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NIVELES FARMACOLÓGICOS Y EFECTOS ADVERSOS: LA IMPORTANCIA DEL LABORATORIO EN LA

PRÁCTICA PSIQUIÁTRICA

Laura Rodríguez Incio (Psiquiatra del Hospital Universitario de Ceuta)

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Índice

NIVELES FARMACOLÓGICOS Y EFECTOS ADVERSOS: LA IMPORTANCIA DEL LABORATORIO EN LA PRÁCTICA PSIQUIÁTRICA

1. Introducción

2. Eutimizantes

o Carbonato de litio

o Valproato sódico

o Carbamazepina

3. Neurolépticos

o Clozapina

o Otros

4. Antidepresivos

5. Perspectivas de futuro

o Farmacogenética

Introducción

o ¿Para qué pedimos las pruebas de laboratorio?

- Diagnóstico diferencial

- Monitorización de niveles plasmáticos (Therapeutic Drug

Monitoring – TDM)

- Control de efectos adversos

- Evaluación pre-tratamiento de función renal y hepática

o Importancia creciente:

- Pacientes de mayor edad comorbilidades

- Polimedicados interacciones, suma de efectos adversos

- Psicofármacos en combinación

- Número creciente de fármacos disponibles

Introducción

o Monitorización de niveles plasmáticos

- Optimización de la dosis al inicio o tras cambio de dosis.

- Sospecha de falta de adherencia.

- Control de fármacos con margen terapéutico estrecho.

- Ausencia de mejoría clínica a la dosis recomendada.

- Mejoría clínica pero con efectos adversos asociados.

- Tratamiento en combinación con fármaco con interacciones

potenciales.

- Programas de farmacovigilancia.

- Prevención de recaídas durante tratamiento de mantenimiento.

- Recaídas a dosis adecuadas.

- Rasgos genéticos peculiares respecto al metabolismo farmacológico.

- Otros

Hiemke et al., AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry, Pharmacopsychiatry 2011.

EUTIMIZANTES

Generalidades

EUTIMIZANTES

o ¿Qué son?

- Estabilizadores del humor

o ¿Para qué se utilizan?

- Trastorno bipolar

- Otros trastornos del estado de ánimo

- Trastornos que cursan con impulsividad problemática

- Alteraciones de conducta

o ¿Quiénes son?

- Litio

- Antiepilépticos

Vieta E. Managing bipolar disorder in clinical practice 2nd Ed. London, 2009.

EUTIMIZANTES

o Indicaciones: - Fase maníaca - Mantenimiento del trastorno bipolar - Adyuvante en depresión unipolar

o Primer fármaco psiquiátrico que requiere monitorización

de niveles.

o Riesgo de intoxicación con consecuencias graves.

o Mecanismo de acción desconocido (modulación de sistemas postreceptoriales intramembrana).

GENERALIDADES

EUTIMIZANTES

Regulador del humor. Antimaníaco

ABSORCIÓN:

• Oral completa

• Circula libremente en plasma

• No se metaboliza

EXCRECIÓN:

• Renal en el 95%

• 5% restante: heces, sudor y saliva

• Leche materna concentración entre 30 y 100%

FARMACODINAMIA:

• Aumenta la dopamina metabolizada

• Aumenta la síntesis de glucógeno

• Disminuye la secreción de yodo por el tiroides y la degradación periférica de la T4.

EUTIMIZANTES

• Náuseas, vómitos y diarrea

• Polidipsia y fatigabilidad

• Diabetes insípida nefrogénica

• Temblor

• Disfunción tiroidea

• Eritema

• Aplanamiento benigno onda T en el ECG

• Acné

• Intoxicación

EFECTOS ADVERSOS

EUTIMIZANTES

o Extracción 12 horas tras la última toma

o Niveles terapéuticos:

• 0,6 a 1,2 mEq/l

o Dosis

• 400–1600 mg en 2 tomas

o Efectos tóxicos

• 1,5 mEq/l

o Toxicidad “mortal”

• 2,5 mEq/l

NIVELES

EUTIMIZANTES

o Sangre: - Fórmula y recuento de ambas series - Iones: K, Na, Cl, - Urea, creatinina - Glucosa - T3, T4, TSH, tiroxina libre

o Orina: - Sedimento - Aclaramiento de creatinina - Osmolaridad

o Prueba de embarazo (mujer)

DETERMINACIONES PREVIAS

Adaptado de: National Institute for Clinical Excellence (NICE). Bipolar Disorder (…) Clinical Guideline 38, 2006. 2006. www.nice.org.uk

EUTIMIZANTES

CONTROLES PERIÓDICOS

INICIO MONITORIZACIÓN

Creatinina / Función renal / Electrolitos

Cada 6 meses (más frecuente si función renal alterada, diarrea, deshidratación o inicio de diuréticos, AINEs o IECAs,). Si alteración, vigilancia estrecha de litemia.

Función tiroidea (TSH, T4, T3)

Cada 6 meses

Recuento series celulares

Anualmente

Niveles de litio Una semana tras iniciar tratamiento y a la semana de cada cambio de dosis, hasta que sean estables

Cada 3 meses.

Calcio sérico Anualmente. El aumento del calcio sérico puede indicar hiperparatiroidismo.

Adaptado de: National Institute for Clinical Excellence (NICE). Bipolar Disorder (…) Clinical Guideline 38, 2006. 2006. www.nice.org.uk

EUTIMIZANTES

o Siempre en caso de sospecha de intoxicación por litio o clínica compatible con toxicidad por litio. Preferible 12 horas tras ingesta de litio.

o No siempre correlaciona la gravedad clínica con la

gravedad analítica. o En casos graves precisará hemodiálisis. La decisión

de iniciarla viene determinada por la valoración conjunta de la litemia y la clínica.

o La duración de la hemodiálisis vendrá determinada por las litemias.

LITEMIA URGENTE

EUTIMIZANTES

INDICACIÓN HEMODIÁLISIS

Manifestaciones clínicas Litemia (mEq/l)

Síntomas neurológicos graves

(estupor, coma, convulsiones)

Con independencia (>0’5)

Síntomas moderados (ataxia,

mioclonias) + Insuficiencia renal

Con independencia (>0’5)

Síntomas moderados (ataxia,

mioclonias)

Algún síntoma neurológico >3’5

Ausencia >5

Valproato sódico

EUTIMIZANTES

o Indicaciones: - Tratamiento agudo de la manía en el trastorno bipolar - Tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar - “Off-label”: trastornos del control de impulsos, agresividad, etc.

o Niveles plasmáticos óptimos en trastorno bipolar

escasamente estudiados. Referencia de su uso como antiepiléptico: 50-100 mg/l. Otros autores: 50-150 mg/l

o Elevada unión a proteínas plasmáticas: Escasa correlación de los niveles con la dosis administrada.

o Elevado potencial de interacciones (ej. Lamotrigina)

GENERALIDADES

1. Fleming et al. Clin. Neuropharmacol. 2006

Valproato sódico

EUTIMIZANTES

• Náuseas, vómitos y diarrea

• Hipertransaminasemia

• Leucopenia o trombocitopenia asintomáticas

• Alopecia

• Aumento de peso

• Síndrome del ovario poliquístico

• Insuficiencia hepática severa

• Agranulocitosis

EFECTOS ADVERSOS

Valproato sódico

EUTIMIZANTES

o Sangre: - Fórmula y recuento de ambas series - Electrolitos - Función hepática - Pruebas de coagulación - Glucosa - Función tiroidea - Perfil lipídico

Valproato sódico

EUTIMIZANTES

Función hepática / Tiempo protrombina

A los 3 y 6 meses tras el inicio

Cada 12 meses (aumentos modestos de transaminasas son frecuentes y usualmente insignificantes)

Glucemia y perfil lipídico

Cada 12 meses

Cada 6 meses

Niveles de valproato

No recomendados en general, excepto si sospecha de incumplimiento, ineficacia o toxicidad.

1. Adaptado de: National Institute for Clinical Excellence (NICE). Bipolar Disorder (…) Clinical Guideline 38, 2006. www.nice.org.uk 2. The Maudsley Prescribing Guidelines, 11th Edition, 2012.

Carbamazepina

EUTIMIZANTES

o Sangre: - Fórmula y recuento de ambas series - Urea y electrolitos - Función hepática - Glucosa - Función tiroidea - Perfil lipídico

Carbamazepina

EUTIMIZANTES

Función hepática / tiroidea / urea y electrolitos

Cada 6 meses

Glucemia y perfil lipídico

Cada 12 meses

Mensual los primeros 3 meses

Cada 6 meses (raramente puede aparecer agranulocitosis o anemia aplásica)

Niveles de carbamazepina

2 semanas tras inicio o cambio de dosis

Cada 6 meses (4-12 mg/l)

NEUROLÉPTICOS

Generalidades

NEUROLÉPTICOS

o ¿Qué son?

- Antipsicóticos

o ¿Para qué se utilizan?

- Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos

- Fase maníaca y mantenimiento del trastorno bipolar

- Adyuvantes en episodios depresivos

- Agresividad en niños y ancianos con demencia

o ¿Quiénes son?

- Típicos (haloperidol)

- Atípicos

Clozapina

NEUROLÉPTICOS

o Indicaciones: - Esquizofrenia resistente a otros neurolépticos

- Psicosis en enfermedad de Parkinson cuando fracasan otros tratamientos

o Primer neuroléptico con elevada eficacia antipsicótica y bajo riesgo de efectos adversos extrapiramidales

o Riesgo de agranulocitosis (retirado del mercado 14 años)

o Controles hematológicos periódicos estipulados en ficha técnica

GENERALIDADES

Wenthur & Lindsley, ACS Chem Neurosci, 2013.

Clozapina

NEUROLÉPTICOS

Antipsicótico atípico. Dibenzodiacepina.

ABSORCIÓN: • Oral. Biodisponibilidad moderada (efecto 1r paso)

• Baja unión a proteínas plasmáticas

• Metabolismo por cit. P450 (1A2 y 3A4)

• Interacciones (tabaco). Estado estacionario 7 días

EXCRECIÓN: • 80% metabolitos excretados en orina y heces

• N-desmetilclozapina principal metabolito activo

• Se excreta en leche materna en cantidades significativas

FARMACODINAMIA: • Alta afinidad por receptores D4, menor por D2

en estriado

• Potente actividad anticolinérgica, adrenolítica, antihistamínica y antiserotoninérgica

• No eleva significativamente la prolactina

Clozapina

NEUROLÉPTICOS

• Agranulocitosis (1%). Neutropenia.

• Disminución umbral convulsivo

• Miocarditis

• Aumento de peso

• Síndrome metabólico

• Incontinencia urinaria

• Hipersalivación

• Estreñimiento

• Aumento de transaminasas

EFECTOS ADVERSOS

Clozapina

NEUROLÉPTICOS

Lieberman, J Clin Psychiatry, 2007.

Clozapina

NEUROLÉPTICOS

o Sangre:

- Fórmula leucocitaria y recuento de ambas series - Urea y electrolitos - Función hepática - Glucosa - Perfil lipídico

Clozapina

NEUROLÉPTICOS

Función hepática / urea y electrolitos

Cada 3 meses

Glucemia A las 4 semanas Cada 3 meses

Perfil lipídico Cada 3 meses

Semanal las primeras 18 semanas

Cada 4 semanas (mientras dure el tratamiento)

Niveles de clozapina

Ante sospecha de incumplimiento o interacciones relevantes (farmacológicas o cambios en el uso de tabaco)

Clozapina

NEUROLÉPTICOS

AGRANULOCITOSIS

Ficha técnica de clozapina. Agencia Española del Medicamento.

Otros neurolépticos

NEUROLÉPTICOS

Mitchell, Br J Clin Pharmacol., 2000.

o Principales efectos adversos: síndrome metabólico e hiperPRL. o Sólo clozapina ha mostrado en los estudios una correlación entre la

concentración plasmática y la respuesta clínica y efectos adversos en SNC (convulsiones y confusión): 350-500, <1000 mcg/l.

ANTIDEPRESIVOS

Generalidades

ANTIDEPRESIVOS

o Monitorización de niveles plasmáticos: antidepresivos tricíclicos (imipramina y nortriptilina)

o Escasa evidencia para la monitorización en demás antidepresivos.

o Control de efectos adversos:

- ISRS: control periódico de electrolitos y perfil renal y hepático (riesgo de hiponatremia y hepatitis, aunque raros).

- Agomelatina: control de transaminasas.

The Maudsley Prescribing Guidelines, 11th Edition, 2012.

PERSPECTIVAS DE FUTURO

Farmacogenómica y farmacogenética (1)

Mitchell, Br J Clin Pharmacol., 2000.

o Principales polimorfismos del citocromo P450 en psicofarmacología: CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4; CYP2C19.

o Caucasianos: 8% escasa actividad de CYP2D6 (lentos) y 7-10% metabolizadores rápidos para CYP2D6.

Farmacogenómica

(genotipo)

Farmacogenética

(fenotipo)

Keh-Ming, Cultural Psychiatry, 2012.

Winner et al., Current Psychiatry, 2012.

Arranz & Kapur, Schizophrenia Bulletin, 2008.

o Principales limitaciones: - Escaso valor predictivo: se estima que la determinación del estatus

metabólico mejorará la eficacia un 10-15% y disminuirá los efectos adversos un 15-20%.

- Intervención de otros factores ambientales, clínicos y demográficos poco estudiados.

- Ausencia de guías clínicas ni promoción por el sistema de salud. - Coste de los chips farmacogenéticos. - Escasos estudios de coste-efectividad.

o Necesidad de tests que analicen múltiples variables (cit. P450, genes

relacionados con la dopamina y serotonina).

o “Creemos que el futuro de los tests farmacogenéticos pasa por mostrar algo más que una correlación con la eficacia del tratamiento; tendrá que asegurar valores predictivos significativos y anticipar las alternativas farmacológicas necesarias y las modificaciones de dosis recomendadas”. (Gervasini et al. 2010).

CONCLUSIONES

HOY MAÑANA

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