Complexe Majeur dHistocompatibilité Présentation Antigénique et Coopération cellulaire F....

Complexe Majeur d’Histocompatibilité

Présentation Antigéniqueet

Coopération cellulaire

F. ForquetCours d’Immunologie fondamentale L3

Le Système I mmunitaire est u n ensemble complexe

et interactif d’organes, de cellules et de f acteurs solubles.

Le Système Immunitaire a une double f onction :

Fonction de Surveillance : Détection dans l’ensemble del’organisme de l’introduction éventuelle d’un élémentétranger ou de toute anormalité cellulaire ou moléculaire.

-> Distinction entre le Soi et le Non-Soi-> Notion d’antigène / Immunogène : toute structure capabled’être reconnue par le S ystème Immunitaire et d’engendrerune réponse immune

Importance de la circulation des cellules et des moléculesentre les tissus périphériques et les organes lymphoïdes

Fonction de Déf ense : M ise en place par le S ystèmeImmunitaire de nombreux mécanismes cellulaires etmoléculaires visant à neutraliser ou à éliminer les antigènes.

->Immunité I nnée  : rapide, locale, à spécif icité large

->Immunité Adaptative  : retardée, au niveau desorganes lymphoïdes, grande spécif icité et adaptativité de laréponse, Mémoire.

Hématopoièse

Les Récepteurs de l’Immunité Innée(PRR : pattern recognition receptor)

Molécules de surface, secrétées ou intracellulaires Conservées et Invariantes

Reconnaissance du « Non Soi Microbien » (PAMP : pathogen associated molecular pattern) ex LPS

Reconnaissance du « Soi Absent » ex CMH cl.I

Reconnaisance du « Soi Altéré ou Induit » ex cas d’infection, transformation, mort cellulaire

PRR Secrétés Fonctions

Mannan-binding lectin Activation du Complément par la voie des lectinesC-reactive protein Opsonisation, activation du Complément par la voieSerum amyloid protein classiqueLPS-binding protein (LBP) Reconnaissance du LPS

PRR Intracellulaires

ds RNA activated protein kinase (PKR) Activation de NF-B et des MAP kinases; inhibition dela traduction et induction de l’apoptose dans des

cellules stressées ou infectées par un virusNOD Activation de NF-B et des MAP kinases; induction de l’apoptoseToll like receptors (TLR)

Les Récepteurs du système immunitaire innéPattern Recognition Receptors (PRRs)

Les Récepteurs du système immunitaire inné

PRR de surface Fonctions

CD14 (M) Co-recepteur des TLR

Récepteur au Mannose (MDC) Phagocytose

Récepteur Scavenger (M) Phagocytose, clearance du LPS, homéostasie des

MARCO lipides

Intégrines CD11b-c/CD18 (MDC) endocytose du LPS, adhésion

Récepteurs au Complément CR1,2,3 Activation du Complément, opsonisation, phagocytose

(MDC) mais aussi activation B

Toll like receptors (TLR) Activation de NF-B et des MAP kinases

NK

KIRinhibiteurs

récepteurs activateurs

NK

KIRinhibiteurs

récepteursactivateurs +-

ACTIVATION: +

Cellule« normale »

CMH class I ligandsactivateurs

ACTIVATION: 0

+-

Cellule cible

CMH class I ligands activateurs

REACTION INFLAMMAT OIRE

Suite à une invasion microbienne ou une agression physico-chimique

Reconnaissance de l’agresseur par des Récepteurs à l a surface de cellules du

système immunitaire (macrophages, neutrophilles, cellules dendritiques )

Réaction immédiate locale et spécifique au niveau du tissu lésé ou infecté

(Production de médiateurs solubles)

---> Le contexte inflammatoire induit :

- une modification de la microcirculation locale

- une activation du Complément

- un e arrivée par chimiotactisme de cellules effectrices qui viennent

renforcer les défenses locales

---> La phase effectrice est due à :

- l’activité du Complément

- l’activation des phagocytes et des polynucléaires

(phagocytose, libération de métabolites toxiques de l’O2, d égranulation

de métabolites préformés, induction de la synthèse de médiateurs

inflammatoires à activité toxique, vasodilatatrice ou chimiotactique)

---> Des cellules présentatrices quittent le site inflammatoire pour rejoindre les

organes lymphoïdes secondaires

---> Activation des cellules impliquées dans la reconnaissance spécifique de

l’antigène (Lymphocytes B et T)

La Maturation des DC s’accompagne d’un changement de fonction et de

localisation

Molécules du CMH de classe II intracellulaires Molécules du CMH de classe II à la surfaceMolécules de costimulation faiblement exprimées Molécules de costimulation fortement expriméesEndocytose importante Endocytose faiblePas de Présentation antigénique Présentation antigénique importanteCellule peu digitée Cellules à nombreuses dendritesLocalisation dans les tissus périphériques Migration vers les organes lymphoïdes

Deux types de récepteurs spécifiques à l’antigène :

BCR TCR

BCR = Immunoglobuline = Anticorps

Ig membranaire ou secrétée

Deux sites de reconnaissance de l’Ag

Reconnaissance directe de l’Ag

Epitope linéaire ou conformationnel

L’expression du BCR est restreinte aux lymphocytes B

TCR Structure :Expression restreinteaux lymphocytes TComplexe membranaire

Expression clonale

Notion de Répertoire T

Grande diversité des TCR (104 ) à cause duréarrangement des gènes de leurs régions variables

Récepteurs Invariant dans le génome Codés en segments géniquesPas de Réarrangement Réarrangements nécessaires

Distribution Non-clonale Clonale

Reconnaissance Molécules conservées Détails de structures moléculaires-> Epitope

Discrimination Soi-Non soi Sélectionnée par l’évolution Selectionné dans lescellules

somatiiques Action Activation Immédiate des effecteurs Activation retardée des effecteurs

Réponse Molecules de Co-stimulation Expansion Clonale ou AnergieCytokines (IL-1, IL-6) IL-2Chémokines (IL-8) Cytokines (IL-4, IFN)

Propriétés des récepteurs de l’Immunité Innée et Adaptive

TCR

peptide

CMH

Reconnaissance parLe TCR d’un peptide(= épitope linéaire)Présenté par une Molécule codée par le CMH

Dégradation protéolytique

peptides +

Molécules du CMHClasse I Classe II

TCR spécifique

Association et expression membranaire

Complexes CMH-peptide

Antigène exogène

Antigène endogène

Cellule présentatriceLymphocyte T

Apprêtement de l’antigène et Présentation antigénique

(CPA)

Locus CMH homme / souris

Classe I : ABC

Classe I : KDL

Classe II : DP, DQ, DR

Classe II : IA, IE

Grand polymorphisme : pour chaque gène de nombreux allèles

Molécules du CMHClasse I Classe II

6 allèles de molécules de classe I exprimés sur toutes les cellules de l’organisme

6 allèles (chez l’homme) de molécules de classe II exprimés sur les CPA professionnelles

Les molécules du CMH de classe I et IIsont des récepteurs à peptides

Fixation de peptides du soi et de peptides du non soi

Niche : 1-2 Niche : 1-1Peptides endogènes Peptides exogènes8-10 aa (ancrage N et Cterm) 15-25 aa

Molécule de classe I Molécule de classe II

Reconnaissance des complexes CMH-peptide

CMH I-peptide CMH II-peptideLymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+à fonction cytolytique à fonction auxilliaire

Les molécules du CMH fixent des peptides qu’ils appartiennent au soi ou non

Education des lymphocytes T -> Tolérance au soi

Une cellule T ne reconnait un peptide que dans le Contexte d’une molécule du CMH du soi :

C’est la Restriction

Activation T via le CD3

Signalling du TCR

Fonctions effectrices :

Différenciation en T activés ou en cellules T mémoiresActivité lytiqueSécrétion de cytokinesProlifération des clones T activés (ou anergie ou apoptose)Coopération cellulaire

Activation T CD8+

Granules cytolytiques

ACTIVATION T

- L'affi nité du TcR pour les complexes CMH-peptide est très f aible (10-5 M)

(10 -6 à -10 M pour les interaction Ag-AC )

- L'activation des lymphocytes T nécessite plus qu'une interaction TcR-CMH-

peptide

Activation enclenchée au delà d'un seuil nécessitant au moins 50-100

contacts

T naif s + CPA pulsées avec l'Ag fi xées---> pas d'activation

avec un hybridome T---> activation T et secrétion d' I L2

- Deux signaux synergiques pour enclencher l'activation T :

Signal 1 : interaction TcR-CMH-peptide ---> signal intracellulaire

---> entrée des cellules T en phase G1

Utilisation d'AC monoclonaux capables de moduler l'activation T pour déterminer

certaines structures impliquées

Signal 2 : Stabilisation des interactions T-CPA par :

des molécules d'adhésion

- CD8 (dimère 34kD, 29kD) se lie au CMH1 sur 3 : Fonction de corécepteur

- CD4 (55kD) se lie au CMH 2 sur 1 + 1 (rôle d'adhésion + rôle de transduction via la p56lck

activée par déphosphorylation grâce à CD45 200kD)

- CD2 (50kD) se lie à LFA-3 ou CD59 ---> rôle d'adhésion et d'amplifi cation de la transduction par

CD3

des intégrines : LFA 1 ( CD11a 180 kD, CD18 94kD) se lie à I CAM 1 (cellules activées),

I CAM 2 (cellules hématopoiétiques ou endotheliales au repos), I CAM 3 (cellules endotheliales)

Changement conformationnel de LFA 1, ancrage au cytosquelette, Adhésion de f orte affi nité mais

limitée dans le temps. Régulation du temps d'adhésion par la PKC.

Signaux de costimulation

Facteurs solubles :

- L' I L12 active les Th1

- L' I L 1 produite par de nombreuses cellules dont les macrophages activés.

I L1 (20 kD) est membranaire I L1 (31kD) est secrétée. Deux I L1R.

---> L' I L 1 est capable d'activer les clones Th2.

Facteurs membranaires :

- I nteraction B7 / B70 présents sur les CPA activées avec CD28 / CTLA4 des T

CD28 (dimère de 90kD) appartient à la superfamille des I g présent sur les T au repos ou activés

---> costimulation des T naif s

- L'activation T se manif este par :

une diff érenciation :

réceptivité aux f acteurs de croissance (chaîne de l' I L2R par ex)

secrétion de cytokines (I L2)

modulation du phénotype de surf ace (integrines à 1 VLA, CD44,

LECAM 1

acquisition de propriétés f onctionnelles : Fonction cytolytique ou

auxilliaire

des Th 1 : I L2, 12, I FN, TNF Réponse cellulaire

des Th 2 : I L 3, 4, 5, 6, 10, 13 Réponse AC

une prolif ération clonale ---> entrée en phase S

L'activation dépend de la nature des cellules T considérées, des CPA impliquées,

de la f orme de l' immunogène et de sa localisation

Corécepteur T

Cosignal T

schéma de la synapse immunologique

cSMAC

pSMAC pSMAC

COOPERATION CELLULAIRE

Capacité d'une cellule d'interagir avec ses voisines

Contrôle de l'adhésion, de l'activation etc

1 Coopération CPA-T

Interactions membranaires :

- TcR-CMH-peptide

- Molécules d'adhésion

- Facteurs de costimulation

Interactions via des facteurs solubles :

- Interleukines, cytokines

---> Activation T : différenciation et prolifération

---> Activation des CPA : modification du phénotype de surface et secrétion de fa cteurs

solubles

Activation différentielle suivant la nature de la CPA ayant différentes propriétés de

costimulation :

Les DC sont les seules CPA a pouvoir activer des T naifs.

Les autres CPA (macrophages, LB etc) ne peuvent activer que des LT déjà primés

2 Coopération T-T

Activation d'un LT par un LT voisin lors d'une réaction inflammatoire.

Coopération paracrine entre les cellules pour certaines cytokines :IL2 favorise la prolifération cellulaire, IFN augmente l'expression des molécules du CMH,IL10 bloque l'expression de IFN, IL1 et 12 favorise les réponses Th2-1

Coopération CD4 / CD8

3 Coopération T-B

Elle a lieu dans les organes lymphoides secondaires et est nécessaire pour l'activation des

LB. Mise en évidence :

---> Les souris thymectomisées produisent peu d'AC

---> Les haptènes sont des molécules capables d'être reconnue par des AC mais incapables

d'activer des LB (distinction entre immunogénicité et reconnaissance Ag-AC)

a) Cellule B : cellule présentatrice d'Antigènes aux cellules T

b) Cellule B : cellule secrétrice d'Anticorps

L'Activation B résulte de l'action synergique de deux signaux :

Signal 1 : reconnaissance de l'Ag par les Ig de surface d'un LB

Signal 2 : Costimulation apportée par des LT activés

B naif croissance et secrétion faible ---> B z

hetbfactivé

interactions membranaires : CD40 (50kD)-CD40L (39 kD)

CD40 stimulateur du switch

facteurs solubles : IL2 ---> prolifération des LB

IL4 ---> production d'IgE

TGF --->production d'IgA

IL10 ---> production d'Ig G

IL5 ---> amplification de toutes ces réponses

IL6 ---> maintien des plasmocytes en prolifération

Conséquences de l'activation B :

- expansion clonale

- production d'anticorps

- commutation isotypique

Premiéres étapes de différentiation dans la zone centroblastique (dark zone) des ganglions:

- Les LB présentent l'antigène aux cellules T et les activent

- Les LB sont activés à leur tour et prolifèrent

Dans la zone claire des ganglions riche en DC folliculaires :

- maturation de l'affinité des AC, switch, mutations somatiques

- Production de plasmocytes et de LB mémoire

Activation T-B

LES IMMUNOGLOBULINES.

Ig, AC, ou BCR sont synthétisés par les lymphocytes B. 1020 molécules d’Ig dans un adulte

Ils ont une fonction de reconnaissance spécifique des antigènes solubles

Réponse immunitaire à médiation humorale

Structure : Molécules bifonctionnelles symétriques. Deux chaînes lourdes H ( , 1-2-3-4,

1-2, ) et de deux chaines légères L (). Taille H 50 kDa, L25 kDa

Reconnaissance directe des antigènes solubles sous forme d’épitope linéaire ou

conformationnel

5 classes d’Ig : M , D (Réponse primaire), G (Réponse secondaire), A (I g intestinale

secrétoire), E (allergies)

Ig membranaires (mIg). On parle alors de BCR.

Les mIg interviennent dans la coopération T-B

la capture de l’antigène par la cellule B

l’adressage intracellulaire de l’antigène dans la CPA et sa

présentation par les molécules du CMH de classe II

l’activation des cellules B

Les Ig secrétées

- la capture des antigènes

- la formation de complexes immuns qui peuvent agréger un antigène ou le

neutraliser

- l’opsonisation de certains microorganismes ce qui favorise leur phagocytose

et la fixation du complément par la voie classique (Ig M+G1+G3)

- la lyse ADCC par les cellules NK

Par leur fragment Fc les AC circulants peuvent être captés par certaines cellules

exprimant des FcR.

- une amplification de la phagocytose des antigènes

- la dégranulation des mastocytes

- leur lyse ADCC .

Rôles vis à vis des différentes agressions

- Clairance de virus

- Phagocytose des bactéries

- Lyse ADCC des tumeurs et des parasites