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TraitementdesinfectionsàC.difficile
ChristianChidiacUniversitéClaudeBernardLyon1– INSERMU851
MaladiesInfectieuses etTropicalesHôpitaldelaCroixRousse,Lyon
1
LesInfectionsàClostridiumdifficile
• Rôledel’Expositionauxantibiotiques– Largespectre+++– ToutATBdéséquilibre lafloreintestinalenormale
• Formescliniquesvariables:– Modéréesetlimitées– Sévères :ileus,mégacolontoxique,décès.
• Évolution:– Augmentationde:
• Incidence,sévérité ettauxdedécès• Échecscliniques,etrechutes
– Atteintedespopulationsàfaiblerisquejusqu’alors
2LouieTJNEJM2011;364:422-431– CornelyOALancet2012;12:281-289
TraitementNonSpécifiquedesICD
• Vancomycine:– Hypothèse:S.aureus =agentcausalBartlettCID2008;46(Suppl1):S4-S11
– Uneétudecontrôléevs placeboKeighlyMRBBMJ1978;2:1667-1669
• Introductiondumétronidazole:– ToxineproduiteparanaérobieC.difficile– Responsablenombreuxcasdediarrhéeassociéesauxantibiotiques.
3BauerPJCurrOpinInfectDis2009;22:517-524
VancomycinevsMétronidazole:TraitementdesDiarrhéesAssociéesàC.difficile,selonlaGravité
• Étudeprospective,randomisée,contrôléevsplacebo,doubleinsu.
• Stratificationselongravité• Critèred’évaluation:guérison,échec,rechute
4ZarFA,ClinInfectDis2007;45:302-307
ICDmodérée:90 81MTZ250mgx4/j;n=41
VAN125mlx4/j;n=409retraits
ICDsévère:82 69MTZ250mgx4/j;n=38
VAN125mlx4/j;n=3113retraits
R
VancomycinevsMétronidazole:TraitementdesDiarrhéesAssociéesàC.difficile,selonlaGravité
5ZarFA,ClinInfectDis2007;45:302-307
Diseaseseverity
No.OfPtscured/No.Ofptstreated(%)
MTZ VAN Total P
mild 37/41(90) 39/90(98) 76/81(94) 0,36
severe 29/38(76) 30/31(97) 59/69(86) 0,02
all 66/79(84) 69/71(97) 135/150(90) 0,06
Diseaseseverity
No.OfPtswithwhoexperiencedrelapse/No.Ofptswhowerecured(%)
MTZ VAN Total P
mild 3/37(8) 2/39(5) 5/76(7) 0,67
severe 6/29(21) 3/30(10) 9/59(15) 0,30
all 9/66(14) 5/69(7) 14/135(10) 0,27
TraitementATBpourlesDiarrhéesAssociéesàClostridiumdifficile del’Adulte:RevueCochrane2011
RR IC95% nPts nÉtude Critèresd’évaluation
VANvsPlac 9,00 1,24-65,16 44 1 Guérisoninitiale symptomatique
10 1,40-71,62 44 1 Réponse initiale bactériologique
MTZvsVAN 0,91 0,81-1,03 110 2
VANvsBAC 0,52 0,31-0,86 104 2 Réponse initiale bactériologique
TEIvsVAN 1,43 1,14-1,81 110 2 Réponse initiale bactériologique
1,82 1,19-2,78 110 2 Guérisonbactériologique
TEIvsMTZ 0,76 0,6-0,98 59 1 Réponse initiale bactériologique
6NelsonRL.CochraneDatabaseofSystematicReviews2011,Issue9
VANvsMTZVANvsFUSVANvsnitazoxanideVANvsrifaximine
NS15études,1152pts,9ABT:VAN,MTZ,FUS,nitazoxanide,TEI,RIF,rifaximine,bacitracine,fidaxomicine
TraitementATBpourlesDiarrhéesAssociéesàClostridiumdifficile del’Adulte:RevueCochrane2011
Guérisonsymptomatique Guérisonbactériologique Rechute
RR IC95% P RR IC95% P
VANvsPlac 9,00 1,24-65,16 - 10,00 1,40-71,62 - ND
MTZvsVAN 0,91 0,81-1,03 0,14 0,85 0,62-1,17 0,33 -
BACvsVAN 0,58 0,34-0,99 0,05 0,52 0,31-0,86 0,01 NS
RXMvsVAN 0,90 0,69-1,18 0,46 0,90 0,69-1,18 0,46 -
NTZvsVAN 1,04 0,76-1,43 0,79 - - - NS
FUSvsVAN 0,85 0,61-1,17 0,31 0,68 0,44-1,06 - NS
TEIvsVAN 1,21 1,00-1,46 0,06 1,82 1,19-2,78 0,006 NS
TEIvsMTZ 0,76 0,6-0,98 - - - - NS
7NelsonRL.CochraneDatabaseofSystematicReviews2011,Issue9
15études,1152pts,9ABT:VAN,TEI,MTZ,BAC,RIF,FUS,rifaximine,nitazoxanide,OPT-80 ?
TraitementATBpourlesDiarrhéesAssociéesàClostridiumdifficile del’Adulte:RevueCochrane2011
• VAN>PCB:guérisoncliniqueetréponsebactériologiqueinitiale• TEI>MTZ:réponsebactériologiqueinitiale• VAN>BAC:réponsebactériologique initiale• MTZvsNTZ,METvsFUS,VANvsMTZ:NS• Exclusiondesformessévères
8NelsonRL.CochraneDatabaseofSystematicReviews2011,Issue9
• Autotal,desquestions:– Faut-iltraiterlesformesmodérées?– Impossibilitédeformulerrecommandationbaséesurguérisonclinique
etréponsebactériologique– Rechute:absencededonnées
DiarrhéeàC.difficile:Rifaximine
• Dérivédelarifamycine,actifsurC.difficileinvitro• Absorption limitée• NoncommercialiséenFrance• JohnsonS(1)
– 8ptes,4récurrenceschacunedeDACD,– rifaximine400-800mg/j,2semainesaprèsttVAN– 7/8:arrêtdesrécurrences, 1/8:émergencedeR
• BasuPP(2)– 25pts,DACDlégèreàmodérée,22complètentl’étude– Rifaximine14jencomplémentduttparMTZ– Négativationtoxine:16/25pts(64%)enITT,et16/22(73%)enPP
91:ClinInfectDis2007;44:846–82:TherAdvGastroenterol2010;3:221-225
DiarrhéeàC.difficile:TraitementparAcMonoclonauxAntiToxines
• Étuderandomisée,doubleinsu,contrôléevsplacebo
• Acmonoclonauxhumains,antitoxineA(CDA1)etB(CDB1)
• PtssymptomatiquestraitésparVANouMTZ
• VoieIV10mg/kg
• Critèred’évaluation:récurrencedansles84j
10LowyI,NEJM2010;362:197-205
25%
7%
TimetorecurrenceforC.difficileinfection
Relativeriskofrecurrence:RR0,23IC95%0,08-0,54;P=0,01
RécurrencechezlesPtsayant≥unépisodeantérieurdediarrhéeàCD:7%vs38%,respectivement;P =0.006
DiarrhéeàC.difficile:TraitementparProbiotiques
• Quatreétudessélectionnées(1966-2007)• Probiotiquesvsplacebo,administrésenassociationauTTABTMTZouVAN.
• McFarland1994:réductiondurisquederécurrenceavecS.boulardii– RR0,59;95%CI0,35-0,98.
• Aucunbénéficedémontréavecles3autresétudes(S.boulardii,L.plantarum,L.rhamnosus)
11PillaiA,CochraneDatabaseofSystematicReviews2008,Issue1
• NouvelABTappartenant àlaclassedesmacrocycliques
• Indiquéchezl’adulteexclusivement dansletraitement desinfectionsàClostridiumdifficile
• Posologie:200mg(1comprimé),2foisparjour
• Duréedutraitement :10jours
• Spécialitésoumiseàprescriptionhospitalière(PH)
12
fidaxomicine( C52H74Cl2O18)
Fidaxomicine:AnalyseCombinéedesDeuxEssaisPivots
• Comparerl’efficacitéetlatolérancedeFDX,200mgx2/jversusvancomycineperos125mg x 4/jourpendant10jourschezdespatientsatteintsdediarrhéeàC.difficile.
LouieTJNEnglJMed2011;364:422-31&CornelyOALancetInfectDis2012;12:281-9
Évaluationàlafindutraitement
Évaluationàlafindel’étude
fidaxomicine®200mgx2/j
10joursdetraitement
ChezlespatientsguérisàJ10,suivipendant30jours
sanstraitement
randomisation
vancomycineperos125mgx4/j
Évaluationinitiale
J10 J40
• 1105patientsrépondantauxcritèresd’éligibilité ontétérandomiséspourrecevoirpendant10jourslaFDXparvoieorale(administréendeuxprisesdefidaxomicinede200mgplusdeuxdosesdeplacebocorrespondant)oulavancomycineperos(administréeàladosede125mg× 4/j).
Uneanalysecombinéedes2étudespivotsaétéréalisée.
Objectifs
• Objectifprincipald’efficacité– Démontrerlanon-inférioritédestauxdeguérisoncliniqueaprès10joursde
traitementparFDXversusVAN
• Objectifprincipaldetolérance– Évaluerlasécuritéd’emploietlatolérancedelaFDXchezdespatientsatteints
d’ICD
• Objectifssecondaires :– DémontrerFDX>VANsurlestauxderécidivesetdeguérisonpersistante
– Démontrerqueledélaidesurvenued’une1ère récidiveaprèstraitementparFDXestallongéversusceluiparVAN
– Pland’analysestatistique :testdesupériorité,prévuapriori,surlescritèressecondairessilanon-inférioritéestdémontréesurlecritèreprincipal
LouieTJNEnglJMed2011;364:422-31- CornelyOALancetInfectDis2012;12:281-9
PrincipauxCritèresd’Inclusionetd’Exclusion
Critèresd'exclusion
• ICDengageantlepronosticvitaloufulminante• Mégacôlontoxique,colitepseudomembraneuse• Expositionantérieureàlafidaxomicine• >1récidived’ICDaucoursdes3moisprécédents• AntibiothérapieconcomitanteavecuneefficacitéprobabledansletraitementdesICD,tellequevancomycineorale*,métronidazole*,bacitracineouacidefusidique
• MaladiedeCrohnourectocolitehémorragique• Utilisationd’anti-diarrhéiquestelsquelelopéramide
Critèresd'inclusion
• Adultes(plusde16ans)• Diagnosticconfirméd’ICD• Diarrhéedéfiniecommeplusde3SNFsurunepériodede24heures
• PrésencedelatoxineAouBdeC.difficiledanslessellesdansles48heuresprécédantlarandomisation
• Episodeprimaireoupremièrerécidived’ICD
SNF:sellesnonformées*Jusqu’à4doses,maispasplusde24heuresdetraitementparlemétronidazole/vancomycine,étaientautorisées
LouieTJNEnglJMed2011;364:422-31&CornelyOALancetInfectDis2012;12:281-9
DéfinitiondesCritèresd’Evaluation
Critèresd’évaluation Définition
CritèrePRINCIPAL
GuérisoncliniqueRésolutiondeladiarrhée(≤3SNF/jourpendant2joursconsécutifs)avecmaintiendelarésolutionpendanttouteladuréedutraitementetpasdenécessité d’unnouveautraitementàpartirdu2ème jouraprèslafindutraitement
CritèresSECONDAIRES
RécidiveRéapparitionde>3sellesdiarrhéiquespar24heuresaucoursdes30jourssuivantl’arrêtdutraitement,présencedelatoxineAet/ouBdeC.difficiledanslesselles etnécessitéd’unretraitementpourICD
Guérisonpersistante Guérisoncliniquesansrécidiveaucoursdelapériodedesuivide30jours
LouieTJNEnglJMed2011;364:422-31&CornelyOALancetInfectDis2012;12:281-9
Caractéristiquesdespatientsinclus
Étude003 Étude004
fidaxomicine(N=287)
vancomycineperos(N=309)
fidaxomicine(N=252)
vancomycineperos(N=257)
Âgeenmoyenne(ans)(ET) 60,3(± 16,9) 62,9(± 16,9) 64,3(± 17,9) 62,5(± 18,4)
>65-74ansn,(%) 47(16,0) 66(21,0) 55(22,0) 44(17,0)
≥75ansn,(%) 75(26,0) 86(28,0) 87(35,0) 87(34,0)
Femmes(%) 57,1 54,7 58,7 63,0
Nombredeselles/24havantledébutdutraitement n,(ET) 8,1(± 4,2) 8,3(± 5,4) 7,5(± 4,4) 7,4(± 4,3)
PatientsHospitalisés(%) 58,2 60,5 69,0 67,3
TraitementpourICDaucoursdesdernières24h(%) 38,3 39,8 38,5 38,1
Patientsen1erépisode(%) 83,3 82,5 84,1 86,0
Présenced’aumoins1épisodeantérieur(%) 16,7 17,5 15,9 14,0
Antibiothérapiesystémiqueconcomitanten,(%) 127(44,0) 140(45,0) 149(59,0) 165(64,0)
ET:écarttype
DonnéesissuesdespopulationsITTm
LouieTJNEnglJMed2011;364:422-31&CornelyOALancetInfectDis2012;12:281-9
Sévéritédel’ICDàl’inclusion
n(%)
Étude003 Étude004
fidaxomicine(N=287)
vancomycine(N=309)
fidaxomicine(N=252)
vancomycine(N=257)
Légère 64(22,3) 80(25,9) 77(30,6) 95(37,0)
Modérée 111(38,7) 106(34,3) 82(32,5) 73(28,4)
Sévère 112(39,0) 123(39,8) 90(35,7) 88(34,2)
Sévèred’aprèslescritèresdel’ESCMID 72(25,0) 83(27,0) 63(25,0) 61(24,0)
Gravitédéfiniedansle"modifiedGenzymeCDIseverityIndex"commesuit :• Légère:4-5sellesnonmoulées/jourouleucocytes ≤ 12 000/mm3
• Modérée :6-9sellesnonmoulées/jourouleucocytes > 12 000et≤ 15 000/mm3
• Sévère :≥ 10sellesnonmouléesparjourouleucocytes≥ 15 000/mm3
Sévéritédéfinied’aprèslescritèresdel’ESCMIDcommesuit:• Augmentationdelacréatininémie ≥ 50%parrapportàlabaselineouleucocytose > 15 000/mm3oufièvre> 38,5°C
DonnéesissuesdespopulationsITTm
LouieTJNEnglJMed2011;364:422-31&CornelyOALancetInfectDis2012;12:281-9
FDXvsVAN :TauxdeGuérisonàJ10(CritèrePrincipal)enPP
442/481 467/518198/216 213/235244/265 254/283
IC95%88,1;94,8
IC95%87,1;94,7
IC95%89,0;94,1
IC95%85,6;92,8
IC95%86,1;93,8
IC95%87,2;92,5
DonnéesissuesdespopulationsPP
fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
Différence:2,3%- IC95%:-2,6;7,1 Différence:1,0%- IC95%:-4,3;6,3 Différence:1,7%- IC95%:-1,8;5,3
PP:perprotocole
LouieTJNEnglJMed2011- CornelyOALancetInfectDis2012MullanExpertRevAntiInfectTher2011
FDXvs VANPO:Récidivedansles4SemainesaprèslaFinduTraitementenITTm
p=0,005 p<0,001 p<0,001
67/474 127/48828/221 60/22339/253 67/265
fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
LouieTJNEnglJMed2011- CornelyOALancetInfectDis2012-MullanExpertRevAntiInfectTher2011
SupérioritédémontréeFDX>VAN
FidaxomicinevsVANPO(étude003):DélaideSurvenuedela1ère Récidive (20jvs 8j)enITTm
Donnéescomplémentaires- CommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
10ème percentile:20jIC95%[11-24]pour fidaxomicinevs
8jIC95% [7– 10]pour vancomycineperos
p<0,004(logrank)
8j 20j
Délaisdesurvenuedelarécidiveétude003
fidaxomicine200mgx2/jvancomycineperos125mgx4/j
FidaxomicinevsVANPO(étude004):Délaidesurvenuedela1ère récidive(18jvs 8j)enITTm
8j 18j
Délaisdesurvenuedelarécidiveétude004
p<0,0001(Wilcoxon)
fidaxomicine200mgx2/jvancomycineperos125mgx4/j
10ème percentile:18jIC95%[13-NA]pour fidaxomicinevs
8jIC95% [6– 10]pourvancomycineperos
Donnéescomplémentaires- CommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
FidaxomicinevsVAN:TauxdeGuérisonàlaFindel’Etude(J40)enITTm
p=0,006 p=0,001 p<0,001
407/539361/566
193/252 163/257214/287 198/309
fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
LouieTJNEnglJMed2011CornelyOALancetInfectDis2012MullaneKMExpertRevAntiInfectTher2011
SupérioritédémontréeFDX>VAN
Principalesanalysesdescriptivesensous-groupes
• Analysesréaliséessurdessous-groupesdéfinisapriori enfonctiondesfacteursderisqued’infectionsàC.difficile :• Antibiothérapieconcomitante• Âge≥65ans• Sévéritédelamaladied’après lescritèresdel’ECSMID(publiésaprèsledébutdesétudes)• Présenced’unépisodeantérieur (unerécidivedel’ICDàl’entréedel’étude,aprèsunépisodeaucoursdesderniers3mois)
• Uneanalyseaposteriori aétéréalisée:• Analysedelarécidiveselonsadatedesurvenue(<14jours ;≥14jours)demandée parEMA
Lesrésultatsdesanalysesensous-groupessontcohérentsaveclesrésultatsobservésdanslapopulationgénérale.
Récidives(critèresecondaire):Antibiothérapieconcomitante
MullaneKMClinInfectDis2011;53:440-7- CommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2102
Durantl’étude(dujour1à40)
ABtt– :sansantibiothérapieconcomitanteABtt+:avecantibiothérapieconcomitante
36/302 71/307 15/89 28/96
Analysepooléedesétudespivots(populationPP)
fidaxomicine 200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
Récidives(CritèreSecondaire):PatientsAyantPrésentéunEpisodeAntérieurd’ICD
• Sous-populationspécifiquedepatients,prévueapriori,ayantdéjàprésentéunépisodeantérieurd'ICDaucoursdes3moisprécédantl'inclusiondansl'étude
• Critèred’évaluation:survenued'unerécidivedanslemoissuivantlafindutraitement
Analysepooléedesétudespivots(populationITTm)
fidaxomicine 200mgx2/j
vancomycine peros125mgx4/j
16/79 26/80
MullaneKMClinInfectDis2011;53:440-7- CommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2102
Récidives(critèresecondaire):Age≥65ans
DonnéescomplémentairesverséesàlaCommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
26/133 45/14525/9410/91
fidaxomicine 200mgx2/j vancomycine peros125mgx4/j
Donnéesissuesdel’analysepoolée(populationITTm)
Donnéesissuesdel’analysepoolée(populationITTm)
14/102 33/10894/38053/372
Récidives(critèresecondaire):Sévéritédel’ICDàl’inclusion
fidaxomicine 200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
DonnéescomplémentairesverséesàlaCommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
Donnéesdesécuritéd’emploiÉvaluationGlobale
MullaneExpertRevAntiInfectTher2011- CommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
Globalement, lesprofilsdetolérancedelafidaxomicineetdelavancomycineperos peuventêtreconsidéréscommesimilaires.
n(%) fidaxomicine(N=564)
vancomycineperos(N=583)
ToutEI 373(66,1) 372(63,8)
EIsévère 108(19,1) 98(16,8)
EIimputableaumédicament 60(10,6) 65(11,1)
EIconduisantàl'arrêtdutraitement 33(5,9) 40(6,9)
EIconduisantàuneadaptationposologiqueouàl'utilisationd'untraitementconcomitant(supplémentaire)
2(0,4) 8(1,4)
EIgrave 145(25,7) 135(23,2)
Mortalitétoutescausesconfondues 36(6,4) 38(6,5)
EI:événementindésirable
Analysepooléedesétudespivots
EvénementsIndésirablesSurvenuschezplusde5%desPatients
MullaneKM.ExpertRevAntiInfectTher2011;9:767-77
EI,n(%) fidaxomicine(N=564)
vancomycineperos(N=583)
Toutévénementindésirable 373(66,1) 372(63,8)
Nausées 56(9,9) 58(9,9)
Hypokaliémie 40(7,1) 35(6,0)
Céphalées 35(6,2) 25(4,3)
Vomissements 34(6,0) 34(5,8)
Douleursabdominales 32(5,7) 18(3,1)
EI:événementindésirable
Analysepooléedesétudespivots(populationdetolérance)
EvénementsIndésirablesLiésauTraitementSurvenuschezauMoins1%desPatients
AvisdeLaCommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
Moinsde10%despatientsontinterrompu leurtraitementpourcaused’événementindésirable.
n(%) fidaxomicine(N=564)
vancomycineperos(N=583)
Aumoins1effetindésirableliéautraitement 60(10,6) 65(11,1)
Nausées 15(2,7) 20(3,4)
Vomissements 7(1,2) 8(1,4)
Constipation 7(1,2) 3(0,5)
Sensationsvertigineuses 5(0,9) 1(0,2)
Analysepooléedesétudespivots(populationdetolérance)
EvénementsIndésirablesGravesSurvenuschezplusde1%desPatients
EIG,n(%) fidaxomicine(N=564)
vancomycineperos(N=583)
PatientsavecunEIG 145(25,7) 135(23,2)
Pneumonie 8(1,4) 10(1,7)
ColiteàC.difficile 8(1,4) 9(1,5)
Sepsis 7(1,2) 5(0,9)
Hyponatrémie 6(1,1) 3(0,5)
Analysepooléedesétudespivots(populationdetolérance)
AvisdeLaCommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
PlandeGestiondesRisques:3EtudesEuropéennes
Étude Méthodologie EtudeeuropéenneinvitroDate
prévisionnellededébut
CloSER • Étudeeuropéenneinvitro
• Surveiller l’évolutiondansletempsetdansplusieurspaysdesCMIdesantibiotiquescontrelessouchesdeC.difficile,etdoncd’identifierlasurvenueéventuelled’unerésistance.
Encours
RepeateduseofFidaxomicin
• Étudemulticentrique ,prospective,européenne,noncomparative,enouvert
• Évaluerlatoléranceetl’efficacitéd’untraitementde20joursparfidaxomicinechezdespatientsprésentantunerécidived’ICDdansles3moissuivantuntraitementinitialefficaceparfidaxomicine.
Q42013
Drugutilisationstudy
• Étuderétrospective,multicentrique,européenneenvieréelle
• Évaluerl’utilisationdelafidaxomicine(indication,posologie,duréedetraitementetc)notamment,chezlespatientsayantunsyndromeducolonirritable.
Q42013
AvisdeLaCommissiondelaTransparenceDificlir®du17/10/2012
ActivitéCibléeetBactéricideContreC.difficile
Babakhani F. JMedMicrobiol 2011;60:1213-7
1× 104
1× 102
1× 108
1× 106
2Temps(heures)
486 24
UFC/m
l
UFC:unitésformantcolonie
Activitésdelafidaxomicine,desonmétaboliteactifOP-1118etdelavancomycinecontreC.difficile invitroenfonctiondutemps
Pasdesubstanceactivefidaxomicine(0,5µg/ml)OP-1118(16µg/ml)vancomycine(4µg/ml)
ConcentrationsFécaleschezlesPatientsAtteintsd’uneInfectionàC.difficile
LouieTJAntimicrobAgentsChemother2009– SearsP CID2012
Concentrations fécales>1000µg/g,soit>5000xC.difficile CMI90Concentrations fécalesdelafidaxomicineetd'OP-1118aprèsuntraitementoralparfidaxomicine200mgx2/jourpendant10jours
consécutifs
Absorption systémiquetrèslimitée
0
1000
500
2000
1500
fidaxomicine200mgx2/jour(n=13)fidaxomicine
Concentrationfécale
(µgparg
defèces)
OP-1118
7,0 7,37,4
3,6
0
2
4
6
8
Moyen
ne+/
-SD(déviatio
nstandard)
enlog10UF
Cde
BG/
gde
selle
s(po
idsh
umide)
Jour0 Jour10
TauxcoliquesdeB.fragilisavant(Jour0)etaprèsletraitement(Jour10)
EffetssurlaFloreIntestinalechezlesPatientsPrésentantuneInfectionàC.difficile
AdaptédeLouieTJ AntimicrobAgentsChemother2009;53:261-3
MoindreimpactsurlesconcentrationsfécalesdesBacteroidesoudesautrescomposantsmajeurs
UFC:unitésformantcolonie
vancomycineperos125mgx4/jour(n=8)fidaxomicine200mgx2/jour(n=12)
± 2,7 ± 2,9 ± 1,9 ± 3,1
*
**
*pnonsignificatifvs J0**p=0,03vs J0
InhibitiondelaProductiondeSporesdeC.difficile
AdaptéedeBabakhaniFClinInfectDis2012;55(2):S162-9- DificlirRCP
Effetsdelafidaxomicineetdelavancomycine(invitro)surlaproductiondesporesaprèsl'expositionaumédicament
UFC:unitésformantcolonie;CMI:concentrationminimaleinhibitrice
3 23 48 72 96 120 144 168 192 216
1,0x109
1,0x107
1,0x105
1,0x103
Limitededétection
Spores*,UFC/m
L
Temps(heures)Ajoutdumédicamentaudébutdelaphasestationnairedecroissance
vancomycine(1/4xCMI**)
Contrôle(pasdemédicament)fidaxomicine(1/4xCMI**)OP-1118(1/4xCMI**)
*Sporesrésistantsàuneincubationde20minutesà60°C**CMIde0,125μg/mlpourfidaxomicine;CMIde1μg/mlpourOP-1118;CMIde0,5μg/mlpourvancomycine
Acquisitiond’EntérocoquesRésistantsàlaVancomycine(ERV)
NerandzicMMClinInfectDis.2012;55(2):121-6
Proportion depatientstraitésparfidaxomicineversus lavancomycineperosayantacquisdesERV
p<0,001
fidaxomicine200mgx2/j vancomycineperos125mgx4/j
Recommandations pourleTraitement:France,HCSP,2008
• Arrêtdèsquepossiblel’antibiotiqueresponsable• Métronidazole
– Peros500mgx3/jour,soit1,5g/jour– Systématiquementchezl’adulteenpremière intention,
• Vancomycine– Peros:250mgà500mgx4/jour,soit1à2g/jour– encasdeformessévères– oudecontre-indicationaumétronidazole;– encasd’échecaumétronidazole(notammentencasdenon-réponse
après3à5joursdetraitement)– encasderécidive
39http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20080620_Cdifficile.pdf
RecommandationspourleTraitement:Europe,ESCMID(I)
• Éviteranti-péristaltiquesopiacés.
• UtiliserABTàspectreétroit,élargirsinécessaireaprèsrésultatssensibilité.
• Encasdeformemodérée:– Arrêtdel’antibiotique responsablepeutsuffire
– Surveillancerapprochée
– Misesoustraitementencasdedétérioration.
40BauerMP,ClinMicrobiolInfect2009;15:1067–1079
RecommandationspourleTraitement:Europe,ESCMID(II)
Traitementépisodeinitialou1ère récurrence– Voieoralepossible:
• Formenon-sévère :MTZ500mgtid,PO,10j• Formesévère:VAN125mgqid,PO,10j
– Voieoraleimpossible:• Formenonsévère:MTZ500mgtid,IV,10j• Formesévère:
– MTZ500mgtidIV,10j(A-III)– +VANintracolique500mgdans100mLSSI/4–12h– et/ouVAN500mgqidparsondenasogastrique
41BauerMP,ClinMicrobiolInfect2009;15:1067–1079
RecommandationspourleTraitement:Europe,ESCMID(III)
Traitement:2ème récurrenceourécurrencetardive•Voieoralepossible:
– VAN125mgqidPO,10j– Puisréductionprogressivedesdoses
•Voieoraleimpossible:– MTZ500mgtidIV,10–14j– +VANintracolique500mg/4–12h– et/ouVAN500mgqidparsondenasogastrique(C-III)
•Teicoplanine100mgbid:alternativepossibleàVAN
42BauerMP,ClinMicrobiolInfect2009;15:1067–1079
RecommandationspourleTraitement:AmériqueduNordSHEA/IDSA2010(I)
• Arrêtdel’ABTresponsabledèsquepossible.• Formesévèreoucompliquée:
– Débutertraitement empiriquedèslediagnosticsuspecté.
• Sirecherchedetoxinenégative:– Décisiondepoursuivreoud’arrêter letraitementindividualisée.
• Eviteranti-péristaltiques:– Masquent lessignes,– Risquedecolontoxique.
43CohenSH,InfectControlHospEpidemiol2010;31:431-455
RecommandationspourleTraitement:AmériqueduNord:SHEA/IDSA2010(II)
44CohenSH,InfectControlHospEpidemiol2010;31:431-455
SituationClinique TraitementRecommandé1er épisode,Formemodérée
MTZ500mgTID,PO,10–14j
1er épisode,Formesévère
VAN125mgQID,PO,10–14J
1er épisode,Formesévère,compliquée
VAN500mgQID,POousondenasogastrique+MTZ500mgTIDIV.Siiléuscomplet:VANintrarectal
1ère récurrence Idem1er épisode2ème récurrence VANàdosesdécroissantes/pulsées
• Servicemédicalerendu:important• ASMR:ASMRIII
45http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-11/dificlir_17102012_avis_ct_12235.pdf
HAS:AvisdelaCommissiondelaTranparencedu17octobre2012
• FDXconstitueunealternativeenpremièreintentiondansletraitementdesICD,– enraisondesonprofild’efficacitéetdetolérancecomparableàceluidelaVAN,
– maisavecunrisquederechuteplusfaibleetunemeilleurecommoditéd’emploiquelaVAN.
• Cependant,danslesformescliniqueslesplussévères,l’absencededonnéesd’efficacitéetdetolérancedevraitlimitersonutilisation.
46http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-11/dificlir_17102012_avis_ct_12235.pdf
Conclusion
• ICD:maladiepréoccupante,potentiellementsévère,problèmedesrechutes
• Innovationthérapeutique:miseàdispositiondelafidaxomicine– Curatifépisodeaigu– Réductionrechute
• Obsolescencedesrecommandationsofficiellesactuelles(cfavistransparence)
47
Merci
48
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