DES Gynécologie Obstétrique Don de sperme don dovocytes accueil dembryons Dominique Cornet Service...

DES Gynécologie Obstétrique

Don de sperme don d’ovocytes accueil d’embryons

Dominique Cornet

Service du Pr S Uzan

11 juin 2007

1983, Trounson (Br Med J, 286, 635) 1ère grossesse après don d’ovocyte

(ovaires inaccessibles à la ponction) 1984, Lutjen (JCEM, 62, 419 )

1ère grossesse après don d ’ovocytes et traitement hormonal substitutif

1984, « organisation à la carte »• don direct• don d ’ovocytes surnuméraires en FIV

1986, 1ère naissance française à Tenon

Historique

Lois de Bioéthique

Lois n° 94-653 et 94-654 du 29 juillet 1994 Décret 96-993 du 12/11/96 relatif aux règles

de sécurité sanitaire Arrêté du 12/01/99 : guide des bonnes

pratiques cliniques et biologiques en A.M.P Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la

bioéthique

Loi n° 94-653 généralités

Art 16.6 - « Aucune rémunération ne peut être allouée à celui qui se prête au prélèvement d ’éléments de son corps. »

Art 16.8 - « Aucune information permettant d ’identifier à la fois celui qui a fait don d ’un élément ou d ’un produit de son corps et celui qui l ’a reçu ne peut-être divulguée. »

L'assistance médicale à la procréation est destinée à répondre à la demande parentale d'un couple.« Elle a pour objet de remédier à l'infertilité dont le caractère pathologique a été médicalement diagnostiqué ou d'éviter la transmission à l'enfant ou à un membre du couple d'une maladie d'une particulière gravité.

« L'homme et la femme formant le couple doivent être vivants, en âge de procréer, mariés ou en mesure d'apporter la preuve d'une vie commune d'au moins deux ans et consentant préalablement au transfert des embryons ou à l'insémination.

Font obstacle à l'insémination ou au transfert des embryons le décès d'un des membres du couple, le dépôt d'une requête en divorce ou en séparation de corps ou la cessation de la communauté de vie, ainsi que la révocation par écrit du consentement par l'homme ou la femme auprès du médecin chargé de mettre en oeuvre l'assistance médicale à la procréation. »

Le couple receveur art. L. 2141-2 (version 2004)

Loi n° 94-654 le couple receveur

Art L.152.3 - « Un embryon ne peut être conçu in vitro avec des gamètes ne provenant pas d ’un au moins des deux membres du couple. »

Art L.673.7 - « Le bénéfice d ’un don de gamètes ne peut en aucune manière être subordonné à la désignation par le couple receveur d ’une personne ayant volontairement accepté de procéder à un tel don en faveur d ’un couple tiers anonyme.»

A qui s ’adresse le don d ’ovocytes ?

Ovaires non fonctionnels

aménorrhée primaire (dysgénésie gonadique) :• 45 XO (Turner)• mosaïques 45 X0/…• 46 XY (syndrome de Swyer)• 46 XX (dysgénésie gonadique pure)

aménorrhée secondaire :• ménopause précoce• iatrogène : castration chirurgicale, chimio-, radioth• ovaires « résistants » aux gonadotrophines• auto-immunité anti-ovaires• (ménopause physiologique)

A qui s ’adresse le don d ’ovocytes ?

Ovaires fonctionnels

Anomalie génétique • risque de transmission d ’une maladie génétique grave

Anomalie chromosomique • risque de FCS• risque malformatif

Echecs de FIV :• « mauvaises répondeuses » ou insuffisance ovarienne

relative• hypofertilité liée à l’âge• anomalies ovocytaires• anomalies embryonnaires• (ovaires inaccessibles)

Indications : 1994-2005 (n=613) Hôpital Tenon

Génétique/Chrom4%

Ovariectomie5%

Chimio/Radio4%

Ov Rés Gnd0%

Ménop Préc30%

Dysg Gonad15%

Qual ovo4%

Réponse Ovar Insuff isante

38%

Insuffisance ovarienne relative : évolution des indications (%)(1994-2005)

94 95 96 97 98 99 0 1 2 3 4 5

16

15

26

42 44

36

52

42

53 52

40

71

0

20

40

60

80

Quel âge limite ?

Sauer et al., 1995Fertil Steril, 64, 11

« Pregnancy in « Pregnancy in women 50 or more yearswomen 50 or more years of age : of age : outcomes of 22 consecutively established outcomes of 22 consecutively established pregnancies from oocyte donation. »pregnancies from oocyte donation. »

Critères de sélectiontaux élevé de toxémie gravidique

Don d ’ovocytesProtocole du traitement hormonal

Traitement séquentiel imprégnation oestrogénique préalable ouverture de la fenêtre d ’implantation

adjonction complémentaire de la progestérone

Don d ’ovocytesTraitement hormonal substitutifimprégnation oestrogénique

Pic d ’oestradiol : non nécessaire• Serhal 1987 : « simplified approach »

voies d ’administration orale :

• valérianate d ’oestradiol (2mg x 3)• Serhal 1987, Navot 1987

• Oestradiol micronisé (2mg x 3)• Remohi 1995

Transdermique vaginale

Premier Cas

Mme J.

Elle, 33 ans Lui, 34 ans Infertilité I depuis 5 ans 53 kg / 169 cm

Mme J.

20 cigarettes /jour Cycles réguliers 2002 : résection recto-sigmoïdienne

pour endométriose digestive : aucune atteinte ovarienne !!

Mme J.

Lui, en 2001 : 1,1 millions/ml 20% Mob 36% Fnles

Mme J.

Premières conclusions ?

Mme J.

Quels examens complémentaires ?

Bilan hormonal à J3

Mme J.

Mme J.

05/2002 : E2 144, FSH 5.9, Inhib B 78

02/2003 : E2 69, FSH 18.6, Inhib B 38

04/2003 : E2 36, FSH 16.3, Inhib B 75

Mme J.

Propositions thérapeutiques ?

Mme J.

2003 : proposition de FIV ICSI Protocole :

« mauvaise répondeuse » DT Court 1/4 + FSHR 450 U/j

Mme J.

Résultats :

Réponse ovarienne à D12 :•E2 55 pg/ml !!! •2 follicules de 8 mm

Mme J.

Que concluez-vous ?

Mme J.

Tabac ! Durée des cycles E2 à J3 !! Temps perdu ne se rattrape pas 

Mme J.

Recours possible ?

Mme J.

Don d'ovocytes !

Deuxième Cas

Mme L.

Elle, 40 ans Lui, 37 ans 5 cigarettes/jour Infertilité II depuis 4 ans Cycles « spontanés réguliers » Durée : 26 jours  

Mme L.

Écho pelvienne : normale HSG : normale Hühner : normal Spermogramme normal

Mme L.

Que manque-t-il dans le bilan ?

Mme L.

01/05 : FSH 3,9 AMH 0,24

04/06 : E2 24 FSH 12,5 AMH 0,2

Mme L.

Conclusions ?

Mme L.

AMP ? Abstention ? Tabagisme !

Mme L.

Retenir : •Âge + insuffisance ovarienne !

•Recours : Don d’ovocytes

Troisième Cas

Mme B.

Elle, 35 ans 87 kg / 170 cm Aménorrhée primaire 46 XX Puberté induite

Mme B.

Nulligeste Désir de grossesse depuis 5 ans HSG normale 5 cig/jour 

Mme B.

Conjoint 39 ansSpermogramme normal 

Mme B.

Quelles premières conclusions ? Quel bilan complémentaire ?

Mme B.

Mme B..

Echographie pelvienne

Ovaire D : longueur : 18 mm , pas de follicule

visible Ovaire G :

longueur : 17 mm , pas de follicule

visible

Mme B.

Quelles propositions thérapeutiques ?

Mme B.

Stimulation ?Clomiphène ?Pompe LH-RH ?HMG ?FSH ?

Mme B.

o Protocole : HMG 150 + FSH-R 75

o Durée de stimulation : 15 Jours o D12 :

E2 168, LH 0,5o D13 :

2 follicules : 15 et 13 mm

Résultat :

Grossesse monofoetale évolutive

Mme B.

Mme B.

Conclusions ?Insuffisance gonadotrope + insuffisance ovarienne !

Savoir donner ses chances

Quatrième Cas

Mme P.

Elle, 44 ans 72 kg, 165 cm Hypothyroïdie traitée Tabagisme : arrêté depuis 6 mois Infertilité depuis 3 ans 

Mme P.

ATCD FCS à 18 ans FCS à 41 ans Bilan immunologique : normal Bilan thrombophilique : normal

Mme P.

ATCD HSG : normale Cycles réguliers ovulatoires Durée : 26 jours Traitement proposé : 3 IIU sans succès

Mme P.

Conjoint : 49 ans Scléro-embolisation en 98 52 millions / ml 21 % formes mobiles 33 % formes normales

Mme P.

Quelles premières conclusions ? Quel bilan complémentaire ?

Mme P.

bilan hormonal :

E2 : 35 pg/ml FSH : 6,3 mU/ml Inhibine B : 147 ng/l

Mme P.

Échographie pelvienne

Ovaire D : 27 X 11 mm, 2 follicules antraux

Ovaire G : 32 X 14 mm, 3 follicules antraux

Mme P.

Quelles propositions thérapeutiques ?

Mme P.

Don d’ovocytes :

1ère tentative : FCS 6,5 SA 2ème tentative : 3 embryons replacés,

grossesse monofoetale évolutive 

Mme P.

Conclusions ?

Âge chronologique !Inhibine B peu contributivePart de l’ovocyte dans l’infertilité : crucial !!

Cinquième Cas

Mme F.

Elle, 29 ans Parents cousins germains 72 kg / 165 cm Maladie de Cröhn HSG normale

Mme F.

Puberté à 13 ans Cycles irréguliers Anovulation Infertilité I depuis 2 ans 

Mme F.

HSG normale 46 XX Hyperprolactinémie modérée

contrôlée par parlodel Échec du traitement par CC (1 cycle)

puis FSH-U (3 cycles) 

Mme F.

Conjoint : 34 ans 176 millions / ml 65 % mobiles 61 % normaux

Mme F.

Quelles hypothèses ?

Mme F.

Quels examens complémentaires ?

Échographie pelvienne

Mme F.

Mme F.

Nouvelles hypothèses ?

Mme P.

Quelles propositions thérapeutiques ?

Mme F.1er cycle :

Stimulation : fortes doses de FSH-R 150 U/j X 9j, 300 U/j X 4j, 450 U/j X

10j J 19 : E2 200, LH 33,5 J 24 : E2 436, LH 19,7 J 24 : 2 Follicules : 21 et 22 mm Résultat : échec

Mme F.2ème cycle :

Stimulation : fortes doses de FSH-R 300 U/j X 13j, 450 U/j X 10j, 600 U/j

X 4j J 24 : E2 140, LH 22,9 J 28 : E2 350, LH 20 J 28 : 1 Foll 22 mm Résultat : échec

Mme F.3ème cycle :

Stimulation : fortes doses de FSH-R après analogues GnRH retard 300 U/j X 8j, 450 U/j X 29j Réponse :

J 23 : E2 15, LH 4,8 J 30 : E2 75, LH 10,3 J 37 : E2 210, LH 36,2 J 37 : 1 Follicule de 16 mm

Résultat : échec 

Mme F.4ème cycle :

Stimulation : fortes doses de FSH-R avec analogues GnRH quotidiens 150 U/j X 24j, 300 U/j X 7j Réponse :

J 25 : E2 15, LH 2,9 J 32 : E2 135, LH 2,4 J 32 : Follicules < 8mm

Résultat : abandon 

Mme F.

Conclusions ?

Mme F.

Vraisemblable anomalie génétique : mutation partielle du récepteur de la FSH ?

Réponse ovarienne insuffisante et aléatoire

Mme F.

Proposition de prise en charge en don d’ovocytes

Don d’ovocytes :

transfert d’embryons après décongélation

1er cycle

2ème cycle

Grossesse gémellaire

échec

Mme F.

Mme F.

Résultats :Grossesse évolutive au premier transfert

Mme F.

Conclusions :Sensibilité individuelle des récepteurs de la FSH

Situation exceptionnelle : « résistance aux gonadotrophines »  

Appréciation de la réserve ovarienne

Clinique : âge, durée des cycles, tabagisme, ATCD familiaux, ATCD personnels « ovariens »

Compte folliculaire antral Bilan hormonal :

FSH, E2, inhibine B, AMH

Hormone antimullérienne

de Vet A, Laven J, de Jong Ph et al(Fertil Steril, 2002, 2, 357-62)

« Antimüllerian hormone serum levels : a putative marker for ovarian aging »AMH et

• âge : p = 0.01• follicules antraux : p < 0.001• FSH : p < 0.5• inhibine B : non corrélée

famille du TGF-, produit par cellules de la granulosa des petits follicules en croissance, rôle possible dans la régulation de la folliculogenèse

Sixième Cas

Mme B.

Elle, 29 ans Aménorrhée primaire 51 kg / 148 cm Maladie de Basedow HSG normale

Mme B.

A quel diagnostic pensez-vous ?

Mme B.

Caryotype : 46 XO (syndrome de Turner)

THS Bilan cardiologique : normal Conjoint : spermogramme normal

Mme B.

1ère consultation : mars 2000 Dossier « staffé » : mai 2004 Don en mai 2004 : 6 ovocytes => 5

zygotes congelés TEC 1 embryon : mars 2005

Accouchement : octobre 2005 César pour HTA, masc, 2425 g

Consulte en janvier 2006 pour 2ème enfant

Parcours de la receveuse :depuis août 2004

2 mois 1 mois à don « direct » 5 ans

+-------+ - - - - -+- - - - - - - -++--->1er RV staff « choix » 1er don = 1er transfert

Mme B.

Conclusions ?

Pathologies associées ! problème de la petite taille ! (SET)

Don d ’ovocytes : Transferts d ’embryons congelés hôpital Tenon, Paris1998-2001

FIV ICSI Don d’ovocytes

Transferts 502 334 161

Embr/transf 2.06 1.95 1.63

Grossesses 75 41 40

Gross/transf 14.9% 12.2% 24.8%

Don d’ovocytes Taux d’implantation depuis la « quarantaine »Hôpital Tenon, Paris (1997-2002)

Embryons congelés

Embryons replacés

Nombre (survie)

627 495 (78%)

83 Sacs gestationnels (%)

13.2% 16.7%

56 enfants nés (%)

8.9% 11.3%

Don d’Ovocytes : transferts « frais »

bilan depuis la suppression de la quarantaineHôpital Tenon, sept 2004-juillet 2005

Donneuses (ponctions) 17

Receveuses 24

Transferts 26

Grossesses 11

Gross/Transf (%) 42,3%

Gross/Don (%) 64,7%

D. Cornet, Hôpital Tenon

Don d ’ovocyteshôpital Tenon, Paris

1992-1998

Transferts Grossesses Accouchements

Dysgénésie gonadique 83 28 (33.7 %) 21 (25.3 %)

Ménopause précoce 97 33 (34 %) 20 (20.6 %)

Ovariectomie 32 6 (18.7 %) 4 (12.5 %)

Chimio- Radiothérapie 5 3 3

Maladie génétiques 14 4 1

Mauvaises répondeuses 44 9 (20.4 %) 4 (9.1 %)

Grossesses gémellaires après don d’ovocytes

141153

110

91

120

0

20

40

60

80

100

120

140

160G

ross

Sacs

Accouch

G D

izyg

(8,1

%)

G M

onoz

(0,9

%)

Enf N

és

Hôpital Tenon 1995-2005

Grossesses après don d’ovocytes

complications obstétricales

Hôpital Tenon 1995-2005

; ; ;

HTA Sév7%

accreta1%

Diabète3%

RCIU1%

Mort-né1%

HTA Modérée7%

Septième Cas

Mme S.

Elle, 31 ans infertilité primaire depuis 1997 59 kg / 173 cm ATCD : adénofibrome sein 1996 HSG normale FSH 5,5 mU; AFC : 13 follicules à D, 14

follicules à G 46 XX

Mme S.

Lui, 33 ans Absence d’ATCD particulier infertilité primaire depuis 1997 Spermogramme : azoospermie

confirmée

Mme S.

Quel bilan proposez-vous pour le conjoint ?

Mme S.

Le conjoint : Dosages hormonaux : FSH 51,4 mU,

Testostérone : 3,4 ng Caryotype : 46 XY 1999 : BT : « Sertoli cells only »

Mme S.

Proposition d’IAD : 2002 : 6 cycles d’IAD sans succès

Passage en FIV-D : 2003-2004 : 5 FIV-D sans succès

(13 à 20 ovocytes, 1 à 11 embryons de qualité médiocre)

Mme S.

Que proposez-vous ?

Double problème•Azoospermie sécrétoire•Problème de qualité ovocytaire

Mme S.

Proposition d’ « Accueil d’embryon » Première consultation : septembre

2005 Staff : février 2006 Transfert de 2 embryons : octobre

2006 Résultat : grossesse évolutive …

Mme S.

Conclusions ?

Pathologie ovocytaire difficile à diagnostiquer !

Accueil et don d’embryons

Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994relative au don et à l'utilisation des éléments et

produits du corps humain,à l'assistance médicale à la procréation et au

diagnostic prénatal

Loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique

Accueil et don d’embryons Loi n° 94-654 du 29 juillet 1994

Art. L. 152-4. A titre exceptionnel, les deux membres du couple peuvent consentir par écrit à ce que les embryons conservés soient accueillis par un autre couple dans les conditions prévues à l'article L.152-5.

En cas de décès d'un membre du couple, le membre survivant est consulté par écrit sur le point de savoir s'il consent à ce que les embryons conservés soient accueillis par un autre couple …

Art. L 152-5. A titre exceptionnel, un couple répondant aux conditions prévues à l'article L. 152-2 et pour lequel une assistance médicale à la procréation sans recours à un tiers donneur ne peut aboutir peut accueillir un embryon.

L'accueil de l'embryon est subordonné. à une décision de l'autorité judiciaire, qui reçoit préalablement le consentement écrit du couple à l'origine de sa conception. Le juge s'assure que le couple demandeur remplit les conditions prévues à l'article L. 152-2 et fait procéder à toutes investigations permettant d'apprécier les conditions d'accueil que ce coupe est susceptible d'offrir à l'enfant à naître sur les plans familial, éducatif et psychologique.

Dons d’EmbryonsExpérience de Tenon

mai 2005 – décembre 2005

3 couples pris en charge 1) échec IAD, échec FIV-D (6

tentatives), insuffisance ovarienne relative

2) Turner et côté masculin : neurofibromatose de Recklinghausen

3) échec d’ICSI (4 tentatives), ADN fragmenté > 50%, insuffisance ovarienne relative (47XXX/46XX)

D. Cornet 9/12/05

•Équipe clinique–JM Antoine–E Mathieu–O Fiori–L Verstraeten–D Cornet

Secrétaires : M Mansaud et Murièle

Infirmières : C Scandella, M Raballand, P Lambert-Bade

Biologistes–J Mandelbaum–V de la Rouzière

techniciens du laboratoire de FIV

–F Baudelot–Ph Catalan–J Lam–M Barbié–N Poitevin

Cytogénétique–JP Siffroi

Hôpital TenonService d’ Aide Médicale à la Procréation

Professeur S Uzan, Paris

• Psychologues

• Ch Dudkiewicz-Sibony

•E Weil