View
0
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
De rol van de patholoog in het tijdperk van de gerichte therapie
Peter Van Eyken
ZOL, Genk
ALFAGEN Therapiedag 2016
Casus
• Vrouw, 43 jaar
• Huidletsel abdomen, “dermatofibroma”?
• Fixatie: 10% neutrale gebufferde formaline (A. Butlerov 1859; F. Blum 1893)
• Macroscopisch onderzoek: inkten snijranden, dwarse sneden
• Ingebed in paraffine
• Coupes 3,5 µm
Hemaluin-eosine H&E
• Hemaluin
– Logwood (Campècheboom, Hematoxylon campechianum), Yucatan 1502, verven van textiel
– Kernkleuring
• Eosine
– Kaliumzout van tetrabromofluoresceine, Bayer 1871
– Cytoplasma, extracellulaire matrix
• Paul Mayer, 1896, nu 2,5 tot 3 miljoen/dag
H&E
Immunohistochemie: CD34
histologie
immunohistochemie
(electronenmicroscopie)
DIAGNOSE DERMATOFIBROSARCOMA
PROTUBERANS DFSP
DFSP: moleculair-genetisch onderzoek
2012
FIG 3. Molecular characteristics of DFSP in patients with ADA-SCID. A, Karyotyping from a lesion (ADA14) showing t(17;22)
(q22;q13). B, FISH of a lesion (ADA16) revealing 2 fused red/green signals consistent with the presence of the COL1A1 -
PDGFB fusion. C, Sequence of the RT-PCR product from a lesion (ADA7) showing the junction of the COL1A1 and PDGFB
transcripts.
Context
Adenosine deaminase–deVcient severe combined immunodeVciency (ADA-SCID) is a rare genetic disorder with an
estimated incidence between 1:200,000 and 1:1,000,000. Both humoral and cellular immunity are affected, which
results in increased risk of recurrent and life-threatening infections. Unlike most other forms of severe combined
immunodeVciency, adenosine deaminase (ADA) deVciency is a metabolic disorder with clinical complications beyond
the immune system that include skeletal, endocrine, and central nervous system abnormalities. 1,2 Several
pathophysiologic mechanisms have been implicated in the disease, including DNA repair defects caused by cellular
nu- cleotide pool imbalance and inhibition of DNA polymerase activity. In addition, deoxyadenosine, one of the
substrates that accumulate in ADA-deVcient cells, has been reported to result in chromosome breakage. 1,2
Treatment options include enzyme replacement therapy with pegylated bovine adenosine deaminase (PEG-ADA),
hematopoietic cell transplantation (HCT), and gene therapy. 3 DermatoVbrosarcoma protuberans (DFSP) is an
uncommon mesenchymal tumor of the skin and subcutaneous tissues with low-to-intermediate malignant potential
and low risk for metas- tasis (<2% of cases). 4,5 The incidence of DFSP is 4.2 per million, accounting for
approximately 0.1% of all cancers. 6 Because of its slow growing characteristics, the clinical diagnosis of DFSP can
be delayed for 2 to 3 decades. 7,8 The occurrence of DFSP is even more uncommon in the pediatric setting, with
fewer than 200 cases reported. 9-13 Although DFSP typically presents as a solitary subcutaneous nodule, other
forms exist, including atrophic, anetoderma-like, and morpheaform variants. The characteristic On Eight examination,
Published in
Citations
0 Comments
Multicentric dermatofibrosarcoma
protuberans in patients with
adenosine deaminase- deficient
severe combined immune
deficiency
Full-text Article · Dec 2011 …
Chimene Kesserwan
Edward W Cowen
Fabio Candotti
Read
Advances in basic and clinical immunology in
2010
[Show abstract]
Article · Feb 2011 · The Journal of allergy and clini…
Javier Chinen
Read
Dermatofibrosarcoma Protuberans in Children:
an Update on the Diagnosis and Treatment
[Show abstract]
Article · Jul 2012 · Pediatric Dermatology
Rachel I Kornik
Joyce M Teng
Read
Primary Intrathoracic Dermatofibrosarcoma
Protuberans
[Show abstract]
Article · Oct 2012 · The American journal of surgica…
Lauren King
Jared Jakacky
Armita Bahrami
We use cookies to give you the best possible experience on ResearchGate. Read our cookies policy to learn more.
orSearch for publications, researchers, or questions Recruit researchers Join for free Log in
Kesserwan C et al, J
Allergy Clin Immunol, 2012
COL1A1-PDGFB fusie
gen (FISH)
Moleculair-genetische data
• Bevestigen van diagnose (bijv. DFSP)
• Oplossen van differentiaaldiagnose
• Zinvolle indeling van tumoren
2015
“combined histological-molecular
classification”
“combined phenotypic-genotypic
diagnostics”
“immunohistochemical surrogates
for molecular genetic alterations”
DFSP
• Moleculair-genetisch onderzoek
– COL1A1-PDGFB fusie gen (FISH)
– Fusieproteïne
– PDGFB ligand
– Tumorcellen bevatten PDGFB receptor
– Autocriene stimulatie en tumorgroei
Dermatofibrosarcoma protuberans DFSP
• Lokaal recidief
• Chirurgie
• Imatinib mesylaat Glivec bij niet-reseceerbaar, recurrent en/of gemetastaseerd DFSP
• Tyrosine Kinase Inhibitor TKI (ondermeer PDGFR)
• Andere indicaties: CML, GIST
• WHO list of essential medicines
Nieuwe classificatie van tumoren?
• Moleculaire classificatie?
• Op basis van “actionable mutaties”?
Basis = correcte diagnose
• Geen oncologische behandeling zonder anatomopathologische diagnose (“gold standard of diagnosis in oncology”)
• Gradering (orgaan-specifieke systemen)
• Stadiëring (TNM)
Prognostische en predictieve informatie
• A prognostic factor is a clinical or biologic characteristic that is objectively measurable and that provides information on the likely outcome of the disease (cancer) in an untreated individual (JCO)
• A predictive factor is a clinical or biologic characteristic that provides information on the likely benefit from treatment (either in terms of tumor shrinkage or survival) (JCO)
Leica biosystems newsletter
Biomarkers in pathologie
• Snelgroeiende lijst
• Brede waaier
– Immunohistochemische marker
– Gen amplificatie, translocatie (FISH,SISH)
– Genmutaties (PCR, Sanger sequencing, NGS)
• Uitgevoerd door pathologen, moleculair-genetici...
Borstcarcinoma
• Oestrogeen receptor
• Progesterone receptor
– Semi-kwantitieve scoring systemen (Allred, Quick)
• HER-2/neu ERBB2
– 15-20% van de borstcarcinomen gekenmerkt door gen amplificatie en/of proteine overexpressie
– Prognostisch belang
– Predictief belang (Trastuzumab) (terugbetaling!)
HER-2 amplificatie
• Verschillende methodes (FISH, SISH)
• Pitfalls in interpretatie
• Guidelines
HER-2 SISH
p63
HER-2 amplificatie
• Verschillende methodes (FISH, SISH)
• Pitfalls in interpretatie
• Guidelines
• Pre-analytische, analytische en post-analytische factoren
HER-2 ISH
• Type fixatief: 10% neutraal gebufferde formol
• Tijd tot fixatie: binnen het uur
• Fixatieduur: 6 – 72 uur
• Bakken van de coupes 60°C max 60 min
• Bewaren van de coupes
• On-slide controles
On slide controle
HER-2 amplificatie
• Verschillende methodes (FISH, SISH)
• Pitfalls in interpretatie
• Guidelines
• Pre-analytische, analytische en post-analytische factoren
• Externe kwaliteitscontrole (EQA)
• België: art 33 bis
• ISO 15189
België: art. 33 bis
• "Artikel 33bis. § 1. Moleculaire Biologische testen op menselijk genetisch materiaal bij verworven aandoeningen." "K.B. 31.8.2009" (in werking 1.11.2009)
Art. 33bis
• De verstrekkingen van artikel 33bis worden beschouwd als verstrekkingen waarvoor de bekwaming vereist is van specialist in de klinische biologie, geneesheer-specialist in de pathologische anatomie of van de in artikel 33, § 2, bedoelde geneesheer (centra voor antropogenetica)
• De verstrekkingen moeten uitgevoerd zijn in een laboratorium dat, binnen twee jaar na inwerkingtredingsdatum van de uitgevoerde verstrekking, een ISO 15189 accreditatie, of een accreditatie volgens een gelijkwaardige laboratoriumnorm bezit voor de uitgevoerde verstrekkingen
• Het laboratorium moet het bewijs kunnen voorleggen van deelname aan interne en externe kwaliteitscontroles die voldoen aan nationale of internationale kwaliteitsnormen
Colontumoren
• Anti-EGFR antilichamen bij gemetastaseerde colorectale kanker (cetuximab, panitumumab)
• RAS mutatie status = predictieve marker
– KRAS (35-40%)
– NRAS (10%)
– BRAF
J Clin Pathol 2016
J Clin Pathol 2016
Longtumoren
• NSCLC (non-small cell lung cancer)
• Adenocarcinoma vs plaveiselcelcarcinoma
– Adenocarcinoma ADC
• EGFR mutatie analyse (NGS) (10-16%) (TKI inhibitor)
• ALK herschikking (FISH) (3-5%) (crizotinib)
• Ros herschikking (FISH) (2%) (crizotinib)
– ADC antwoordt beter op pemetrexed
– Bevacizumab: levensbedreigende bloeding bij plaveiselcelcarcinoma
Longtumoren
• “the tissue is the issue” (Hirsch F, Clin Cancer Res
2010)
• 2 marker panel! (TTF-1, p40) om uitputting van het paraffineblokje te voorkomen
• “small is beautiful”
Pauwels P et al, Belg J Med Oncol 2016
1B e lg ia n J o u r n a l o f M e d ic a l O n c o lo g y Vo lum e 10 , Issue 1, Fe b ruary 2 0 16
1 6
for tissue specimens from EBUS-TBNA also implies
that these specimens can provide adequate material for
predictive biomarker testing (either by IHC, FISH or
mutation analysis). In our routine practice, cellblocks
prepared from EBUS-TBNA derived material are used
for predictive biomarker testing in a variety of extratho-
racic malignancies (Table 1). Similarly, the use of EBUS-
TBNA to successfully acquire adequate cellular mate-
rial for molecular subtyping in non-small cell lung
cancer (NSCLC) has been demonstrated. Successful
testing of some targets (such as EGFR mutation and/or
ALK translocation) was observed in 72-98% of the
samples in several studies.5-8
EBUS-TBNA spec im en co llec t ion and
charac te ris t ic s
A dedicated EBUS-scope has a diameter of around 6
mm and can visualise mediastinal and/or hilar lymph
nodes in contact with the central airway as distal as the
lower lobe bronchus (Figure 1). EBUS allows the explo-
ration of the same paratracheal and subcarinal medias-
tinal lymph nodes as a cervical mediastinoscopy. In
addition, EBUS allows exploration of hilar lymph
nodes. It must be stressed that EBUS cannot access the
para-oesophageal and pulmonary ligament nodes in
the lower mediastinum. Several operators have there-
fore extended the use of the EBUS scope into the
Table 1. Thoracic and extrathoracic malignancies referred for an EBUS-TBNA investigation of suspected hilar and/or mediastinal lymph node
metastases.*
Malignancy Diagnosis Predictive for Treatment
Morphology & IHC IHC FISH PCR/NGS
NSCLC + ALK ALK ; ROS1 EGFR
Breast Ca + ER ; PR ; HER2 HER2-Neu -
Melanoma + - - BRAF ; (NRAS); KIT
RCC + - - -
Colorectal Ca + MSI - RAS ; BRAF
Prostate Ca + - - -
Head + Neck Ca + (p16) - -
GEJ + gastric Ca + HER2 HER2 -
*Others (< 5% of all extrathoracic malignancies) referred for EBUS-TBNA: bladder , ovarian, cervix, pancreatic, thyroid, ampulloma, GIST, testis,
hepatocellular carcinoma.
Figure 1. Case study of a patient with an enlarged hilar lymph node on spiral CT scan and previous history of malignant
melanoma in whom an EBUS-TBNA investigation was performed; the specimen characteristics are discussed in Figures
3 and 4.
Dooms C et al, Belg J Med Oncol 2016
H&E Melan A
Microprocessor Transistor Counts 1971-2011 & Moore's Law
curve shows transistorcount doubling everytwo years
2,300
10,000
100,000
1,000,000
10,000,000
100,000,000
1,000,000,000
2,600,000,000
1971 1980 1990 2000 2011
Date of introduction
4004
8008
8080
RCA 1802
8085
8088
Z80
MOS 6502
6809
8086
80186
6800
68000
80286
80386
80486
Pentium
AMD K5
Pentium IIPentium III
AMD K6
AMD K6-IIIAMD K7
Pentium 4Barton
Atom
AMD K8
Itanium 2 CellCore 2 Duo
AMD K10Itanium 2 with 9MB cache
POWER6
Core i7 (Quad)Six-Core Opteron 2400
8-Core Xeon Nehalem-EXQuad-Core Itanium TukwilaQuad-core z1968-core POWER7
10-Core Xeon Westmere-EX
16-Core SPARC T3
Six-Core Core i7
Six-Core Xeon 7400
Dual-Core Itanium 2
AMD K10
Microprocessor Transistor Counts 1971-2011 & Moore's Law
Tra
nsis
tor
cou
nt
Liquid biopsy
Hoeveelheid
weefsel
Info
rmatie p
er
bio
psie
Longtumoren: en dan was er helemaal geen weefsel meer...
• In 20% van NSCLC patiënten geen weefsel beschikbaar
• Circulating tumor DNA (“liquid biopsy”, “plasma genotyping) (recidief, opsporen van resistentie)
Logistieke uitdagingen
• Optimaliseren van de flow binnen de dienst
• Pendel
• Integreren van het resultaat/aanvullend verslag (IT !)
• TAT
• Patholoog als doorgeefluik?
Heterogeneïteit en resistentie
• Heterogeneïteit
– Binnen een tumor (‘spatial differences’)
– Primaire tumor vs metastase (”temporal heterogeneity”) (tot 47% van NSCLC)
• Onstaan van resistentie (bijv aan TKI)
– Herbiopsie
– Liquid biopsy?
Complexiteit en Verwarring!
• Terugbetalingscriteria
– Gevorderd NSCLC: TKI remmers gefitinib(Iressa) en erlotinib (Tarceva) vergoed bij activerende EGFR mutatie
– Anti-EGFR antilichaam Cetuximab (Erbitux) (vroeger) bij positieve immunohistochemie voor EGFR
Immunotherapie
• Anti-PD1 behandelingen
• Nivolumab (Opvido) (BSM)
• Pembrolizumab (Keytruda) (MSD)
Meten is weten?
• Scoringssystemen : introductie van een kwantitatieve dimensie in de descriptieve pathologie
• Cave: semi-kwantitatief
• Intra- en inter-observer variability
• Hulp via digitalisatie?
Aanmelden 0 bewaardMaandag 3 oktober 2016 - 15u00:20
BINNENLAND KOKSIJDE
NIEUWS SPORT SHOWBIZZ NINA
Man uit Koksijde overleeft kanker dankzijimmuuntherapie: "Ik had al twee jaar doodmoeten zijn"
Volgen
REGIO
2KAanbevelenAanbevelen DelenDelen Tweet 4
Door: redactie
9/03/16 - 05u58
© Jan De Meuleneir/Photo News.
"Sorry, we kunnen niets meer voor u doen." Dat kreeg Gaston
Vanlaeren (64) uit Koksijde te horen. Twee jaar later is de man, die aan
huidkanker leed, nog altijd springlevend. Hij besloot mee te doen aan
een studie met een nieuwe behandeling, die binnenkort terugbetaald
wordt. Door onvoorziene bijwerkingen ging hij door de hel, maar de
kanker is wél weg.
"Ik had niets te verliezen", vond Gaston. "En mijn vrouw Linda zei: 'Ik wil nog
geen weduwe worden'." Binnen de week kregen ze een afspraak in het UZ
Gent. Dokter Vibeke Kruse vertelde over een revolutionaire behandeling met
zogenaamde immuuntherapie, die in België nog niet op de markt was. Het
Gentse oncologisch team had met succes gelobbyd in Amerika om aan deze
studie mee te doen.
Op 11 oktober 2013 sloten Gaston en Linda hun broodjeszaak op de dijk in
Koksijde voor enkele dagen, zodat Gaston testen kon ondergaan in het UZ
Gent. Anderhalve maand later, op 25 november, kreeg hij zijn eerste infuus.
De immuuntherapie die op hem getest werd, stimuleert het menselijk
afweersysteem. De medicatie zorgt ervoor dat het lichaam zélf tumorcellen
herkent en aanvalt. Voor twee medicijnen, Ipilimumab en Nivolumab, waren
er al beloftevolle resultaten uit Amerika. Sinds een half jaar loopt Gaston
zonder stok, al sleept zijn ene been nog wat. En nog belangrijker: al ruim
een jaar ziet men geen tumoren meer bij de controles.
Door de bijwerkingen van zijn behandeling moest Gaston opnieuw leren
lopen. Na een loodzware revalidatie zette hij pas twee maanden later zijn
eerste stapjes. Die ziet u in het filmpje hieronder.
Klik hier en lees het volledige verhaal. Proef NU voor 1 euro, 5 weken lang
van HLN PLUS, onze zone exclusief voor abonnees.
BEWAAR ARTIKEL
GERELATEERD NIEUWS
Meer over Koksijde , West-Vlaanderen , Kanker, België , Gezondheid
21 illegale vluchtelingenopgepakt bij gerichte actie
ZwembadverdachteKoksijde smeekt om bijvrienden te blijven
Vader van meisje uitzwembadincident: "Heisa issterk overdreven"
14u50 Estland heeft een nieuwe ...
14u46 Tien leden van vrouwelijke ...
14u38 Binnenkort kan je geen Super 95 ...
14u36 Dit spookhuis moest week na ...
14u36 Chinezen van State Grid ...
Deze vijf strijden op BK'chef'
"Europa maakt een bocht"
Zien: 100 jaar lingerietijdens de show van Etam
Weinig super aan SuperSunday
1(104983x gelezen)
Verongelukt opgelukkigste moment vanhun leven
2(67915x gelezen)
Dit beeld brengt Simon Cowell enorm inverlegenheid. Zie jij ook waarom?
3(60527x gelezen)
Frieda (30) is opgevoed doorzwakbegaafde ouders: "Ze haddenbeter geen kinderen gekregen"
4(48580x gelezen)
Nieuwe beelden tonen hoe gevallenBBC-icoon Jimmy Savile meisjebepotelt
5(37164x gelezen)
Pasgetrouwd koppel en twee vriendenslippen: twee doden
Lezersservice Digikrant Abonnement
MEER HLN
785KVind ik leukVind ik leuk
Tweede peperduur kankermedicijnterugbetaald13/03/2016 om 08:32 door Jonas Mayeur
Vanaf mei betaalt de ziekteverzeker ing het medicijn pembrolizumab terug voor mensen met
huidkanker . I mmuuntherapie, een nieuwe baanbrekende kankerbehandeling, wordt zo in
ijltempo toegankelijk gemaakt. Ook al kost de medicatie meer dan 10 0 .0 0 0 euro per jaar . Dat
schr ijft H et Nieuwsblad.
Begin februari raakte al bekend dat vanaf volgende maand een ander medicijn, nivolumab, wordt
terugbetaald voor de behandeling van mensen met vergevorderd melanoom. Dat is een agressieve vorm van
huidkanker. Voor het eerst werd daarmee voor een kankerbehandeling de symbolische grens van 100.000
Foto: rr 1 van 2
(/)
Deze website maakt gebruik van bestanden (zoals cookies) en andere
technologieën. Door verder te surfen stemt u in met het gebruik hiervan.Meer
informatie (http://www.mediahuis.be/surf-policy)
Companion diagnostics
• Dure behandelingen richten naar die patiënten die er meest baat bij hebben : goede companion diagnostics = grote besparing
• Helaas geen behoorlijke financiering...
Conclusies
• Histologische diagnose = basis
• Moleculair-genetische data groeiend aandeel in diagnose/classicatie van tumoren
• De patholoog levert - in samenwerking met moleculair-genetici - steeds meer prognostische en predictieve informatie en dit op steeds kleinere weefselstalen
• Intrede van (semi-)kwantitatieve dimensie in pathologie
Conclusies
• “gericht” eerder dan “gepersonaliseerd”
• Helaas meestal “advanced”, “metastatic”
• Enorme uitdagingen
– Kwaliteitsnormen ISO15189
– Logistiek (TAT, rapportering)
– Kost
– Netwerking
– Bio-informatica, integratie van gegevens
Uitdaging
• Doorgeefluik?
• Curator (weefsels)
• “integrator” (multidisciplinary molecular tumor boards? J. De Grève)
De
(anatomo)pathologie
is dood,
lang leve de
anatomopathologie
Recommended