Cząsteczki organiczne, które zmieniły historię… · właściwościach (np. syntetyczne...

Cząsteczki organiczne, które

zmieniły historię…

Łódź, Mar 15th, 2017

dr hab. Marcin Jasiński

Faculty of Chemistry, University of Łódź

Tamka 12, 91-403 Łódź

tel.: +48 42 635 5766

fax: +48 42 665 5162

e-mail: mjasinski@uni.lodz.pl

http://www.chemia.uni.lodz.pl/doctors/jasinski

… czyli pieprz, goździki & dopamina

2

chemia organiczna

synteza organiczna

• mechanizmy reakcji

aplikacje

chemia biologiczna • bloki budulcowe

• związki naturalne

• mimetyki cukrowe

chemia materiałowa • ciecze jonowe

• ciekłe kryształy

• inne o specjalnych

właściwościach

• nowe procedury syntezy

• narzędzia

• optymalizacja

badania właściwości

• aktywności biologicznej

• fizycznych

3

chemia organiczna

Taxus baccata

Problem: 1200 kg kory cisu zachodniego 10g czystego związku

(sześć 100-letnich drzew na pacjenta)

Paklitaksel (Taxol)

Rozwiązanie: synteza totalna Holton (1994), z borneolu

Nicolaou (1995), synteza konwergentna

Danishefsky (1996), z ketonu Wielanda-Mieschera

Wender (1997), z pinenu

Takahashi (2006), z geraniolu

Sato-Chida (2015), cyklizacja z SmI2

Nakada (2015), kataliza Pd

4

chemia organiczna

vis vitalis !

5

chemia organiczna

‘De novo’ synteza mocznika (Wöhler, 1828)

Ag(OCN) (aq.) + NH4Clogrzewanie

H2N NH2

O

Transformacje związków organicznych (Chevreul, 1816)

tłuszcz zwierzęcy NaOH

H2O glicerol + mydło

mydło H3O

+

kwasy tłuszczowe

mocznik

6

chemia organiczna jest chemią węgla

(i innych pierwiastków)

7

chemia organiczna jest chemią węgla

C CC

C

3D płaskie liniowe

substancje nieorganiczne > 100 tyś związków

substancje organiczne > 5 mln związków i stale rośnie !!

Alotropia – występowanie różnych pod względem

właściwości fizycznych i chemicznych odmian

pierwiastka w tym samym stanie skupienia

węgiel amorficzny

8

chemia organiczna jest chemią węgla

diament

grafit / grafen

lonsdaleit

meteoryt ‘Canyon Diablo’

9

chemia organiczna jest chemią węgla

Fulleren C60

nanorurki

muzeum ‘Biosfera’ w Montrealu

proj. Richard Buckminster Fuller

10

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

C9H8O4

COOH

O

O

CH3

H2O

HO

H

C12H22O11

O

O

OH

HO

HO

HOO

HO

OH

OHOH

11

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

C6H6

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

12

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

COOH

OH

COOHHO

Honeybee

worker bee

queen

i biologiczne konsekwencje…

13

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

eugenol (Cloves) isoeugenol (Nutmeg)

MeO

HO

MeO

HO

i biologiczne konsekwencje…

14

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

• geometryczna (E-/Z- dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)

C C

C C

izomer Z

Alkeny Związki cykliczne

izomer E izomer trans-

izomer cis-

15

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)

HOOC

COOHH

H

E-

HOOC

H

COOH

H

Z-

kwas fumarowy

(naturalny)

kwas maleinowy

(nie występuje w przyrodzie) końcowy etap metabolizmu aerobów

i biologiczne konsekwencje…

16

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)

HOOC

COOHH

H

E-

HOOC

H

COOH

H

Z-

kwas fumarowy

(naturalny)

kwas maleinowy

(nie występuje w przyrodzie) - inhibitor enzymów degradujących aminokwasy

(aminoaciduria i inne objawy zatrucia)

i biologiczne konsekwencje…

17

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)

Z

O

EO

foton

wit. A

retinal (kofaktor)

opsyna (białko) opsyna

„światło”

i biologiczne konsekwencje…

18

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)

• optyczna (związki chiralne)

19

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)

• optyczna (związki chiralne)

CH3

HOOCNH2

H

CH3

COOHH2N

H* *

(S)-alanina

(aminokwas naturalny)

(R)-alanina

(występuje w ścianach komórkowych

niektórych bakterii)

i biologiczne konsekwencje…

20

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)

• optyczna (związki chiralne)

*

O

*

O

(R)-karwon

(smak mięty)

(S)-karwon

(smak kminku)

i biologiczne konsekwencje…

21

wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?

IZOMERIA

• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)

• geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)

• optyczna (związki chiralne)

*

NH

O

O

N

O

O

*

HN

O

O

N

O

O

(S)-talidomid

(teratogenny) (R)-talidomid

(lek uspokajający)

racemizacja w warunkach fizjologicznych !

i biologiczne konsekwencje…

22

aromatyczna chemia

ekstrakcja fermentacja

23

aromatyczna chemia

„Christos Y espiciarias!”

Cel: uniezależnienie Europy zachodniej od kupców weneckich w handlu przyprawami (pieprz!)

24

aromatyczna chemia

pieprz czarny – z owoców niedojrzałych, suszonych i fermentowanych

pieprz biały – łagodniejszy, z wysuszonych dojrzałych owoców

pieprz zielony – niedojrzałe, zielone nasiona marynowane w kwasie octowym

(lub mlekowym) albo konserwowane solanką

Piper nigrum

- kraj pochodzenia: Indie

(obecnie uprawiana: Indie, Malezja,

Brazylia, Indonezja, Wietnam ok. 34%

światowego zapotrzebowania)

- owocuje 40 lat

- jedna roślina dostarcza

10 kg przyprawy w sezonie

Pieprz w Europie

Grecja, V w. p.n.e.: zastosowania medyczne (odtrutka)

Rzym, I w n.e. cała Europa, wieki średnie do dziś: konserwant, poprawa smaku

25

aromatyczna chemia

przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw

O

O

safrol CHO

HO

H3CO

wanilina

eugenol HO

H3CO

HO

H3CO

O

zingeron

O

O

N

O

piperyna

NH

HO

H3CO

O

kapsaicyna

26

aromatyczna chemia

przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw

O

O

safrol CHO

HO

H3CO

wanilina

eugenol HO

H3CO

HO

H3CO

O

zingeron

O

O

N

O

piperyna

NH

HO

H3CO

O

kapsaicyna

27

aromatyczna chemia

związki aromatyczne – benzen i strukturalnie pokrewne pochodne

CHO CH3

benzen

(produkt suchej

destylacji drewna)

toluen

(balsam Tolu)

benzaldehyd

(wiśnie, migdały) Woniawiec balsamowy

- lecznictwo (wł. antyseptyczne)

- perfumeria (utrwalacz zapachu)

płaski, cykliczny, sprzężony, trwały

oraz

spełniający regułę Hückela tzn.

zawierający 4n+2 elektronów pi, gdzie n = 0,1,2,3…

28

aromatyczna chemia

związki aromatyczne – reaktywność

KMnO4

H3O+

HCl

KMnO4

H3O+

HCl

COOH

COOH

OH

Cl

reakcja nie zachodzi

Br2

Br

Br

Br2Br

FeBr3

produkt addycji produkt podstawienia

29

aromatyczna chemia

przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw

A co z terpenoidami ?

pinen borneol

30

skąd ta przyjemność ?

dopamina (neurotransmiter) HO

HO NH2

„dopaminergiczny układ nagrody” w sytuacji odbieranej jako lepsza niż oczekiwana daje sygnał,

by rozpoznać przyczynę i warunki

aktywacja

zwiększone wydzielanie (1)

endogenne opioidy tzw. endorfiny (2) (3)

- wydajniejsze przetwarzanie informacji

- uśmierzanie bólu

- usprawnienie przenoszenia treści zapisanych

tymczasowo do pamięci długotrwałej

31

skąd ta przyjemność ?

„dopaminergiczny układ nagrody” w sytuacji odbieranej jako lepsza niż oczekiwana daje sygnał,

by rozpoznać przyczynę i warunki

-endorfina

Sigma-Aldrich

1 mg 3.200 pln

32

skąd ta przyjemność ?

uczenie się odczuwanie przyjemności

dopamina

uczenie się odczuwanie przyjemności

jedzenie

środki

uzależniające (bezpośrednia aktywacja farmakologiczna)

dopamina HO

HO NH2

MDMA (ecstasy)

HNO

O

O

Osafrol

0

200

400

600

800

1000

wydzi

elan

ie d

opam

iny (

%)

33

klatka Skinnera (badania

procesów warunkowania)

błędne koło farmakologicznej

aktywacji układu nagrody

skąd ta przyjemność i jakie jej skutki ?

bodziec

dopaminy odczuwanie

przyjemności

powoduje mniejsze

(niż oczekiwane)

wydzielanie

przez to mniejsze

przez to większą

ochotę na

34

skąd ta przyjemność i jakie jej skutki ?

Kurt Cobain

Janis Joplin

Edgar Allen Poe

Marcus Aurelius

Hector Berlioz

Benjamin

Franklin

Jim

Morrison

Amy Winehouse

35

jak wykorzystać tę wiedzę ?

reguła morfinowa - skuteczne i bezpieczniejsze (!) leki przeciwbólowe

HO

HO

O

NMeH

morfina

Morfeusz – w mit. greckiej bóg

marzeń sennych opisany

m.in. w Metamorfozach

Owidiusza (po prawej, fragment

pomnika w Konstancy, Rumunia)

F. Sertürner, 1804

Mackay & Hodgin, 1955

36

jak wykorzystać tę wiedzę ?

reguła morfinowa - skuteczne i bezpieczniejsze (!) leki przeciwbólowe

HO

HO

O

NMeH

*

morfina

Morfeusz – w mit. greckiej bóg

marzeń sennych opisany

m.in. w Metamorfozach

Owidiusza (po prawej, fragment

pomnika w Konstancy, Rumunia)

F. Sertürner, 1804

Mackay & Hodgin, 1955

1) trójwiązalny atom N

2) czwartorzędowy atom C

3) w/w połączone mostkiem etylenowym

(-CH2-CH2-)

4) grupa arylowa przyłączona do C

N

O

(kilkukrotnie silniejszy od morfiny)

metadon

37

mała cząsteczka o wielkiej roli

Ferdynand Magellan

1519-1522

90 % załogi nie przeżyło wyprawy, głównie na skutek

szkorbutu, wywołanego niedoborem witaminy C

38

mała cząsteczka o wielkiej roli

witamina C

(kwas askorbinowy)

vita + amina

a + scorbutus

1928 – identyfikacja

1933 – synteza i ustalenie struktury

- wytwarzanie i zachowywanie kolagenu (tkanka łączna)

- ułatwia gojenie się ran

- hamuje tworzenie się sińców, powstawania krwotoków

- podnosi odporność na zakażenia, uszkodzenia

- przeciwutleniacz stosowany w przemyśle spożywczym (E300-E304)

O O

HO

HO

OHHO

39

mała cząsteczka o wielkiej roli

syntetyczna czy naturalna ?

OHH

OHH

HHO

OH

CH2OH

H

H O

OHH

OHH

HHO

OH

COOH

H

H O

O O

OHHO

HO

HOO O

HO

HO

OHHO

OHH

OHH

HHO

OH

CH2OH

H

CH2OH

enzym 1

enzym 2

glukoza

kwas

glukuronowy

gulonolakton wit. C

2 etapy

(zwierzęta)

40

mała cząsteczka o wielkiej roli

…naturalna witamina C, delikatnie wydestylowana z czystych

pąków róży rzadkiego gatunku Rosa macrophylla porastającego

dziewicze stoki dolnych Himalajów…

OHH

OHH

HHO

OH

CH2OH

H

H O

OHH

OHH

HHO

OH

COOH

H

H O

O O

OHHO

HO

HOO O

HO

HO

OHHO

OHH

OHH

HHO

OH

CH2OH

H

CH2OH

enzym 1

enzym 2

glukoza

kwas

glukuronowy

gulonolakton wit. C

2 etapy

H2

4 etapy

(Hofmann-LaRoche)

syntetyczna czy naturalna ?

Zawartość w 100 [g] [mg]

Dzika róża suszona 1700

Guava 230

Czarna porzeczka 183

Papryka czerwona 144

Brukselka 94

Papryka zielona 91

Szpinak 68

Poziomki 60

Kiwi 59

Cytryny 50

Pomarańcze 49

sorbitol

41

czego się nauczyliśmy ?

Wniosek 1: bogactwo połączeń organicznych jest pochodną unikalnych właściwości

atomów węgla

Wniosek 2: subtelne zmiany w strukturze związku organicznego (izomeria) mogą

mieć znaczące konsekwencje względem ich aktywności biologicznej

Wniosek 3: zrozumienie tych zależności (np. szlak dopaminergiczny) może przyczynić

się do tworzenia nowych związków biologicznie aktywnych o pożądanych

właściwościach (np. syntetyczne opioidy)

Wniosek 4: niektóre, kluczowe dla życia, związki bioaktywne wymagają stałego

uzupełniania (np. witamina C)

42

Exp. 1. Reakcja benzenu z formaldehydem

CH2O

H2SO4

CH2O

H2SO4

naftalen

roztwór zabarwia się na kolor czerwony

benzen

roztwór zabarwia się na kolor ciemnoniebieski

H2SO4

O

HH

+

CH2OH

H2SO4

H2SO4

CH2O

n

43

Exp. 2. Reakcja Br2 z cyloheksenem i toluenem

Br2Br

Br

cykloheksen 1,2-dibromocykloheksan

roztwór odbarwia się natychmiast

zachodzi reakcja addycji

Br2

CH3 CH3

Br

AlCl3

toluen 4-bromotoluen

roztwór odbarwia się po dodaniu AlCl3

zachodzi reakcja podstawienia

44

Exp. 3. Izomeryzacja maleinianu do fumaranu

CO2Me

H

MeO2C

H

H

H

MeO2C

CO2Me

hv (319 nm)

kat. Br2 w CCl4

maleinian dimetylu

(ciecz)

fumaran dimetylu

(ciało stałe)

CO2Me

H

MeO2C

H

H

H

MeO2C

CO2Me

Br2

hv2 Br

Br

CO2MeMeO2C

HH

Br

HMeO2C

CO2MeH

Br -Br

45

Exp. 4. Próba Trommera z waniliną

Cu(OH)2CHO

HO

H3CO

wanilina

powstaje ceglastoczerwony osad

Cu(OH)2CHO

HO

H3CO COOH

HO

H3CO

Cu2O+

CuSO4 + 2 NaOH Cu(OH)2 + Na2SO4

granatowy

czerwony

46

Exp. 5. Oznaczanie witaminy C

O O

HO

HO

OHHO

I2 fioletowy roztwór jodu odbarwia się do momentu

całkowitego zużycia kwasu askorbinowego

O O

HO

HO

OHHO

I2+O O

HO

HO

O O

+ 2 I + 2 H+_

fioletowy bezbarwny

witamina C