CURSO PRECONGRESO: ACTUALIZACIÓN EN LA … 24... · Epidemiologia de hemoglobinopatías Las...

Centre deDiagnòsticBiomèdic Drepanocitosis:

Importancia en la detección de una enfermedad

emergente.Mª del Mar Mañú

José Luis Marín SoriaPrograma de Cribado Neonatal de Cataluña

CURSO PRECONGRESO: ACTUALIZACIÓN EN LA INTERPRETACIÓN DEL ESTUDIO DE ANEMIA. IMPORTANCIA DE LA SERIE ROJA Y SUS MAGNITUDES RELACIONADAS

Congreso Nacional Laboratorio Clínico

Hemoglobina

% Síntesis α

ζ2ψζ1 ψα1ψα2 α1α2

ε Gγ Aγ ψβ βδ

Gower 1-2

Embrionario Fetal Post-natal

Portlan Hb F Hb AHb A2

Crom. 16Crom. 16

Crom. 11Crom. 11

Nacimiento

Biogénesis de las hemoglobinas5’ 3’

TOTAL6 globinas

β5 globinas

4 globinas

sem 0-5 sem 5-15 sem 15-20 sem 20-32 Nacimiento 3 meses 6 meses 9 meses

Hb A Hb F Hb A2 Hb Embrionarias

Evolucion de las hemoglobinas

HB F : α2γ2

HB A : α2β2

HB A2: α2δ2

Embrionario Fetal Neonatal -AdultoCongreso Nacional Laboratorio Clínico

HbF 80%HbA 20%HbA2 <0.5%

RN: Fenotipo FA - Normal

Tipos de hemoglobinopatías

• Estructurales:

– En general se producen por mutaciones de cambio de un AA que causa alteración de la función o de las propiedades físicas o químicas

– La “CANTIDAD” de Hb es NORMAL.

• Talasemias:

– Déficit en la producción de cadenas de globina estructuralmente normales.

– La “CANTIDAD” de Hb es BAJA (anemia).

Hemoglobinopatías estructurales

• Se conocen mas de 950 variantes estructurales de la Hb humana.

• La mayoría de estas variantes no producen enfermedades.• Quienes las tienen se comportan como portadores silentes.

• Las siguientes variantes pueden producir clínica:

Hemoglobina SHemoglobina CHemoglobina E

Hemoglobina D-Punjab

Hemoglobina O-ArabHemoglobina G-Philadelphia

Hemoglobina HasharonHemoglobina Korle-BuHemoglobina Lepore

Hemoglobina M 7

HbS: variante estructural HbA (2α 2β) βS:

CD6 GAG > GTG: Glu>Val

Origen africano.

HbS-desoxigenada polimeriza modificando la forma del eritrocito.

El hematíe falciforme rígido obstruye los

capilares sanguíneos dando lugar a las crisis

vaso oclusivas.

Anemia falciforme

Anemia normocitica crónica

Crisis de dolor óseo.

Secuestro esplénico.

Síndrome torácico agudo.

Infecciones tisulares (microinfartos).

Sepsis y aumento de mortalidad.Congreso Nacional Laboratorio Clínico

Pregunta nº 1

Hematie falciforme: polimerizacion Hb

Portador/a HbS β- Tal δβ- Tal Hb Lep HbE HbO HbC HbD HPPF NP

PADRE Hb S ? ? ?

β- TAL

δβ- TAL ?

Hb Lepore

Hb E ?

Hb OArab

HPPF ?

Riesgo alto

Riesgo moderado

Sin riesgo

Enfermedad de células falciformes(Combinaciones de riesgo gen β)

Distribución mundialde hemoglobinopatías

Aparición geográfica hemoglobinopatía S

Según estudios de haplotipos el gen Hb S apareció en al menos dos zonas distintas: África subsahariana y oriente medio.

Expansión y variabilidad de las hemoglobinopatías estructurales

Hb SLaosTailandiaCamboya

Triángulo de Hb E: tasa de portadores 70%

Origen y distribución mundial de Alfa-talasemia

• Alta prevalencia solo en áreas específicas: sudeste asiático y mediterráneo ( Córcega, Cerdeña, sur Italia, Grecia y Chipre).

Origen y distribución mundial de Beta-talasemia

β-Tal tiene alta prevalencia en el área Mediterranea: Italia, Grecia, Corcega, Cerdeña, Sicilia, Malta, Creta y Chipre.

Distribución de la malaria en el mundo

Pregunta nº 2

Piel FB, Steinberg MH, Rees DC, 2017, Sickle Cell Disease,NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, Vol: 376, Pages: 1561-1573, ISSN: 0028-4793

Frédéric B Piel, Andrew J Tatem, Zhuojie Huang, Sunetra Gupta, Thomas NWilliams, David J WeatherallGlobal migration and the changing distribution of sickle haemoglobin: aquantitative study of temporal trends between 1960 and 2000.

Enfermedad de las células falciformes

Epidemiología

Los fenómenos migratorios han promovido: Expansión geográfica

Problema de salud pública

Malaria vs

Anemia Falciforme

Pregunta nº 3

¿Cuál es la magnitud del

problema?

¿Porqué debemos hacer la

detección neonatal de

hemoglobinopatías?29

Epidemiologiade hemoglobinopatías

Las hemoglobinopatías son los trastornos genéticos mas comunes en Europa.

Se estima que cada año nacen en el mundo entre 300.000-400.000 niños con hemoglobinopatías.

280.000 Enfermedad de células falciformes (SCD).

42.000 β-talasemia major

15.000 α-talasemia maior (hydrops fetalis).

~ 70% en los países de bajos recursos.

1% de las parejas se encuentran en riesgo de tener un recién nacido con un síndrome hemoglobínico grave.

Estimaciones: hay escasez de datos sobre su prevalencia exacta, el numero total de afectos y las tendencias poblacionales.

β - Thal

α - Thal

*Williams and Weatherall 2012; Weatherall 2010; Modell and Darlison 2008

70-80%

WHO Resolucionespara hemoglobinopatias

WHO, 2006. Executive Board Resolution on Sickle Cell Anaemia.EB117.R3. WHO, Geneva, Switzerland

WHO, 2006. Executive Board Resolution on Thalassaemia and Other Haemoglobinopathies.EB118.R1. WHO, Geneva, Switzerland

WHO Resolucionespara hemoglobinopatias

• Solicitar al Director General• Instar a los Estados Miembros:

• Proporcionar apoyo para implementar programas nacionales sobre los trastornos de Hb y evaluar su impacto.

• Ampliar e intensificar la formación y especialización de los profesionales de la salud.

• Promover la educación comunitaria y la cooperación internacional.

• Desarrollar y reforzar los servicios de genética médica.

• Fomentar el establecimiento de grupos de expertos regionales.

• Apoyo a la investigación básica y aplicada.

• Establecer proyectos y directrices sobre prevención y gestión.

Estimación de la magnitud del problema según la WHO

Y que pasa en Europa?

Las migraciones y movilidad producen unaumento en la prevalencia y la heterogeneidadgenética de hemoglobinopatías en muchospaíses europeos.

Estimaciones de frecuencias de portadores o tasas de natalidad de los niños afectados en base a:

-% De los inmigrantes procedentes de países con alta prevalencia de hemoglobinopatías.

- Prevalencia de hemoglobinopatías en la región de origen.

Estudio de la Thalassemia International Federation, encolaboración con ENERCA, para analizar el impacto de lainmigración en 12 países europeos: Austria, Belgica, Chipre,Dinamarca, Francia, Alemania, Grecia, Italia, Holanda, España,Suecia e Inglaterra. 35

Podríamos decir que la enfermedad de células falciformes y la alfa talasemiasevera eran casi inexistentes en Europa antes de las migraciones y quela beta talasemia se limitaba a la zona del Mediterráneo.

Pregunta nº 4

Distribución de hemoglobinopatías en la población migrante en Europa

Estimación de portadoresInmigrantes vs población total

0.34-15%

Estimación de portadoresInmigrantes vs población total

0.34-15%

Country Population

[million]

National

program

Voluntary or

mandatory

parcicipation

Annual births (year) Babies

screened

National

screening

Start year SCD positive

babies

(year)

Estimated

number of SCD

patients (source)

Estimated number

of thalassaemia

patients (source)

9.341 49 592

(2013) (Registry) (Registry)

661.496 278 11.000 1.000

(2014) (2014) (Registry) (Registry)

828.856 466 15.000 600

(2014) (2015) (Expert opinion) (Registry)

714.927 3.000-5.000 400

(2014) (Expert opinion) (Expert opinion)

67.558 16 550 20

(2014) (2016) (Pers. com.) (screening data)

502.596 2.000 7.000

(2014) (Expert opinion) (Expert opinion)

176.952 99.3% 2007/2017 35 1.500-2.000 100

(2014) (2015) (SCD/Thal) (2014) (Expert opinion) (Expert opinion)

82.367 800-900 30-35

(2014) (Pers. com.) (Pers. com.)

427.595 28 800 100

114.907

(2014)

88.333 200 30

(2014) (Survey) (Survey)

Turkey 1.337.504 97.5% 1.265 3.135

Table 4. Summary of presentations given by the country representatives during the conference

Ireland

England

Cyprus

France

Germany

N/AN/Ano100%

Sweden 9,9 Yes voluntary 99.8% no N/A N/A unknownunknown

voluntary

Netherlands Yes

voluntaryYes8,4Switzerland

Virtually

100%Yes47,6

82,2 Yes

60,6 Mandatory

2015For both

1995For SCDvirtually

100%Voluntary

N/AVoluntary

2006For SCD

Voluntaryvirtually

mandatory

virtually

100%no N/A

no N/A

4,8 Yes Voluntary99.9-

yes (opt-in

for both)

virtually

100%VoluntaryYes54,3

Yes1,2 No

N/A N/A

Yes67,0

For both17,0 Voluntary

10,3 Voluntary N/AN/AVirtually

100%noYesPortugal

Yes81,6

N/AN/Ano

Newborn Screening for Sicke Cell in Europe:recomendations from a Pan-European Consensus Conference

Lobitz, S et al: Newborn Screening for Sicke Cell in Europe: recomendations from a Pan-European Consensus Conference. British journal of haematology, 2018.

PAIS CRIBADO Hb

PORTUGAL NO 2019

HOLANDA SI

LUXEMBURGO NO

NORUEGA NO

DINAMARCA NO

ALEMANIA NO 2020

SUIZA SI

ITALIA SI

MALTA SI

REP CHECA NO

ESLOVENIA NO

POLONIA NO

ESLOVAQUIA NO

HUNGRIA NO

GRECIA SI

FRANCIA SI

BELGICA SI

PAIS CRIBAD Hb

LITUANIA NO

RUMANIA NO

RUSIA NO

ARMENIA NO

IRLANDA SI

ESPAÑA SI

SUECIA SI

TURQUIA SI

AUSTRIA NO

ECF: Primeros datos en España

Detección precoz neonatal de anemia falciforme y otras hemoglobinopatías en la comunidad autónoma de Madrid. Estudio piloto. E. Dulín Iñígueza y otros. An Pediatr 2003;58(2):146-55.

RN estudiados: 29.253

Hbpatia Nº 1 de cada

ECF 5 5.851

FAS 71 412

Prueba piloto 1/3/2013 a 28/2/2014: 26.972 RN estudiados

Hemoglobinopatía Nº 1 de cada

ECF 10 2.697

Beta-Talasemia major 2 13.486

Portador FAS 234 115

Cataluña

Resultados “estimados” con 72.000 RN/año

ECF 18.4 3.909

Beta-Talasemia major 3.5 20.289

Portador FAS 498 137Congreso Nacional Laboratorio Clínico

Nacimientos y población Africana

Nacimientos. Año 2014 Poblacion Africana 2014

Total 427.595 Total 733.647

Andalucía 82.195 Cataluña 193.495

Cataluña 71.589 Andalucía 120.996

Madrid, Comunidad de 65.505 Comunitat Valenciana 82.591

Comunitat Valenciana 44.343 Madrid, Comunidad de 75.140

Galicia 19.630 Murcia, Región de 61.855

País Vasco 19.379 Castilla - La Mancha 30.112

Castilla-La Mancha 18.392 Aragón 26.747

Castilla y León 17.886 Balears, Illes 24.792

Canarias 16.398 País Vasco 23.545

Murcia , Región de 16.308 Canarias 22.646

Aragón 11.602 Castilla y León 20.363

Balears, Illes 10.673 Navarra 10.562

Extremadura 9.167 Galicia 10.300

Asturias, Principado de 6.600 Rioja, La 7.031

Navarra, Comunidad Foral de 6.183 Extremadura 6.517

Cantabria 4.565 Melilla 6.361

Rioja, La 2.834 Asturias, Principado de 4.512

Melilla 1.625 Ceuta 3.093

Ceuta 1.202 Cantabria 2.989Fuente: Fuente:

Instituto Nacional de Estadística Instituto Nacional de Estadística

Aprobado por el Consejo Interterritorial de Sanidad. Julio 2013.

Publicado en el BOE el 6 de Noviembre de 2014 como parte de la Cartera Común Básica del Sistema Nacional de Salud.

Armonización de los ProgramasMINISTERIO SANIDAD

Nuestros resultados

Resultados 2015-2017: 207.310 RN analizados

ECF 18.4 3.909

Beta-Talasemia major 3.5 20.289

Portador FAS 498 137

FENOTIPO GENOTIPO TOTALPREVALENCIA

(1 de cada)

FS S /S 46 4.508

FS S /0 2 103.655

TOTAL FS 48 4.318

FSC S /C 18 17.563

Total ECF 66 3.141FAS /S 1.356 156

FAC /C 335 618

FAD /D 50 4.146

FAE /E 63 3.190

TOTAL PORTADORES 1.824 113

FENOTIP0 GENOTIP0 TOTAL PREVALENCIA (1 de cada)

β-TAL 0 /0 3 69.103

α-TAL 0/00 2 103.655

Homocigoto Sβs/βs

αα/αα

HbS: 100%

EFC: Homocigoto S

ECF: Heterocigoto compuestode HbS con HbC (u otras variantes)

Heterocigoto compuesto S/C

βs/βc

αα/αα

Doble heterocigoto S / CCongreso Nacional Laboratorio Clínico

β-talasemia major

Homocigosis

β0/β0

αα/αα

0% Hb ACongreso Nacional Laboratorio Clínico

Pregunta nº 5

Portadores y otros casos

Heterocigoto S

βs/β

αα/αα

HbS: 40-50%Congreso Nacional Laboratorio Clínico

Portador FAS

Portador FAC

Portador FAD

ERITRO

Dra. Rosa Mª FernándezCap Servei SalutMaternoinfantil

Unidad Clínica HVd’HDr. David BeneitezDr. Pablo VelascoDra. Cristina Díaz

Lab. ERITROPATOLOGIA. Clinic

Dr. J.LL. Vives Dra. Mar Mañú

¡Muchas gracias!

Estimación de la magnitud del problema según la WHO

Frederic B. PielCongreso Nacio

nal Laboratorio Clínico 2018

FENOTIPO GENOTIPO TOTALPREVALENCIA

(1 de cada)

FS S /S 46 4.508

FS S /0 2 103.655

TOTAL FS 48 4.318

FSC S /C 18 17.563

Total SCD 66 3.141FAS /S 1.356 156

FAC /C 335 618

FAD /D 50 4.146

FAE /E 63 3.190

TOTAL PORTADORES 1.824 113

FENOTIP0 GENOTIP0 TOTAL PREVALENCIA (1 de cada)

β-TAL 0 /0 3 69.103

α-TAL 0/00 2 103.655

Resultados 2015-2017207.310 RN analizados

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