Daniel Cudney Luis Eduardo Hernández Alejandro Rodriguez ... · Vanessa Cedillo Rocio Alcantar...

Presentan:

Daniel Cudney

Luis Eduardo Hernández

Alejandro Rodriguez

Vanessa Cedillo

Rocio Alcantar

Fisiología molecular

Hedgehog

• Familia de factores parácrinos para generar límites entre tejidos de embriones. Hay 3 homólogos principales

• Dhh desert hedgehog

• Ihh indian hedgehog

• shh sonic hedgehog

Dhh

• Se expresan principalmente en las células Sertoli de los testículos.

• Un homocigoto con el alelo null presenta espergénesis defectuosa

Ihh

• Se expresa principalmente en el intestino y cartílago.

• Es necesario en el crecimiento óseo postnatal

shh

• Nombrado así por Robert Riddle

http://www.hedgehogpathway.es/home/hedgehog-pathway/hedgehog-signalling.html#mainParsys_articleheader

When Hedgehog ligand activates the Hedgehog pathway the cell responds by activating expression of target genes

Activation of the pathway is initiated by Hh ligand binding to

PTCH, eventually resulting in target gene expression

Target gene expression

• HH es un factor de crecimiento que al unirse a Ptch, su receptor en la superficie celular, libera a Smo (Smoothened) de la represión ejercida por el propio Ptch. Smo activa entonces un proceso de señalización que conduce a la translocación nuclear de factores de transcripción Gli, que estaban secuestrados en el citoplasma por SuFU (suppressor of fused), los cuales regulan un gran numero de genes involucrados en señalización, incluidos componentes de la propia vía Hh.

• Ptch y Sufu se comportan como supresores, ya que inhiben la señalización Hh, y Smo como un oncogen, ya que activa.

• Se han descubierto inhidores de la señalización Hh (ciclopamina y derivados, que inhiben Smo) que han abierto grandes esperanzas para el tratamiento de BCCs avanzados y de otros tipos de cáncer.

Hedgehog y Cáncer La vía de Hh

inactiva en la mayoría de los tejidos adultos, a excepción de

Funciones de mantenimiento

Reparación de tejidos.

Activación inapropiada en los tejidos adultos, relacionada con

Cánceres humanos, en particular carcinoma basocelular (CBC) y

algunos meduloblastomas

Vía de señalización de Hh representa una potencial diana terapéutica para los

nuevos tratamientos antineoplásicos.

Dos mecanismos causan la activación anormal de la vía de Hh

• Mutaciones en los reguladores clave de la vía (Patched [PTCH] o Smoothened [SMO]

• Dan lugar a a carcinoma basocelular y meduloblastoma

1.Señalización independiente de ligando debida a

mutaciones

• Debido a la sobreexpresión del ligando Hh en células tumorales

• Dan lugar a cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer pancreático

2. Señalización dependiente de

ligando

Mutaciones causantes de cáncer

Identificaron las mutaciones de

pérdida de función del gen Patched

(PTH)

Causado por el síndrome de Gorlin (también conocido como síndrome de

nevus de células basales) un trastorno

hereditario poco comun

relación se reforzó cuando es tas

mutaciones se identificaron

posteriormente en CBC esporádico y en

meduloblastoma.

… Respecto a la embriogénesis.

• Órganos: controla la especificación de los distintos tipos celulares y la proliferación.

• Son unas pocas vías de señalización las que se usan de manera repetitiva en diferentes momentos y lugares del desarrollo y además que estas señales están evolutivamente muy conservadas.

• En el desarrollo de las extremidades Shh juega un papel fundamental controlando el número y la identidad de los dedos.

• Shh no sólo controla la especificación sino que regula también la proliferación y supervivencia celular a través de la regulación del ciclo celular y de la expresión de genes antiapoptóticos

• En humanos la insuficienca de Shh produce holoprosencefalia.

• División defectuosa del prosencéfalo en los dos hemisferios cerebrales.

• Se caracteriza por un cerebro unilobulado, ciclopia y proboscide.

• Shh es activo en algunos grupos de células en órganos maduros donde parece participar en el mantenimiento del número de células madre.

La vía de Hedgehog como diana terapéutica

• 1960, el lirio del

maíz Veratrum californicumfue identificado como la causa de defectos de nacimiento graves en los corderos de ovejas gestantes

• El agente activo responsable ciclopamina

• El cual inhibe la actividad de la proteína SMO

• Otro compuesto «jervina» • Baja afinidad, solubilidad en

agua y la falta de biodisponibilidad oral

CONCLUSIONES…

• 1. La vía de señalización Hh, activa durante el desarrollo embrionario, proporciona información espacial para el desarrollo normal de una gran variedad de órganos y tejidos.

• 2. En organismos adultos, la señalización Hh solo se mantiene activa en un número restringido de nichos celulares, donde, probablemente, coopera en el mantenimiento de las células troncales.

• 3. La activación inapropiada Hh en tejidos adultos puede conducir al cáncer.

referencias

• https://books.google.com.mx/books?id=F6se5w-Z6uAC&pg=PA163&lpg=PA163&dq=familia+hedgehog&source=bl&ots=t7v0t0I4Oa&sig=cLJ3ji3AQVLeVgw7oV8bvJJLGY8&hl=es&sa=X&ei=szULVZ6OOYyyogTZlYKACw&ved=0CFQQ6AEwCw#v=onepage&q=familia%20hedgehog&f=false

• https://www.youtube.com/watch?v=XVePUTdUdTw

• http://www.analesranf.com/index.php/mono/article/viewFile/814/784

• http://www.hedgehogpathway.es/home/resources/hedgehog-pathway.html