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CÁNCER DE MAMA: ANÁLISIS DE LA ACTIVIDAD Y DE LA TOXICIDAD DE TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA HER2.TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA HER2.
Nuria Ribelles Entrena.Servicio de Oncología Médica.
Hospital Universitario Virgen de la Victoria.Málaga.
• Generalidades proteína HER2
• Fármacos anti‐HER2:–Mecanismos de acción
– Eficacia– Toxicidad
Receptores HER.ecepto es
• Incremento proliferación• Supresión apoptosis• Aumento movilidad• Mayor potencial invasivo• Mayor capacidad generar metástasisMayor capacidad generar metástasis• Incremento angiogénesis• Independencia hormonal
Hudis, C. NEJM 2007;357:39‐51.
Fármacos antiHER2.
Gajria, D. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11:263‐275.
Hudis, C. NEJM 2007;357:39‐51.
Vogel, C. Jpn J Clin Oncol 2010; 40:999‐1013.
Actividad fármacos antiHER2.
Enfermedad avanzada.
QT+QT
QT+TRASTUZUMAB
Mediana TTP1 4,6 7,4
2,8 meses
Mediana OS2 20,3 25,1
4,8 meses1p<0,0001 2p<0,046
CapecitabinaCapecitabina +
Lapatinib
Mediana TTP1 4,4 8,4
4 meses
Mediana OS2 ND 35 mtes ND 36 mtes1p<0,001 2p<NS
Enfermedad temprana: adyuvancia.
Trastuzumab.
EstudioEsquemas
tton DFS a 2 a. DFS a 4 a. OS a 2 a. OS a 4 a.
tto
HERAQT→H 3387
≥1 cm86%
9%*78%
6%*96%
1%89%
1%HERA ≥1 cmGg+ y ‐
9%* 6%* 1% 1%QT 77% 72% 95% 88%
NCCTGN9831 +NSABP
AC→Tx+H 4045>2 cmGg+ y
92%5%*
86%12%*
98%2%*
93%8%*
AC→T 87% 74% 96% 85%B31Gg+ y ‐AC→Tx 87% 74% 96% 85%
AC→Txt+H 93% 84% 99% 92%
BCIRG 006
AC→Txt+H
3222≥1 cmG
93%
7%*
5%*
84%
9%*
6%*
99%
2%
1%
92%
5%*
4%*TCH 91% 81% 98% 91%006
Gg+ y ‐ 5%* 6%* 1% 4%*
AC→Txt 86% 75% 97% 87%
*p<0,05Slamon, D. NEJM 2011; 365:1273‐1283.Perez, EA. JCO 2011;29:3366‐3373.Gianni, L. Lancet Oncol 2011;12:236‐244.
Lapatinib.p
TrastuzumabTrastuzumab
Lapatinib
Pacientes HER2+ que han completado QT adyuvanteadyuvante
Trastuzumab →Lapatinib
Trastuzumab + Lapatinib
Enfermedad temprana: neoadyuvancia.
Estudio Esquemas de tratamientoRespuesta Completa
Patológica
N ALTTO
Lapatinib+Tratuzumab→Lapatinib+Trastuzumab+Paclitaxel
51% 22%*
Neo ALTTON= 455
‐4%
Lapatinib→Lapatinib+Paclitaxel
25%
T t bTratuzumab→Trastuzumab+Paclitaxel
29%
EC→Docetaxel+Lapatinib 35%GeparQuintoN=620
EC→Docetaxel+Lapatinib 35%‐15%*
EC→Docetaxel+Trastuzumab 50%
NeoSphere
Docetaxel+Trastuzumab+Pertuzumab 46%17%*
Docetaxel+Pertuzumab 24%NeoSphereN=417 ‐5%
‐12%*
Trastuzumab+Pertuzumab 17%
12%Docetaxel+Trastuzumab 29%
*p<0,05Abair, T. Clin Breast Cancer 2011;11:15‐19.
Toxicidad Trastuzumab.
• Reacciones infusionales.
• Dolor.Dolor.
• Molestias gastrointestinales.
• Alteraciones hematológicas leves.
• NeumonitisNeumonitis.
• SDRA.
IMPORTANCIA CARDIOTOXICIDAD POR TRASTUZUMABTRASTUZUMAB
INCIDENCIA EN PACIENTES POTENCIALMENTE CURADASPOTENCIALMENTE CURADAS
MORTALIDAD A LARGO PLAZO POR INSUFICIENCIA CARDIACA SIMILAR AINSUFICIENCIA CARDIACA SIMILAR A CANCER DE MAMA METASTÁSICO
MEDIANA DE SUPERVIVENCIA PACIENTES CONMEDIANA DE SUPERVIVENCIA PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA CLASE IV: 1‐1,5 AÑOS
Lenihan, D. Ann Oncol 2011;doi:10.1093/annonc/mdr294.
Disfunción cardiaca por trastuzumabDisfunción cardiaca por trastuzumab diferente de cardiotoxicidad por antraciclinas
• No es dosis dependiente
• Suele ser reversible
• No daño morfológico→ no vacuolización ni pérdidaNo daño morfológico→ no vacuolización ni pérdida de elementos contráctiles
AC + H AC Paclitaxel + H Paclitaxel
Cardiotoxicidad grado 1‐4 27% 8% 13% 1%
Cardiotoxicidad grado 3‐4 16% 3% 2% 1%
Estudio Ramas tto FEVI basalDescenso FEVI asintomático
Insuficiencia cardiaca
sintomática
Muertes por cardiopatía
sintomática
HERAQT
>55%0,8% 0% 1
QT→Tz 3,7% 0,6% 0
AC→Tx 7% 0,3% 1
NCCTGN9831
>50%AC→Tx+Tz 17% 3,5% 0
AC→Tx→Tz 14% 2,5% 0
AC→Tx 8,5% 0,8% 1NSABP B31 >50%
AC→Tx+Tz 16% 3,9% 0
BCIRG 006
AC→Txt
>50%
11% 0,7% 0
TCH 9% 0,4% 0
AC→Txt+Tz 18% 2% 0
Examen Cardiológico: Exploración física, ECG, FEVI
FEVI ≥50% FEVI <50% ó Factores de riesgo
Revisión en 12 semanasValorar riesgo/beneficio
Revisión en 12 semanas
Revisión en 6 semanas• Cardiopatía previa• HTA no bien controlada• Diabetes
Asintomática yFEVI estable
Asintomática con descenso de FEVI
Clínica con o sin descenso de FEVI
• Obesidad• > 60 años• Antraciclinas previas
FEVI estable
Revisión en 12
descenso de FEVI descenso de FEVI
Interrumpir trastuzumab. Tratar cardiotoxicidad. semanas Revisión en 4 semanas
Valorar riesgo/beneficioValorar riesgo/beneficio
Reanudar Trastuzumab
Revisión en 4 semanas
I id i di t i id d t tiHER2Incidencia cardiotoxicidad en otros antiHER2.
Descenso FEVIInsuficiencia
diMuertes porDescenso FEVI
asintomáticocardiaca
sintomática
Muertes por cardiopatía
Lapatinib 1,4% 0,2% 0
Pertuzumab 5,9% 0,7% ‐
Toxicidad Lapatinib.
Diarrea por Lapatinib.
• Incidencia 50‐60% de las pacientes tratadas conIncidencia 50 60% de las pacientes tratadas conLapatinib.
• En el 40% el primer episodio aparece a los 6 días deiniciado el tratamientoiniciado el tratamiento.
M di d ió d l i di 7 9 dí• Mediana duración de los episodios 7‐9 días.
• La severidad es menor si se toman medidas proactivas.
Diarrea
Grado 1‐2Hasta 4‐6 deposiciones/día
Episodios nocturnosD l óli d d
Grado 3‐4> 6 deposiciones/día
IncontinenciaD l óliDolor cólico moderado Dolor cólico severo
Repercusión estado general
DIETA:• No lactosa
HOSPITALIZACIÓN:•STOP Lapatinib y QT
MEDICACIÓN:Loperamida 4 mg→2 mg
• 8‐10 vasos líquidos/día• Comidas pequeñas• Pocas grasas
•Hidratación IV•Octreotide 100‐150 μg/8 h•Antibióticos si >38o y/o
Loperamida 4 mg→2 mg cada 4 horas o después
de cada episodio. Máximo 16 mg/día
neutropenia grado 3‐4 y/o persistencia diarrea >24 h
Control en 24 horas Control en 24 horas
g
FIN diarrea:• Seguir medidas
dietéticasd
PERSISTE diarrea
• Dejar Loperamida si 12 horas sin diarrea
Gracias.