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Chancen und Risiken biomedizinischer Forschung
Dr.med. Michael HerschelLeiter Klinische ForschungGlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Übersicht
Chancen und Risiken: wie messen? wie bewerten?
Philosophie des Risikos
Fünf Geschichten
Schlußfolgerungen
Dr.med. Michael Herschel
Lernen
Phasen der “natürlichen” Innovation
VersuchInformation
Dr.med. Michael Herschel
Nutzen-gesteuerte Innovation
Studiendesign
LernenVersuchInformation
Pilot
Stopp oder Leitlin
ie
Messung von Chancen
Expertenprognosen Aktienkurse Arzneimittel: Phase II - Ergebnisse
Messung von Risiken
Biomarker (Präklinik, Klinik) Biohazard, Umweltprüfung Menschenwürde > Freiheit der Forschung >
Wirtschaftlicher Nutzen Vergleichsstudien (randomisiert)
Philosphie des Risikos
Philosophien
Jonas Popper Luhmann Beck
Geschichte Eins
Eins: Geschichte und Personalised Medicine
Die Gene machen den Unterschied
99,9 % unserer DNA ist bei allen Menschen identisch
Die 0,1 % Unterschiede tragen zu unserer Individualität bei:
Körperliche Merkmale Persönlichkeit Anfälligkeit für Krankheiten Ansprechen auf Arzneimittel
Was kann Genomik leisten?
Genetische Marker identifizieren, um Krankheiten voraussagen zu können→ z.B. Trisomie 21 bei Down-Syndrom
Verständnis der Anfälligkeit für eine Krankheit, ihrer biochemischen Zusammenhänge und ihres Verlaufs→ z.B. HbS bei Sichelzellanämie & geringere Anfälligkeit für Malaria
Neue Zielorte für Arzneimittel identifizieren → …
Identifikation von Patientengruppen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung ansprechen oder bei denen bestimmte Nebenwirkungen nicht auftreten→ z.B. HLA-B*5701 & Abacavir Hypersensitivität
Gen – Funktion – Wirkort
Empfänglichkeits-Gene und -Allele identifizieren
Funktion der Proteine und ihre Rolle bei der
Krankheitsentwicklung erforschen
Neue Wirkorte für Substanzen finden, die Krankheiten zum
Stillstand bringen oder verhindern
Gen Funktion Wirkort Therapie
Allergene
Quelle: B. Bjorksten, 1994
Unspezifisch beitragende Faktoren
Genetische Prädisposition
Interaktion zwischen Erbe und Umwelt
Inter-aktion
10%1 Elternteil
20 %
2 Elternteile
60 %
Kein Asthma in der Familiengeschichte Asthma in der Familiengeschichte
Vorhersage von unerw. Arzneimittelwirkungen
Ausschnitt des SNP-ProfilsPatienten ohne Nebenwirkungen
Patienten mit Nebenwirkungen
Vorhersage: Keine Nebenwirkung
Vorhersage: Nebenwirkung
197328 % der Krankenhauspatienten
wiesen UAWs aufMiller Am J Hosp Pharm
30:584-592
1979Bei 17 % der Kinder im Krankenhaus gab es Arzneimittelnebenwirkungen
Mitchell AA et al Am J Epid
110: 196-204
19942 216 000 ernsthafte UAWs bei
KrankenhauspatientenLazarou et al 1998; 279: 1200-1205
1995Mit Arzneimitteln zusammenhängende
Morbidität und Mortalität kosten schätzungsweise 76,6 Mrd. USD
Johnson & Bootman Arch Intern Med 1995; 155: 1949-56
Unerw. ArzneimittelwirkungenHäufigkeit und Kosten
Chancen der Genomik für die klinische Medizin
Individuelle Verschreibung: Das richtige Medikament für den richtigen Patienten
Bessere Nutzung knapper Ressourcen im Gesundheitswesen
Genetische Diagnose ergänzt / ersetzt klinische Diagnose
Vermeidung bestimmter Nebenwirkungen und unwirksamer Therapien
Verbesserte Diagnostik von Untergruppen Frühere Erkennung und Prophylaxe
Pharmakogenomik Beispiel HIV: Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir
Abacavir hochwirksames und sehr gut langzeitverträgliches
HIV-Medikament europ. Zulassung seit 1999
Hypersensitivitätsreaktion (HSR) systemische, allergieähnliche Reaktion meist innerhalb der ersten 6 Wochen Häufigkeit ca. 5 % schwerwiegender Verlauf wie bei einer Allergie möglich bisher kein diagnosesichernder Parameter
Studie PREDICT-1 (CNA106030)
weltweit erste Studie zur Validierung eines genetischem Markers auf eine Medikamenten-Nebenwirkung
Ziel der Studie: Evaluation, ob durch eine Testung auf HLA-B*5701 vor Therapie mit Abacavir die Häufigkeit einer HSR vermindert werden
Multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie in 23 europ. Länder + Australien mit 1800 Patienten
Kein HLA-Test
HLA-B*5701-Test
Ausschluss von
HLA-B*5701 pos.
Vor Abacavir Therapie
doppelblindeRandomisierung
Abacavir Therapie
Abacavir Therapie
Überempfindlichkeits-reaktionen bei bis zu5 % der Patienten
2006
Abacavir ist ein hoch-wirksames HIV-Medikament
Validierung von HLA-B*5701 als prädiktiver Marker
2007
Überempfindlichkeits-reaktionen bei etwa0,1- 0,5 % der Patienten
Abacavir ist ein hoch-wirksames HIV-Medikament
Nutzen der Pharmakogenomik
z. B. Besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis für Abacavir
Hindernisse für die Pharmakogenomik
Genetische Variabilität ist hoch komplex, viele Gene tragen zum Ergebnis bei
Es gibt oft wenige Alternativen zu einem Medikament
Der Anreiz pharmakogenomisch optimierte Produkte zu entwickeln ist gering (wirklich?)
Ärzte verstehen die Möglichkeiten der Pharmakoge-nomik (noch) zu wenig
Kosten der zusätzlichen Gendiagnostik
Geschichte Zwei
Zwei: Helicobacter
Hausarzt
Chirurg
Psychosomatiker
Chirurg
Helicobacter-Freak
Onkologe/Ökologe
Antagonist
Die Akteure in verschiedenen Phasen
SuperselektiveVagotomie
H2-Blocker
Protonenpumpenhemmer
Helicobacter-Eradikation
Phase
Antazida
Chirurg
Internist
Internist
Internist
Agonist
Hausarzt
Dr.med. Michael Herschel
Meinungsbildner-Meinungen
„… unbewiesener Kausalzusammenhang
“
„… im sauren Magen kann kein Keim leben“
„… unverantwortlich“
„… eher eine Superinfektion“
„… man wird abwarten müssen“
Meinungsbildner-Meinungen zu Helicobacter (1892, Bizzozero - 1962, Lykoudis - 1983, Warren & Marshall)
Warren und Marshall
19861987
19881989
19901991
19921993
19941995
19961997
19981999
20002001
20022003
2004
1985 Entdeckung
2005 Nobelpreis
Ethische Fragen
Geschwindigkeit der Umsetzung neuer Erkenntnisse
Qualitätskontrolle der Anwendung (!?)
Geschichte Drei
Drei: Stammzellenforschung
Adulte Stammzellen
Isolation von Stammzellen
Therapeutisches Klonen
Nabelschnur als Quelle
Ethische Fragen
Forschung in Deutschland – Forscher außerhalb Deutschlands
Verfügbarkeit von Stammzellen (für alle?)
Langzeitwirkungen: Stammzellen als Vorläufer von Tumoren?
Kosten der Stammzelltherapie
Geschichte Vier
Vier: TeGenero
Ethische Fragen
Was sagt das Tierexperiment über den Menschen aus?
Sind Katastrophen prinzipiell zu verhindern? Kranke oder Gesunde in der Phase I? Was lernt man aus Rückschlägen? Wieviel Tiere für menschliche Sicherheit?
Geschichte Fünf
Fünf: Herceptin und (Lapatinib)
Der Herceptin-Rezeptor
Behandlung mit Trastuzumab
Lapatinib: eine Ebene tiefer
Ethische Fragen
Test auf (wahrscheinliche) Wirksamkeit individuell
Seltene Gen-Varianten: wer entwickelt für sie?
Ab wann darf verordnet werden („off-label“)?
Schlußfolgerungen
Chancen liegen prinzipiell in der Zukunft, Risiken manifestieren sich – sofort oder sehr spät
Technologiebewertung hinkt immer hinterher – ihre Paradigmen sind aus der Vergangenheit abgeleitet
Biomedizinische Forschung und medizinisches Handeln: Ethik, Rationierung, und Geld – der Diskurs muß offen geführt werden
Eine Gesellschaft muß bereit sein, manches absolut dem Zugriff der Wissenschaft zu entziehen
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