)

RR or HR(95% CI)

P Value

Nuevasfracturasvertebrales

4 (0.6) 30 (4.2) 6 (0.8)-3.64

(-5.42 to -2.10)RR, 0.14

(0.05 to 0.39)<.001

Fracturas no-vertebrales

18 (2.7) 33 (4.7) 24 (3.3)-2.01

(-4.02 to 0.00)HR, 0.57

(0.32 to 1.00.049

JAMA. 2016;316(7):722-733.

Meses

Estudio ACTIVE

Resultados de Fractura No Vertebral y Fracturas Mayores

Fracturas no-vertebrales Fractura mayores

Pa

cie

nte

s c

om

fra

tura

, %

Meses

Abaloparatida

Teriparatida

Placebo

Pa

cie

nte

s c

om

fra

tura

, %

Abaloparatida

Teriparatida

Placebo

Miller PD et al. JAMA. 2016;316(7):722-733.

MesesMeses

Estudio ACTIVE

Resultados de los Marcadores Bioquímicos

Mu

da

nç

am

éd

iad

os

resu

lta

do

s d

e b

ase

, %

Miller PD et al. JAMA. 2016;316(7):722-733.

s-PINP

Mu

da

nç

am

éd

iad

os

resu

lta

do

s d

e b

ase

, % s-CTX

Placebo

Teriparatida

Abaloparatida

Placebo

Teriparatida

Abaloparatida

Estudo ACTIVE

Principais Efeitos AdversosAbaloparatida Placebo Teriparatida

Todos efeitos adversos 735 (89.4) 718 (87.6) 727 (88.9)

Efeitos adversos sérios 80 (9.7) 90 (11.0) 82 (10.0)

Mortes 3 (0.4) 5 (0.6) 3 (0.4)

Efeitos adversos associados a descontinuiação 81 (9.9) 50 (6.1) 56 (6.8)

Descontinuação devido a > 7.0% ↓ DMO 1/218 (0.5) 12/184 (6.5) 1/160 (0.6)

Eventos adversos mais frequentesHipercalciúriaTonturaArtralgia

93 (11.3)82 (10.0)71 (8.6)

74 (9.0)50 (6.1)80 (9.8)

102 (12.5)60 (7.3)70 (8.6)

Hipercalcemia 28/820 (3.4) 12/184 (6.5) 52/8716 (6.4)

Eventos adversos de especial interesseHipotensão ortostáticaNeoplasias (benignas ou malignas)

140 (17.1)20 (2.4)

134 (16.4)29 (3.5)

127 (15.5)31 (3.8)

Quedas 4 (0.5) 2 (0.2) 4 (0.5)

Hipersensibilidade a drogas 2 (0.2) 2 (0.2) 0

Disfunção renal 2 (0.2) 4 (0.5) 3 (0.4)

Infarto do miocárdio 1 (0.1) 2 (0.2) 2 (0.2)

Via Wnt-Catenina

GC

Estado Activo Estado Inactivo

EsclerostinaOutros

sinais

Esclerostina

Esclerostina y Anticuerpo anti-Esclerostina

Esclerostina

Osteoprogenitor

Célula de revestimiento óseo

ActivoOsteoblastos

Nueva matriz ósea

OsteocitoOsteoclastos

Osteoprogenitor

Anticuerpo anti-esclerostina

Célula de revestimiento

óseo

ActivoOsteoblastos

Nueva matriz ósea

Osteoclasto

Osteocito

Cedo

Estimulación

Inhibición

N Engl J Med 2016;375:1532-43.

Resultados Importantes

▪ Romosozumabe 210 mg 1x/mes SC vs Placebo

▪ Estudio abierto – Denosumabe 60 mg SC a cada 6 meses

▪ En 12 meses reducion de:

– 73% en el riesgo de fractura vertebral

– 36% en el riesgo de fractura clínica

– Riesgo de fractura no vertebral no reducido significativamente

(analysis posterior sin LATAM demostro significancia)

▪ En 24 meses

– Reducción de 75% en el riesgo de fractura vertebral

Riesgo de fractura clínica y no vertebral no significativamente

diferente entre los grupos de tratamiento (analysis posterior sin

LATAM demostro significancia)

Estudio FRAME Fase 3

Romosozumabe: Fracturas Vertebrales

Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43

Incidencia de Nuevas Fracturas Vertebrales

Placebo

Romosozumabe

Placebo → Denosumabe

Romosozumabe → Denosumabe

1.8%

(59/3322)

0.5%

(16/3321)

Risk ratio, 0.27

P<0.001

Pa

cie

nte

s (%

)

4

3

2

1

0

12 Meses

Risk ratio, 0.25

P<0.001

2.5%

(84/3327)

0.6%

(21/3325)

24 Meses

Pa

cie

nte

s (%

)

4

3

2

1

0

73% reducción

75% reducciónMeses 6-12

2 con Romo

33 con Placebo

Reducción de 94%

Reducción de 36%

en 12 meses

P=0.008

Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43

Primera fractura clínica después

del inicio del estudioPrimera fractura no vertebral

después del inicio del estudio

Romosozumabe: Fracturas en 24 mesesIn

cid

en

cia

ac

um

ula

tiva

(%

)

Inc

ide

nc

ia a

cu

mu

lativa

(%

)

Meses Meses

Reducción de 25%

en 12 meses

P=0.06

Marcadores de Remodelación Ósea

Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43

Cambios del nivel de b-CTX

Ca

mb

ios

de

la

lín

ea

ba

sal (%

)

Cambios del nivel de P1NP

Meses Meses

Ca

mb

ios

de

la

lín

ea

ba

sal (%

)

1. McClung MR et al. N Engl J Med 2014;370:412-20

2. Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43

3. Miller PD et al. JAMA 2016;316:722-33

4. Tsai JN et al. Lancet 2013;382: 50–6

Alteración en la DMO después de 12 meses

Columna Lumbar Cadera Total

Romosozumabe1,2 11.3%, 13.3% 4.1%, 6.9%

Teriparatida 1 7.1% 1.2%

Abaloparatida 3 9.9% 3.4%

Dmab + TPTD 4 9.1% 4.9%

1. McClung MR et al. ASBMR 2014;abstract

2. Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43

3. Miller PD et al. JAMA 2016;316:722-33

4. Leder BZ et al. J Clin Endo Metab 2014; 99:1694-700

Columna Lumbar Cadera Total

Romosozumabe1,2 15.7% 6.0%

Romo → DMab2 17.6% 8.8%

Teriparatide (18 mo)3 10.5% 3.3%

Abaloparatida3 11.2% 4.1%

Dmab + TPTD4 12.9% 6.3%

Alteración en la DMO después de 24 meses

0

5

10

15

20

0 6 12 18 24

Coluna Lombar

ROMO-DMAB

DMAB+TPTD

Cosman F et al. N Engl J Med 2016; 375:1532-43

Leder BZ et al. J Clin Endo Metab 2014; 99:1694-700

Meses

0

5

10

15

20

0 6 12 18 24

Quadril Total

ROMO-DMAB

DMAB+TPTD

Alte

raç

ão

em

re

laç

ão

a

linh

a d

e b

ase

(%

)

Meses

Alteração na DMO após 24 meses

Alte

raç

ão

em

re

laç

ão

a

linh

a d

e b

ase

(%

)

M McClung. Personal opinion

Terapia Anti-Esclerostina: Uso Futuro

▪ Será usada para tratar pacientes con

osteoporosis grave

▪ Será usada secuencialmente con drogas

anti-reabsortivas

Romosozumabe Denosumabe Romosozumabe

6-12 meses 6-12 meses 6-12 meses

Ácido

Zoledrônico

▪ Será usada para tratar pacientes con

osteoporosis grave

▪ Será usada secuencialmente con drogas

anti-reabsortivas

Terapia Anti-Esclerostina: Uso Futuro

McClung, 2017

▪ Inhibición de la esclerostina induce aumentos

mayores y más rápidos en la DMO de la columna y

cadera que cualquier otra terapia en uso.

▪ Terapia secuencial de romosozumabe seguida de

denosumabe resulta en mayor aumento de DMO en

2 años que cualquier otra terapia conocida.

La Esclerostina es el blanco correcto para el

tratamiento de la osteoporosis?

▪ Para pacientes con riesgo inminente de fractura

necesitando una reconstrucción rápida del

esqueleto, la terapia anti-esclerostina será la opción

más apropiada.

Terapia Anti-Esclerostina

McClung, 2017

El Ciclo de Remodelación Ósea en una Trabécula

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Vaso sanguíneo

Factores localesCélulas de

revestimiento

Osteoclastos

Microfisura

Apoptosis de los

osteocitos

Osteoblastos

Novas células

de revestimiento

Osteóide

Hueso nuevo

Línea de

cemento

Hueso viejo

Factores localesCélulas de

revestimiento

Osteoclastos

Microfisura

Apoptosis de los

osteocitos

Osteoblastos

Nuevas células

de revestimiento

Osteóide

Hueso nuevo

Línea de

cemento

Hueso viejo

Blancos para el Tratamiento de la Oesteoporosis

Anti-reabsortivos

BFs, DmabFormadores

TPT, Abalo

Scl-Ab

Romo

Vaso sanguíneo

Modelación / Remodelación Ósea

ReversãoReabsorção Formação Quiescente

UMC ativa

UMC completa

Modelação

Modelação

Baron R. E Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 2012, 97(2):311–325ce

Via PTH (Teriparatida, Abaluparatida)

Via WnT (Romosozumabe)

Bente Langdahl, 2016 Ther Adv Musculoskel Dis

Contribución Teórica de la Modelación y Remodelación

para la Alteración en la DMO del Cuello Femoral en Mujeres

en la Posmenopausia

Modelación Remodelación

DMO

Ganancia

DMO

Pérdida

Sem TX

DMO do Fémur

SERMs BFs DMAB ODN TPTD ROMO

Bisfosfonatospor 3 años (EV BFs)o 5 años (oral BFs)

Sugerencia de Tratamiento para la Osteoporosis en la posmenopausa

SERMspor 3-5 años

Denosumabepor 4-5 años

Teriparatidapor 2 años

Bajo riesgo

Alto riesgo*

Bajo riesgo

Bajo riesgo

Alto riesgo*

Terapia de mantenimiento

(Calcio + Vitamina D)

Re-accionara cada 2-3 años

Considerecambiar para

BF/DMab

Consideredrug Holiday

Re-accionara cada 2-3 años

Considerecontinuar BFs

ocambiar para

TPT o Dmab

Sin drugHoliday,

pero cambiar para BFs por 12-24 meses

Terapéuticasecuencial

Considerecontinuar Dmab

o adicionarTPT

Sin drug hollidaypero cambiar para

BPs o Dmab

Terapéutica secuencial

Alto riesgo:• Fracturas de: Cadera o columna o fracturas múltiples antes o durante la terapéutica

• Cuello del fémur con DMO < -2.5 (T-score) si edad <65; < -2 T-sc si edad > 65 y/o caídas

frecuentes

• Continuación de la terapéutica hormonal ablativa

• Osteoporosis secundaria o continuación de la terapéutica con corticoides

Meier C, et al. Manuscript in preparation

Alto riesgo*

MUCHAS GRACIAS !

OBRIGADO !

Evaluación de la formación ósea usando la marcación

secuencial con tetraciclina

1a marcación con tetraciclina

2 días (1)

2a marcación con tetraciclina

2 días (2)

Período de intervalo

10 días

Biopsia

Osteoblastos

Hueso nuevoformado

1

2

3

1

2

3

4

4

Parámetro de Formación Ósea Directamente

Medido en las Biopsias:

Superficie de mineralización, MS/BS =

Extensión del área marcada expresa en % del

Área total de hueso

Refleja* el área de formación ósea activ

Cortesía de INSERM UMR 1033 (G Boivin et al.)

* La formación ósea es calculada a través de la relación entre la superficie total del hueso (BS)

Y el área de mineralización (MS), o sea, cuanto mayor la MS/BS, mayor es la actividad de formación

BS

BS = Área total

Parámetros de formación ósea

Tasa de aposición mineral, MAR (µm/día) =

Distancia media entre las dos áreas de marcación

número de días entre las 2 ingestas de tetraciclina

Refleja la actividade celular

Superficie de mineralización, MS/BS =

Extensión del área marcada en % de la interface con la

médula-ósea

Refleja la superficie de formación activa

Tasa de formación ósea, BFR =

MS/BS x MAR

Cuando MS/BS = 0%,

MAR y BFR no pueden

ser calculados

Terapéutica Anabólica

▪ Efecto sobre la remodelación: - Aumentan la Frecuencia

de Activación (aumento de las unidades multicelulares

básicas por área de superficie ósea) favoreciendo la

formación ósea.

e

▪ Efecto sobre la modelación - estimulan directamente la

formación ósea.

▪ Aumentan el nivel de los marcadores de formación ósea:

– Pro-péptidos amino-terminal del pro-colágeno Tipo I (P1NP)

– Fosfatasa alcalina ósea

▪ Histomorfometría – aumentan las:

– BFR (bone formation rate)

– MAR (mineral apposition rate)Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 97(2): 311-325

Acción en la Remodelación y Modelación

Conclusiones y Perspectivas

▪ rhPTH mejora la arquitectura cortical y trabecular y su efecto sobre las

fracturas no-vertebrales es superior al efecto de las drogas anti-

reabsortivas (Teriparatida x risedronato).

▪ PTHrp ha tenido excelentes resultados anti-fractura en la fase 3 y será

una posible alternativa para rhPTH

▪ Romosozumabe mostro eficacia en la reducción de fracturas

vertebrales y no vertebrales ( análisis pos hoc)

▪ El desarrollo de agentes anabólicos es prioridad en el tratamiento de la

osteoporosis grave y establecida debido a la limitación de los agentes

anti-reabsortivos en la reducción de fracturas no-vertebrales y su acción

restricta a la remodelación ósea.

▪ La vía de señalización Wnt ofrece grandes oportunidades para el

desarrollo de agentes anabólicos debido a su acción preferencial sobre

la modelación ósea independiente de la remodelación

▪ Ensayos clínicos con agentes activadores de la vía Wnt tornaran los

próximos años más productivos para terapéuticas innovadoras y

eficaces para la osteoporosis.

Fisiopatología de las Enfermedades Óseas

Resistencia ósea

Función celular Matriz óseaMineral óseo

e.x. Osteogénesis

Imperfecta

e.x.

Osteomalacia

Osteoclasto Osteoblasto

Material óseoMasa ósea

Otro?

Terapéutica

Anti-reabsortivaTerapéutica

Anabólica

Ranelato de

estroncio

Modelación / Remodelación Ósea

ReversãoReabsorção Formação Quiescente

UMC ativa

UMC completa

Modelação

Modelação

Baron R. E Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 2012, 97(2):311–325ce

Via PTH (Teriparatida, Abaluparatida)

Via WnT (Romosozumabe)

Criterios de Inclusión en el Estudio de Prevención de Fracturas con Teriparatida

▪ Mujeres con por lo menos 5 años de

menopausia, con fractura vertebral no

traumática:

– > 2 fracturas moderadas

– > 2 fracturas leves + t-score da DMO de cadera o

columna < -1.0

– 1 fractura moderada + t-score da DMO de cadera o

columna < -1.0

Efecto del rhPTH (1-34) en el Riesgo de Nuevas Fracturas Vertebrales

*p <0,001 vs Placebo

Re

du

cc

ión

de

l rie

sgo

(R

R)

Placebo

(n=448)

PTH 20

(n=444)

PTH 40

(n=434)

64 22 19100%

75%

50%

0%

25%

% d

e m

uje

res

8

0

2

4

6

10

12

14

RR 0,31 (95% IC; 0,19 - 0,50)*

RR 0,35 (95% IC; 0,22 - 0,55)*

65% 69%

Efecto de rhPTH (1-34) sobre el Riesgo de Nuevas

Fracturas Vertebrales Moderadas y Severas

* p <0,001 vs Placebo

Placebo

(n=448)

PTH 20

(n=444)

PTH 40

(n=434)

0

2

4

6

8

10

42 4 9

Re

du

cc

ión

de

l rie

sgo

(R

R)

100%

80%

60%

40%

20%

0

% d

e m

uje

res

RR 0,22 (95% IC; 0,11- 0,45)*

RR 0,10 (95% IC; 0,04 - 0,27)*

90% 78%

Tsai JN et al. Lancet (2013) 382: 50-56

Porcentaje de Cambios en los Marcadores Bioquímicos

Teriparatida y Denosumab Combinados o separados en Mujeres con

Osteoporose en la Posmenopausia: Estudio DATA

0

2

4

6

8

10

12

14

Teriparatida Risedronato

12 meses 24 meses

Incidence of New Vertebral Fractures

Relative risk: 0.44 (95%

CI: 0.29, 0.68)

p<0.0001

Patients with New

Vertebral Fractures (%)

ARR: 6.6% Relative risk: 0.52 (95%

CI: 0.30, 0.91) p=0.019

ARR: 2.9%

ARR=Absolute Risk Reduction

Pa

tie

nts

with

Ne

w V

ert

eb

ral

Fra

ctu

res

(%)

3.1%18/574

6.0%35/585

5.4%28/516

12.0%64/533

VERO: Teriparatida vs Risedronato en Osteoporosis Grave

rhPTH – Nuevas Formas Farmacéuticas

▪ Transdérmica (Emplastro/Patch)

▪ 40 ug rhPTH 1-34 ↑ BMD en columna = teriparatida,

en cadera > que teriparatida (más eficiente en

hueso cortical que aplicando SC)

Cosman F. J Clin Endocrinol Metab (2010) 95: 151–158

▪ Oral Fase I

▪ Inhalada Fase I

PTHrP 1-36 SC diario▪ 41 mujeres en la posmenopausia

▪ 45 a 75 años

▪ ↑ marcadores de formación sin alteración de los marcadores de

reabsorción – Agente anabólico puro (acción en la modelación) ?

▪ Hipercalcemia leve en la dosis máxima – activación da la 1,25 vit D

Horwitz MJ et al. (2010) J Clin Endocrinol Metab 95:1279–1287

BA058 (PTHrP análogo) SC – Abaloparatida (ABL)▪ Fase II 1 año - ↑ DMO más rapidamente que el rhPTH de la

columna y fémur

FASE III (SC) recientemente terminada (2015)

▪ ACTIVE trial ABL 80mcg SC/día

▪ Vía transdérmica Fase I

www.radiuspharm.com

Ensayos Clínicos

PTH related Protein (PTHrP)

PTHrP 1-36 SC diario▪ 41 mujeres en la posmenopausia

▪ 45 a 75 años

▪ ↑ marcadores de formación sin alteración de los marcadores de

reabsorción – Agente anabólico puro (acción en la modelación) ?

▪ Hipercalcemia leve en la dosis máxima – activación da la 1,25 vit D

Horwitz MJ et al. (2010) J Clin Endocrinol Metab 95:1279–1287

BA058 (PTHrP análogo) SC – Abaloparatida (ABL)▪ Fase II 1 año - ↑ DMO más rapidamente que el rhPTH de la

columna y fémur

FASE III (SC) recientemente terminada (2015)

▪ ACTIVE trial ABL 80mcg SC/día

▪ Vía transdérmica Fase I

www.radiuspharm.com

Ensayos Clínicos

PTH related Protein (PTHrP)

Efecto de rhPTH (1-34) sobre el Riesgo de

Nuevas Fracturas Vertebrales Múltiples

*p <0,001 vs Placebo

Placebo

(n=448)

PTH 20

(n=444)

PTH 40

(n=434)

% d

e m

uje

res

0

1

2

3

4

5

Re

du

cc

ión

de

l rie

sgo

(R

R)

100%

80%

60%

40%

20%

0

22 5 3

RR 0,14 (95% IC; 0,04 - 0,47)*

RR 0,23 (95% IC; 0,09 - 0,60)*

77 % 86 %

▪ Romosozumabe (anticuerpo anti-esclerostinahumanizado)– Fase I en hombres y mujeres en la posmenopausia produjo

↑ de la formación ósea y ↑ DMO de la columna y fémur total

▪ Romosozumabe - 1 dosis SC de 10 mg/kg = 6 meses rhPTH

Padhi D et al. J Bone Miner Res (2011) 26:19–26

▪ Romosozumabe Fase II– 400 mujeres en la posmenopausia

– 70, 140 o 210 ug SC 1x/mes y 140 o 210 ug SC cada 3 meses

– Después de 12 meses ↑ DMO de la columna x Placebo x Teriparatida

– Pocos eventos adversos más relacionados al lugar de la inyección

Esclerostina y Anticuerpo anti-Esclerostina

Efectos de las dos principales vías anabólicas:

PTH y señalización Wnt

Baron, R.; Hesse, E. J Clin Endocrinol Metab, February 2012, 97(2): 311-325

Proliferación

Proliferaión

Condrocito

Adipocito

Estímulo

Estímulo

Inmaduro OBMaduro

OBOsteocito

Maduro OB

▪ En el Hueso trabecular la formación ósea es casi

que exclusivamente basada en la remodelación.

▪ Fractura vertebral depende de la densidad y

arquitectura del hueso trabecular.

▪ En el Hueso cortical la formación ósea en la

superficie endocortical-haversiana también es

basada en la remodelación. Sin embargo, la

formación ósea periostal está casi exclusivamente

basada en la modelación y ocurre

independientemente de los osteoclastos y de la

reabsorción ósea.

▪ Fractura no vertebral depende de la porosidad y

espesura del hueso cortical.

Modelación / Remodelación Ósea

Esclerostina Altamente Expresa en el

Osteocito Maduro

▪ Deleción o mutación resulta en Esclerosteosis (Sclerosteosis)

o Enfermedad de Van Buchem en seres humanos y

aumento de la formación ósea en ratones

▪ Además de ser un potente inhibidor de la formación ósea

osteoblástica, la esclerostina tiene un efecto autócrino

sobre los osteocitos en la estimulación de la expresión del

RANKL

▪ Recientemente fue demostrada su expresión en los

condrocitos articulares (Chan et al. 2011)

▪ Anticuerpo neutralizante podrá bloquear o reducir la

perdida ósea y dar soporte para formación ósea,

promoverá la consolidación de fractura, y la ligación de

defectos óseos críticos.

▪ Potencial terapéutico para varias condiciones de baja

masa ósea y consolidación ósea.

Normalización

de DMO

Restauración de

arquitectura

trabecular

Aumento de la

formación ósea

Agentes Anti-remodelación

Images Courtesy of Dr. David Dempster

Lo que ellos no hacen