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CHIMIOTHERAPIE ET THERAPEUTIQUES CIBLEES
POUR LES TUMEURS CEREBRALES
Pr B Chauffert
Dpt d’Oncologie Médicale CHU Amiens
CAP HORNU 13 Octobre 2011 Chauffert.bruno@chu-amiens.fr
• Le traitement des TC repose sur l’association de chirurgie et de radiothérapie
• La chimiothérapie joue un rôle croissant
GLIOBLASTOME
GLIOBLASTOME (hyper-vascularisation, nécrose)
Médicaments avant 2005 • Nitroso-urées
– Alkylants (adduits de l’ADN) – BCNU (Bélustine) per os – CCNU (Carmustine) IV – Fotémustine (Muphoran) – BCNU dans une matrice de polymère (Gliadel)
– Toxicité ++ • Hématologique (plaquettes) • Leucémogènes • Fibrose pulmonaire (EFR +++) • Nausées (Sétrons +++)
– Faible taux de réponse 10 % . Impact incertain sur la survie.
Médicaments < 2005 (suite)
• Platines (cisplatine ou carboplatine)
• Irinotécan (anti-topoisomérase I)
• Etoposide (anti-topoisomérase II)
• Méthotrexate (analogue acide folique) * lymphomes
Associations
• PCV (procarbazine-carmustine-vincristine) – Oligodendrogliomes (Cairncross, 1994)
• Carboplatine-Etoposide – Médulloblastomes et PNET
Oligodendrogliomes III (anaplasiques)
• Schéma PCV de Cairncross (JCO, 1994) – Bélustine per os : 150 mg/m2 à J 1 – Vincristine: 2 mg IV à J7 et J 28 – Procarbazine (Natulan) per os 75 mg/m2/jour
de J 7 à J 28 – Reprise du cycle tous les 2 mois
• Témodal: 200 mg/m2Jour x 5 jours / mois
Oligodendrogliomes III (suite)
• Recherche de la codélétion 1p/19q – 70 % de réponses si délétion – 30 % si absence de délétion ou une seule
délétion
• Chimiothérapie première par PCV ou Temodal
Médicaments > 2005
• Témozolomide (Témodal) – Alkylant (adduits de l’ADN) – Dérivé du Déticène administré per os ou IV
– Toxicité • Hématologique (plaquettes, aplasie) • Rash allergique • Nausées (Sétrons +/-)
Chemical structure of temozolomide.
Friedman H S et al. Clin Cancer Res 2000;6:2585-2597
©2000 by American Association for Cancer Research
LIAISON ADN : methylation at the N7 position of guanine, followed by methylation at the O3 position of adenine and the O6 position of guanine
Glioblastomes
• Schéma de Stupp (NEJM, 2005)
– Chirurgie si possible ou biopsie stéréotaxique – Puis radiothérapie conformationnelle (60 gy) – Témodal concomitant
– Témodal d’entretien x 6 mois
From Stupp http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/content/full/11/2/165/F3
Essai EORTC : négatif !
Glioblastomes (récidives) • Témodal semi-continu
– 75 mg/m2/j x 21 jours/28
• Bélustine – per os : 150-200 mg/m2, tous les 2 mois – IV : 60 mg/m2/jour x 3 jours tous les 2 mois – 10 % de réponses => ??? Survie ?
• Nouvelles drogues – bévacizumab (Avastin)
Glioblastomes (récidives, suite) • Vredenburgh : IRINOTECAN + AVASTIN
(ASCO 2006) • Irinotecan
– 200 mg/m2 (si anticomitiaux non inducteurs) – 400 mg/m2 (si anticomitiaux inducteurs)
• Bévacizumab (Avastin), monoclonal anti-VEGF – 10 mg/kg
• Une cure tous les 15 jours
TGF Il1β, Il6 PGE2 COX2
EGF FGF IGF PDGF
P53 VHL
VEGF Angiogenèse
+
Ras Raf
Stress oxydatif
Hypoxie
HIF-1
+
+
MODULATEURS DE L’EXPRESSION DE VEGF
Facteurs impliqués dans la promotion de l'Angiogénèse Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Péricytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGFα
2
PDGF
bFGF
Cellules Endothéliales
1
3
AVASTIN™ (AC RECOMBINANT HUMANISÉ ANTI VEGF)
• 93% humain, 7% murin
• Reconnait tous les isoformes du VEGF
• Kd = 8 x 10-10 M
• Demi-vie 17-21 jours
Transduction du signal activée par VEGF
Cellules Tumorale
s
Cellules Stromale
s
Cellules Endothéliales
Facteurs de transcription Protéases
Protéines de structure Métabolisme enzymatique
Prolifération Différentiation Dégradation enzymatique
Survie Migration
Angiogénèse
HuMV833
bevacizumab
BEVACIZUMAB / IRINOTECAN (Avastin / Campto)
DANS LES RECIDIVES DE GLIOMES DE HAUT GRADE (RESULTATS SUR
10 PATIENTS)
Séverine Guiu *, Nicolas Isambert *, Michel Flesch, Pierre Fumoleau*, Annick Desjardins* *, Bruno Chauffert *
* Centre GF Leclerc, Dijon * * Brain Tumor Center , Duke University, Durham NC
EXPERIENCE DU BRAIN TUMOR CENTER, DUKE UNIVERSITY (DURHAM, NC)
ASCO Mai 2006 * * Publié dans Clinical Cancer Research (J.Vredenburgh, Fév 2007)
• Etude de phase 2, prospective, 32 patients
- Tumeurs gliales de haut grade : 9 gr III, 23 gr IV - Récidive après radiothérapie ± chimiothérapie - Bevacizumab / Irinotécan tous les 15 jours
• Résultats :
- 20/32 (63%) de réponses en imagerie : 19 RP, 1 RC gr III : 6 RP, 3 stable gr IV : 1 RC, 13 RP, 8 stable, 1 progression - Survie sans progression à 6 mois: 38% (médiane: 23 semaines) gr III : 56% (médiane = 30 sem.) gr IV : 30% (médiane = 20 sem.) - Survie globale à 6 mois : 72%
• Tumeurs gliales
* hyper-vasculaires * sécrètent du VEGF
• Avastin ® * Anti-angiogénique * Ac monoclonal humanisé * piège le VEGF circulant
• Indiqué dans cancer colo-rectal, sein, poumon et rein
• Campto ® • Dérivé de la camptothécine • Inhibiteur de topoisomérase I • Bonne pénétration de la
barrière hémato-encéphalique
• Actif en monothérapie dans les gliomes récidivants : - taux de réponse de 0 à 15% ; - SSP à 6 mois 20% ( Friedman, Duke University, JCO,1999)
AVASTIN / CAMPTO : AMM en 1ère ligne dans le cancer colorectal métastatique
BEVACIZUMAB IRINOTECAN
DESCRIPTION des 10 PATIENTS
– Inclusion : Mai 2006 à Février 2007
– Gliomes récidivants : 7 glioblastomes, 1 astrocytome grade III, 2 oligos B
– 7 hommes / 3 femmes . Age médian : 43 ans [28-57]
– Traitements initiaux : • Chirurgie : 4/10 • RT : 2 / 10 • RT + Témodal : 3 /10 • Chimio seule : 1 /10 (PCV )
Schéma d’administration de la Duke University
• Irinotécan : – 125 mg/m2 en perfusion IV de 90 min si absence
d’anticomitiaux inducteurs (9/10)
– 340 mg/m2 en perfusion IV de 90 min si anticomitiaux inducteurs (phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, primidone, phénobarbital) (1/10)
• Bevacizumab : – 10mg/kg en perfusion IV de 90min
• 1 cycle tous les 15 jours
Suivi • Evaluation tous les 2 mois (IRM)
– Critères de Mac Donald : • produit de 2 diamètres orthogonaux en IRM • dose de corticoïdes • réponse clinique
• Surveillance – NF-plaquettes
• PNN>1500/mm3 ; plaquettes>100 000/mm3 – ionogramme, créatinine, enzymes hépatiques, – pression artérielle + bandelette urinaire
Résultats
• Patiente de 40 ans • Oligodendrogliome B • RT initiale (08/2005) • Récidive : PCV puis
Témodal ® ⇒ échec • Hémiplégie+ aphasie • Solupred 120mg/j
IRM INITIALE
REPONSE A 2 MOIS
Régression de l ’hémiplégie et de l ’aphasie ↓ Solupred 80mg/j Réponse IRM: ↓ 32% TTT toujours en cours SSR: 6 mois +
• Patient de 42 ans • Glioblastome • Chirurgie + Stupp (08/2005) • Récidive traitée par
Témodal® semi-continu ⇒ échec • Troubles du comportement • Pas de corticoïdes
IRM INITIALE REPONSE A 2 MOIS
Amélioration des troubles du comportement Réponse IRM : ↓ 43% TTT toujours en cours SSR : 7 mois +
• Patient de 56 ans • Astrocytome gr III • Chirurgie initiale +
Stupp (07/2006) • Progression sous
Temodal® d’entretien
• Hémiplégie partielle + dysphasie
• Solupred 140mg/j
IRM INITIALE
REPONSE A 2 MOIS
Amélioration clinique Solupred idem Réponse IRM : ↓ 51% TTT toujours en cours SSR : 4 mois +
• Patient de 51 ans • Oligodendrogliome A • RT seule (06/2003) • Récidive traitée par
Témodal® (04/2006) • Hémiparésie, troubles
sensitifs, PF • Solupred 40mg/j
IRM INITIALE REPONSE A 2 MOIS
Amélioration clinique Solupred idem Réponse = ↓ 62% TTT toujours en cours SSR 4 mois +
• Patient de 51 ans • Glioblastome • Stupp initial (01/2006) • Progression sous Témodal®
d’entretien puis BICNU • Hémiplégie + aphasie • Solupred 60mg/j
IRM INITIALE REPONSE A 2 MOIS Stabilisation clinique puis reprise évolutive Solupred : 40mg/j Réponse : ↓ 12% Actuellement soins palliatifs ( SSR 6 mois)
Autres réponses
• Pte de 52 ans, glioblastome, progression sous Stupp :
» Réponse IRM = 19% et amélioration clinique pendant 4 cures
» Actuellement soins palliatifs : SSR 10 mois
• Pt de 47 ans, glioblastome, chirurgie initiale puis
progression en cours de Stupp : » Réponse IRM = 35% » Ttt toujours en cours (SSR 3 mois +)
• 3 patients (2 GBM, 1 oligo B) : décès
Résultats
• Réponses cliniques – Améliorations : 6 – Stabilisation : 1 – Décès : 3
• Réponses en imagerie
• ↓ 10-30% : 2 • ↓ 30-50% : 3 • ↓ 50-70% : 2 • Inévaluables : 3
• Selon les critères de Mac Donald – RC : 0 – RP : 2 – Réponses mineurs et
stabilisations : 5 – Progressions : 0
Toxicités
• Pas de toxicité hématologique ++ • 5 diarrhées, 1 nausées & vomissements • 2 épistaxis • 1 iléus digestif • 1 TVP • 1 épisode infectieux urinaire • 1 suspicion de leucoencéphalopathie à
l’Avastin® (coma régressif à l ’arrêt )
Conclusions
• Courte série en accord avec les résultats de l’équipe de Friedman et al de la Duke University
• Absence de réponse complète mais possibilité de réponses partielles ou de stabilisations durables
• Diminution constante de la prise de contraste même si les dimensions tumorales varient moins
• 3 décès précoces et rapides (1 suspicion de
leucoencéphalopathie à l’Avastin®) – 2 décès sont survenus sur des maladies massives
Patient 1 (Oligo B)
Patient 2 (GBM)
IRM de 2 patients avec décès précoces
Perspectives
• Prescription légitime en pratique en rappelant dans le PPS la référence : Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, … Friedman HS. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res. 2007 Feb 15;13(4):1253-9.
• Intégration précoce du schéma en néo-adjuvant
pour les GBM non résécables avant Stupp ? Projet ANOCEF ? PHRC ?
• IRM de perfusion à évaluer
– Limites des critères de Mac Donald
J0
4 cures
8 cures
Survival analyses.
Friedman H S et al. JCO 2009;27:4733-4740
©2009 by American Society of Clinical Oncology
Independent radiology facility (IRF) –determined maximum decrease from baseline sum of the products of diameters (SPD).
Friedman H S et al. JCO 2009;27:4733-4740
©2009 by American Society of Clinical Oncology
Mars 2011 Juillet 2011 après beva + TMZ
Stupp + Avastin terminé en septembre : va bien
Hémiparésie gauche quasi complète Statut neurologique normal
Mmme CO GI , 58 ans
NOM Situation initiale Evolution après TEMOBEVA néoadjuvant
Devenir après TEMOBEVA
Ba… Daniel HTIC, confusion Réponse majeure => Stupp
En RCC à 9 mois après irradiation
Co… Gilberte ½ plégie Réponse majeure En RCC à 1mois après irradiation
De… Alain Progression rapide ½ anopsie ; trouble cognitifs
Stabilisation Irradiation en cours
Go… Gerard Coma, ½ plégie Réponse majeure OMS 0
Irradiation en cours
Ad..Patrick Réponse mineure Non irradiable (bi-fronto-calleux)
Soins palliatifs
PROJET NENO ANOCEF Dépôt pour PHRC 2012
• Introduction rapide d’un traitement dans les GBM avec Statut Neurologique 3 ou 4 (et/ou OMS 3-4)
• Bras expérimental – Beva IV tous les 15 jours + Temodal PO 5 jours – Puis radiothérapie + TEMO CONCO / ADJ + BEVA
* Bras témoin : – Temodal PO 5 jours – Puis radiothérapie + TEMO CONCO / ADJ
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