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Diagnóstico y manejo de la mastocitosis
Iván Alvarez-Twose
Coordinador del Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha(CLMast) – CSUR de mastocitosis
H. U. Ramón y Cajal, Madrid 7 de junio de 2019
¿Dónde se clasifican las mastocitosis?
¿Dónde se clasifican las mastocitosis?
Akin et al., J Allergy Clin Immunol, 2010
Mastocitosis: definición (OMS 2017)
“Mastocytosis occurs due to a clonal, neoplastic proliferation of mast cells that accumulate in one
or more organ systems.”
OMS, 2017
Distribución normal de las diferentes poblaciones celulares hematopoyéticas de la médula ósea
SUBGRUPOS
CELULARES
% EN MO NORMAL
Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)
Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)
Cél. eritroides 4,7 + 2,1 (2-9)
Cél. monocíticas 4,3 + 1,4 (2-6,5)
Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)
Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)
Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)
CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)
Precursores cél. B 0,9 + 0,8 (0,1-3,9
Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)
Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)
Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)
Distribución normal de las diferentes poblaciones celulares hematopoyéticas de la médula ósea
SUBGRUPOS
CELULARES
% EN MO NORMAL
Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)
Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)
Cél. eritroides 4,7 + 2,1 (2-9)
Cél. monocíticas 4,3 + 1,4 (2-6,5)
Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)
Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)
Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)
CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)
Precursores cél. B 0,9 + 0,8 (0,1-3,9
Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)
Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)
Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)
20 veces menos frecuente
Distribución normal de las diferentes poblaciones celulares hematopoyéticas de la médula ósea
SUBGRUPOS
CELULARES
% EN MO NORMAL
Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)
Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)
Cél. eritroides 4,7 + 2,1 (2-9)
Cél. monocíticas 4,3 + 1,4 (2-6,5)
Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)
Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)
Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)
CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)
Precursores cél. B 0,9 + 0,8 (0,1-3,9
Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)
Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)
Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)
3.350 veces menos frecuente
Receptor KIT: función en condiciones normales
Receptor KIT: función en condiciones normales
SHP2
Shc
Grb2 SOS Ras
NF1 Raf
MEK
ERK
PI3K
Akt
Bad FOXO3a
Jak
STATs
C-terminal
N-terminal
Membrana del mastocito
Espacio extracelular
Espacio intracelular
Receptor KIT: función en condiciones normales
PROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN SUPERVIVENCIA
SHP2
Shc
Grb2 SOS Ras
NF1 Raf
MEK
ERK
SUPERVIVENCIA
PI3K
Akt
Bad FOXO3a
Jak
STATs
PROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN SUPERVIVENCIA
C-terminal
N-terminal
SCF
SCF
Espacio extracelular
Espacio intracelular
Membrana del mastocito
Receptor KIT: función alterada en SM con alteraciones del dominio TK2 (>90% de SM)
Membrana
celular
Espacio
extracelular
Espacio
intracelular
D. EXTRACELULAR
D. TRANSMEMBRANA
D. YUXTAMEMBRANA
D. TIROSINA-QUINASA 1
(544-581)
(521-543)
(1-520)
(582-684)
Dominios
(codones)
Exones
1
2 3
5
4
6
7
8
9
10
11
12
13
14-15
17
18
19-21
COOH
NH2
Ig1
Ig2
Ig3
Ig4
Ig5
(762-937)
D. TIROSINA-QUINASA 2
C-terminal (937-976)
Inserto-quinasa (685-761)
810
811
812
813
814
815
816
817
818
819
820
821
822
823
824
825
826
827
828
829
830
831
832
833
834
835
836
837
838
839
17
18
NORMAL
Cambio de ASPÁRTICO (D) por VALINA (V) en posición 816
MASTOCITOSIS
Receptor KIT: función alterada en SM con alteraciones del dominio TK2 (>90% de SM)
PROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN SUPERVIVENCIA
SHP2
Shc Grb2 SOS
Ras
NF1 Raf
MEK
ERK
SUPERVIVENCIA
PI3K
Akt
Bad FOXO3a
Jak
STATs
PROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN SUPERVIVENCIA
C-terminal
N-terminal
D816V
Espacio extracelular
Membrana del mastocito
Espacio intracelular
Mutación de c-KIT
"Hiperactivación" del receptor KIT independiente de SCF
Proliferación celular
Acumulación en tejidos
Desgranulación
Síntomas relacionados
con mediadores
Consecuencias de la presencia de mutaciones activantes de KIT en mastocitosis
Mediadores liberados por el mastocito
Theoharides et al., NEJM, 2015.
Clasificación de las mastocitosis (OMS 2017)
1.Cutaneous mastocytosis (CM)
• UP/maculopapular CM (MPCM)
• Diffuse cutaneous mastocytosis (DCM)
• Mastocytoma of the skin
2.Indolent systemic mastocytosis (ISM)
3.Smoldering systemic mastocytosis (SSM)
4.Aggressive systemic mastocytosis (ASM)
5.Systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm (SM-AHNMD o SM-AHN)
6.Mast cell leukemia (MCL)
7.Mast cell sarcoma (MCS)
OMS, 2017
OMS, 2017
1.Cutaneous mastocytosis (CM)
• UP/maculopapular CM (MPCM)
• Diffuse cutaneous mastocytosis (DCM)
• Mastocytoma of the skin
2.Indolent systemic mastocytosis (ISM)
3.Smoldering systemic mastocytosis (SSM)
4.Aggressive systemic mastocytosis (ASM)
5.Systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm (SM-AHNMD o SM-AHN)
6.Mast cell leukemia (MCL)
7.Mast cell sarcoma (MCS)
Mastocitosis sistémicas avanzadas
Clasificación de las mastocitosis (OMS 2017)
Well-differentiated systemic mastocytosis (WDSM)
Criterios diagnósticos CM
OMS, 2017
“…requires the demonstration of typical clinical findings and
histological proof of abnormal mast cell infiltration of the dermis”.
“…In addition, the diagnostic criteria for systemic
mastocytosis are not fulfilled”.
Enfermedades cutáneas que cursan con incremento de MCs dérmicos
• Síndrome de Behçet.
• Penfigoide ampolloso.
• Dermatitis aguda.
• Dermatitis atópica.
• Tumores epidérmicos.
• Dermatofibroma.
• Enf. injerto contra huésped.
• Cicatrices queloides.
• Liquen plano.
• Liquen escleroso y atrófico.
• Neurofibromatosis.
• Nevus melanocítico.
• Prúrigo nodular.
• Sd. mano-pie.
• Psoriasis.
• Esclerodermia.
• Urticaria.
• Lupus eritematoso.
• Mucinosis cutánea.
• Vitíligo.
• Porfiria cutánea tarda.
• Angiomas.
• Telangiectasia nervoide.
• Mastocitosis.
¡¡Correlación clínico-patológica en casos con incremento moderado de MCs!!
Polymorphic variant of MPCM
Monomorphic variant of MPCM
Mastocitosis cutánea maculo-papular
Hartmann et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Hartmann et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Mastocitosis cutánea maculo-papular
Mastocitosis cutánea difusa Engrosamiento generalizado de la piel sin lesiones cutáneas individualizadas
Frecuentes episodios de ampollas en los primeros meses
Con frecuencia asocian síntomas sistémicos potencialmente graves
Triptasa generalmente alta al inicio
Dermografismo
Inicio en edad infantil, rara vez persiste en edad adulta SM bien diferenciada
En ocasiones existe agregación familiar
Hudson et al. J Cutan Med Surg, 2016. Lange et al. Arch Med Sci, 2012. Leblanc et al. Arch Pédiatr, 2001. Heide et al. Dermatology, 2009. Selva et al. Anales Pediatr, 2015.
Engrosamiento generalizado de la piel sin lesiones cutáneas individualizadas
Frecuentes episodios de ampollas en los primeros meses
Con frecuencia asocian síntomas sistémicos potencialmente graves
Triptasa generalmente alta al inicio
Dermografismo
Inicio en edad infantil, rara vez persiste en edad adulta SM bien diferenciada
En ocasiones existe agregación familiar
La MPCM extensa con lesiones confluentes no es DCM!!
Mastocitoma cutáneo
Lesión típicamente nodular y circunscrita
La OMS ha eliminado el término “mastocitoma solitario”:
-Hasta 3 lesiones mastocitoma
-Si >3 lesiones MPCM
Típico de niños resolución en 100%. Excepcional en adultos
Frecuente aparición de ampollas en la lesión al inicio, sobre todo por roce o fricción evitar Darier
En ocasiones pueden asociar síntomas sistémicos
Triptasa generalmente normal
Criterios diagnósticos de los diferentes subtipos de SM
SM indolente (ISM)
SM smoldering (SSM)
SM agresiva (ASM )
SM asociada a hemopatía (SM-AHN)
Leucemia de mastocitos (MCL)
Criterios B
Criterios C
Presencia de hemopatía
>20% de MCs en MO
Criterios de SM
OMS, 2017
Histología de MO en SM
Citología de MO en mastocitosis
Inmunofenotipo aberrante en mastocitosis
Escribano et al., Blood 1998
Biología molecular en mastocitosis
Datos de la REMA
(actualizado octubre 2016)
Ausencia de agregados de MCs en ~50% Triptasa <20 μg/L en 40%
REMA, no publicado
Limitaciones de los criterios OMS
Limitaciones de los criterios OMS
Criterio mayor:
• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO u otros órganos extracutáneos.
Criterios menores:
• Triptasa >20 μg/l.
• >25% de mastocitos con morfología anormal.
• Expresión aberrante de CD25 (y/o CD2).
• Mutación en codón 816 de KIT.
DIAGNÓSTICO DE SM:
1 criterio mayor + ≥1 criterio menor
o
≥3 criterios menores
Limitaciones de los criterios OMS
Criterio mayor:
• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO u otros órganos extracutáneos.
Criterios menores:
• Triptasa >20 μg/l.
• >25% de mastocitos con morfología anormal.
• Expresión aberrante de CD25 (y/o CD2).
• Mutación en codón 816 de KIT.
DIAGNÓSTICO DE SM:
1 criterio mayor + ≥1 criterio menor
o
≥3 criterios menores
ISMs- baja carga mastocitaria
5 CRITERIOS ESTUDIADOS
13% vs 98%
≥4 CRITERIOS ESTUDIADOS
49% vs 100%
Eficiencia diagnóstica en centros especializados vs. no especializados
Sánchez-Muñoz et al., Br J Haematol, 2016
Eficiencia diagnóstica en centros especializados vs. no especializados
Sánchez-Muñoz et al., Br J Haematol, 2016
Métodos de detección de la mutación D816V de KIT
Análisis molecular de la mutación de KIT en poblaciones celulares
independientes
Aumento de rendimiento del análisis molecular mediante purificación de mastocitos (“sorting”)
Aumento de rendimiento del análisis molecular mediante purificación de mastocitos (“sorting”)
MCs: 0,001%
Score REMA para predecir ISMs-
Alvarez-Twose et al., J Allergy Clin Immunol, 2010
SCORE
+ 1
– 1
+ 1
– 2
+ 3
– 1
+ 2
Especificidad: 0,81
Valor predictivo negativo: 0,87
Sensibilidad: 0,92
Valor predictivo positivo: 0,89
SCORE <2: baja probabilidad de mastocitosis SCORE 2: alta probabilidad de mastocitosis
VARIABLE MASTOCITOSIS HR
SEXO Hombre SÍ 4,77
Mujer NO 3,81
SÍNTOMAS
CLÍNICOS
No urticaria, picor ni AE SÍ 5,39
Urticaria, picor o AE NO 7,70
Mareo o síncope SÍ 14,6
TRIPTASA BASAL
<15 ng/mL NO 4,77
>25 ng/mL SÍ 10,4
Pacientes con anafilaxia sin lesiones cutáneas típicas de mastocitosis
Score REMA para predecir ISMs-
Alvarez-Twose et al., In Arch Clin Immunol, 2011
SCORE:2
sT:23.1
p<.0001 El score REMA tiene mayor eficiencia que los niveles de triptasa sérica para predecir
mastocitosis.
Cut off AUC P Sensib. Especif.
REMA SCORE 2 0.857 <.001 87% 73%
Triptasa sérica 23.1 0.693 <.001 62% 71%
Pacientes con anafilaxia sin lesiones cutáneas típicas de mastocitosis
SM como enfermedad dinámica
Síntomas activación mastocitaria
Carga mastocitaria total
Pronóstico adverso
Daño orgánico
ISMs– ISMs+ SSM ASM MCL
AHN
Adaptado de Pardanani et al., Am J Hematol 2016
Mastocitosis sistémica bien diferenciada (WDSM)
Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Mastocitosis sistémica bien diferenciada (WDSM)
• Mastocitos de médula ósea redondos y bien granulados (morfología aparentemente normal).
• CD25 y CD2 negativo (o positivo débil).
• Mutación D816V infrecuente (~15%).
• Grados variables de infiltración medular.
• Otros datos de clonalidad. <5% de todas las SM
Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Limitaciones de criterios OMS para diagnóstico de WDSM
Eficiencia diagnóstica de los criterios OMS
~100% 27%
CRITERIO MAYOR SM clásica WDSM
Agregados de MCs (>15 MCs) en MO por
IHQ 80% 66%
CRITERIOS MENORES
>25% de MCs com morfología anormal 93% 0%
Expresión aberrante de CD25 y/o CD2 100% 21%
Mutación en codon 816 KIT 93% 15%
Triptasa sérica >20 ng/ml 70% 24%
Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Presentación clínica de WDSM
• Predominio en mujeres adultas (ratio mujer:hombre = 8:2).
• Típico inicio pediátrico (91%).
• Frecuente agregación familiar (39%).
• Afectación cutánea típica: nodular/micronodular o DCM.
Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Afectación cutánea típica de WDSM
Teodosio et al. J Allergy Clin Immunol, 2010
Inmunofenotipo de MCs en WDSM
Teodosio et al. J Allergy Clin Immunol, 2010
Morgado et al. Mod Pathol , 2011
Inmunofenotipo de MCs en WDSM
Aumento tamaño (FSC) y complejidad (SSC).
Sobreexpresión de proteasas citoplasmáticas.
Expresión aberrante de CD30 (80%).
Mutaciones de KIT en WDSM
Implicaciones terapéuticas posible respuesta a imatinib en
algunos pacientes
Mutaciones de KIT 10/33 (30%)
D816V 5/33 (15%)
I817V 1/33 (3%)
N819Y 1/33 (3%)
K509I 3/33 (9%)
Ausencia de mutaciones KIT 23/33 (70%)
HUMARA clonal 8/14 (57%)
Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Criterios diagnósticos de la REMA para WDSM
Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016
Criterio mayor:
• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO por IHQ o por citología.
Criterios menores:
• Mujer con lesiones cutáneas de inicio infantil y/o agregación familiar.
• Presencia de dobletes/tripletes de MCs fuera del grumo (citología).
• Expresión aberrante de CD30 o sobreexpresión de CPA.
• Cualquier mutación de KIT o HUMARA clonal.
DIAGNÓSTICO DE WDSM:
1 criterio mayor + ≥1 criterio menor
o
≥3 criterios menores
Aplicar solo si MCs redondos
y bien granulados, CD25–/+débil
Tratamiento antimediador en mastocitosis
Alvarez-Twose et al., Expert Opin Orphan Drugs 2014
Factores potencialmente desencadenantes de síntomas en mastocitosis
Tratamiento antimediador en mastocitosis
REMA
RECOMENDACIONES PARA: -Procedimientos anestésicos -Contrastes radiológicos -Embarazo y parto -Vacunas (niños) -Endoscopias (con/sin sedación) -Inmunoterapia con veneno de himenópteros -Fármacos citorreductores, quimioterapia y terapias biológicas TRADUCIDO A 9 IDIOMAS: -Español -Inglés -Francés -Alemán -Flamenco -Italiano -Rumano -Ruso -Portugués
corticoides
adrenalina
AntiH1
AntiH1, AntiH2
AntiPAF (rupatadina)
AntiLTs (montelukast)
AntiPGs (AAS)
Cromoglicato disódico
Tratamiento antimediador en mastocitosis
Tratamiento de base Tratamiento episodios agudos
1ª línea 2ª línea 3ª línea 1ª línea 2ª línea 3ª línea
Prurito antiH1 +antiH2 +CGD antiH1 +antiH2 +PDN
Flushing antiH1+CGD +antiH2 ±antiPAF
+AAS ±antiLT
antiH1 +antiH2 ±PDN
+AAS
Síntomas GI
CGD +antiH1 ±antiH2
+antiLT antiH1±BDS +antiH2 +PDN +ICOX
Anafilaxia idiopática
CGD+antiH1+ antiH2
±antiPAF ±antiLT
antiIgE IFN ITK
antiH1+PDN+EPI
Anafilaxia por estrés
CGD+antiH1+ antiH2+
ansiolíticos
±antiPAF ±antiLT
antiIgE antiH1+PDN
+EPI
Alvarez-Twose et al., Expert Opin Orphan Drugs 2014
Tratamiento antimediador en mastocitosis
Tratamiento antimediador de rescate en casos refractarios
• Fototerapia PUVA niños con afectación cutánea extensa
• Omalizumab (antic. monoclonal anti-IgE) adultos
• IFN, cladribina, HU, ITKs… excepcional
Medidas coadyuvantes en mastocitosis
• Psicoterapia/ansiolíticos anafilaxia por estrés.
• Tratamiento de la pérdida de calidad ósea (50% adultos):
• Suplementos de calcio + vitamina D.
• Ejercicio con impacto.
• Bifosfonatos, denosumab, raloxifeno…
• Inmunoterapia (indefinida) alergia a himenópteros.
Tratamiento citorreductor en mastocitosis IN
DIC
AC
IÓN
TOX
ICID
AD
EFIC
AC
IA
LIMITACIONES PARA DECIDIR EL TRATAMIENTO
ESCASEZ DE ENSAYOS CLÍNICOS
CRITERIOS RESPUESTA HETEROGÉNEOS
NO ESTUDIOS RANDOMIZADOS
FACTORES CRÍTICOS PARA DECIDIR EL TRATAMIENTO
Impacto pronóstico de la clasificación de las mastocitosis de la OMS
Lim et al., Blood 2009
Expected US survival
ISM (n=159)
ASM (n=41) SM-AHNMD (n=138) MCL (n=4)
Years from diagnosis
Surv
iva
l (%
)
Impacto del grado de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT en el riesgo de progresión de ISM
Impacto del grado de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT en el riesgo de progresión de ISM
Escribano et al., J Allergy Clin Immunol, 2009 (actualizado 2012)
La presencia de la mutación de KIT
multilineal es el factor de riesgo más
importante para la progresión de ISM.
MC MC+M MC+My+L
10 y 0% 7% 13%
20 y 0% 18% 26%
30 y 0% 34% 47%
40 y 0% 50% 80%
Probabilidad de progresión
Impacto pronóstico de mutaciones en genes diferentes de KIT en SM avanzadas
S/A/R gene panel
70 pacientes con MS avanzadas (SM-AHN)
Additional Mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify a
High Risk Group of Patients with KITD816V+ Advanced
Systemic Mastocytosis.
Jahwaret al., Blood 2014
Impacto pronóstico de mutaciones en genes diferentes de KIT en SM avanzadas
Muñoz-Gonzálezet al., Blood Advances 2018
S/A/R/E*
gene panel
18 SM avanzadas (11 ASM, 7 SM-AHN)
4 SSM
12 ISM KIT multilineal (alto riesgo) *EZH2
Características comunes de mastocitosis avanzadas
Diferentes grados de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT en diferentes subtipos de SM
Impacto pronóstico de la carga alélica de la mutación D816V de KIT en SM
Hoermann al., Allergy 2014
Utilidad de la carga alélica de la mutación D816V de KIT en el seguimiento de las SM
Hoermann al., Allergy 2014
ISM/SSM
AdvSM +
2-CDA
Hoermann al., Allergy 2014
Manifestaciones clínicas en mastocitosis avanzadas
Valent et al., Allergy, 2014
Tratamiento citorreductor en mastocitosis
FÁRMACOS CITOSTÁTICOS
TERAPIAS DIRIGIDAS
ANTICUERPOS MONOCLONALES
TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Fármacos citostáticos en SM
CLADRIBINA INTERFERÓN HIDROXIUREA
Respuestas
globales 50-70% 25-40% <20%
Respuestas
completas 0% 0% 0%
Toxicidad
Inmunosupresión
¿Tumores
secundarios?
Intolerancia
Depresión
Inmunosupresión
Cardiopatía
Alt. tiroides
Mielosupresión
Kluin-Nelemans et al., Blood, 2003; Lim et al., Am J Hematol, 2009; Barete et al., Blood, 2015.
Fármacos citostáticos en SM: cladribina
REMA, datos no publicados
Terapias dirigidas en SM: imatinib
Inhibidor selectivo de proteínas con actividad tirosina-quinasa:
• bcr/abl
• PDGFR
• KIT
Terapias dirigidas en SM: imatinib
CML con reordenamiento BCR-ABL
ALL con reordenamiento BCR-ABL
GIST KIT+ irresecable y/o metastásico
HES/CEL o MDS/MPN con reordenamiento PDGFRA / FIP1L1
Dermatofibrosarcoma protuberans irresecable, recurrente y/o metastásico
ASM sin mutación D816V o estado mutacional desconocido
FDA EMA INDICACIONES
Terapias dirigidas en SM: imatinib
KIT with mutation at TK2KIT
ATPATP
KIT with mutation at TK2KIT
ATPATP
KIT or BCR-ABL or PDGFR KIT or BCR-ABL or PDGFR
ImatinibATP
Mutaciones sensibles a
imatinib
Mutaciones resistentes a
imatinib
Terapias dirigidas en SM: imatinib
Pre-imatinib +6 meses
Mujer 25 años
ASMWD
KIT F522C
(exon 10)
Imatinib
2 m
Alvarez-Twose et al., Oncotarget, 2016
Varón 56 años
MCLWD
KIT K509I
(exon 9)
Akin et al., Blood, 2004
Terapias dirigidas en SM: imatinib
Alvarez-Twose et al., J Clin Oncol 2012
Varón 25 años - ISMWD - KIT-wild-type
Terapias dirigidas en SM: imatinib
Alvarez-Twose et al., Oncotarget 2016
La respuesta a imatinib depende de la existencia de mutaciones sensibles (en KIT o PDGFR), más que
de la ausencia de la mutación D816V
SM KIT wild-type FIP1L1/PDGFRA neg
SM con mutaciones KIT exones 8-10
SM-hemopatía FIP1L1/PDGFR pos
116 PACIENTES
3% RC 3% RP
100% RC
18% RC 18% RP
SM D816V no analizado
80% RC 20% RP
Terapias dirigidas en SM: midostaurina
25-mg soft gel caps
Cellular Inhibition of KIT Mutants (IC50 determined using Ba/F3 cells)4
> 200 to 1000 nM
≤ 30 nM
> 30 to 60 nM
> 60 to 90 nM
> 90 to 200 nM
↑ inhibition
↓ inhibition > 1000 nM
• Inhibits KIT, FLT3, and other oncogenic kinases (eg, protein kinase C and PDGFR isoforms)
• Inhibits a broad range of KIT-mutated kinase variants, including the D816V mutation
MUTATION MIDOSTAURIN IMATINIB
Ba/F3
WT KIT with IL3
WT KIT without IL3
D816V
D816Y
V560G
R634W
N822K
V559D
• Derivative of staurosporine
• Orally bioavailable
• Dose in advanced SM:
100 mg twice daily (bid)
Terapias dirigidas en SM: midostaurina
Category
Response
(95% CI), %
Overall (n = 89) 60 (49-70)
ASM (n = 16) 75 (48-93)
SM-AHN (n = 57) 58 (44-71)
MCL (n = 16) 50 (25-75)
MCL (n = 16) 50 (25-75)
Non-MCL (n = 73)* 62 (50-73)
With AHN (n = 63) 57 (44-70)
Without AHN (n = 26) 73 (45-92)
KIT D816V+ (n = 73) 63 (51-74)
KIT D816V−/unknown (n = 16) 44 (20-70)
Prior therapies (n = 37) 62 (45-78)
No prior therapies (n = 52) 58 (43-71)
Patients, %
Null Hypothesis
Overall Population
0 20 40 60 80 100
Gotlib et al., NEJM, 2016
D2201: Estudio fase 2 en 89 pacientes con AdvSM
Terapias dirigidas en SM: midostaurina
Ocho de los 20 pacientes (40 %) con dependencia transfusional de hematíes y 4 de
4 pacientes con dependencia transfusional de plaquetas pasaron a ser no dependientes.
Gotlib et al., NEJM, 2016
Terapias dirigidas en SM: midostaurina
Gotlib et al., NEJM, 2016
Terapias dirigidas en SM: midostaurina
Gotlib et al., NEJM, 2016
0
20
40
60
80
100
Baseline TMSAS
Best TMSAS value on treatment
Lack of energyFeeling drowsy
Diarrhea
Feeling bloated
Difficulty concentrating
Difficulty sleeping
Cough
Dry mouth
Pain
Weight loss
Worrying
Shortness of breath
Feeling nervous
SweatsDizziness
Feeling irritable
Feeling sad
Itching Lack of appetiteNausea
Change in way food tastes
Swelling of arms/legs
Skin changes
Problems with sex
Vomiting
Numbness in hands/feet
Urinary problems
Don’t look like myself
Difficulty swallowing
Mouth sores
Constipation
Hair loss
Decreased frequency of 30/32 MSAS symptoms reported
TMSAS, total Memorial Symptom Assessment Scale.
Terapias dirigidas en SM: midostaurina
Gotlib et al., NEJM, 2016
• Los AEs hematológicos grado 3/4
ocurrieron principalmente en pacientes
con citopenias previas.
• La dosis de midostaurina se redujo en un
56 % de los pacientes, mayoritariamente
por AEs.
• Un 32 % de los pacientes logró retomar la
dosis de inicio tras la reducción de dosis.
.
Terapias dirigidas en SM: midostaurina
Reiter A, et al. EHA 2017. [abstract S788] Oral presentation.
Cohort
No. of Events
Median OS (95% CI), months
Midostaurin pool (n = 89) 56 41.4 (31.0-49.1)
Registry (n = 42) 36 19.5 (13.0-35.3)
Median follow-up
• Midostaurin pool,
79.5 months (range,
51.4-234.0 months)
• Registry, 84.2
months (range, 22.3-176.3 months)
Months
89 72 54 42 28 19 13 11 8 6 4 2 2 2 1 1 1
42 28 17 13 7 4 3 2 2 2 2 1 0
PoolRegistry
Ov
era
ll S
urv
iva
l, %
100
80
60
40
20
00 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192
Median exposure to midostaurin
• Midostaurin pool,
12.9 months
Number of Patients at Risk
HR, 0.50 (95% CI, 0.33-0.76)One-sided P value = .0007
Estudio comparativo de pacientes del EC con cohorte histórica del grupo alemán
Terapias dirigidas en SM: midostaurina A2213: Estudio fase 2 en 26 pacientes con AdvSM (mediana seguimiento >10 años)
DeAngelo et al. Leukemia. 2018
Anticuerpos monoclonales en SM: daclizumab (anti-CD25)
• Mujer, 56 a SSM
• Miocardopatía dilatada (FEVI 17%)
• Protocolo inmunosupresión: • Micofenolato mofetilo 2 g v.o. 4 horas antes (mantenimiento: 1 g v.o./12 horas). • Metiprednisolona 1 g i.v. durante la intervención. • Daclizumab 1 mg/kg i.v. 4 horas después y en día +14.
• Mantenimiento: Micofenolato mofetilo + CsA + deflazacort.
DISMINUCIÓN SIGNIFICATIVA Y MANTENIDA DE TRIPTASA SÉRICA
TRAS DACLIZUMAB.
No síntomas de liberación de mediadores antes ni después.
No estudio de MO tras daclizumab.
Moro et al., J Heart Lung Transplant 2008
Anticuerpos monoclonales en SM: brentuximab-vedotina (anti-CD30)
• Ensayo clínico fase 2.
• 83 pacientes con hemopatías no linfoides 4 SM.
• ASM 3 / ISM 1.
• Esquema: 1,2-2,4 mg/kg cada 3 semanas (x3-44).
Borate et al., Leuk Res 2016
• OR 25%: 1/3 ASM; 0/1 ISM (mejoría sintomática).
• EA: neuropatía (3) ajuste dosis.
Anticuerpos monoclonales en SM: gemtuzumab-ozogamicina (anti-CD33)
c-kit
H&E
Azul de toluidina
MGG
HISTOLOGÍA CITOLOGÍA CITOMETRÍA
Mujer 69 años - MCLWD - KIT-WT
Alvarez-Twose et al., Leukemia 2016
Alvarez-Twose et al., Leukemia 2016
Anticuerpos monoclonales en SM: gemtuzumab-ozogamicina (anti-CD33)
Adenopathies
Alvarez-Twose et al., Leukemia 2016
Anticuerpos monoclonales en SM: gemtuzumab-ozogamicina (anti-CD33)
Adenopathies
Anticuerpos monoclonales en SM: gemtuzumab-ozogamicina (anti-CD33)
Alvarez-Twose et al., Leukemia 2016
27% 0,4%
ANTES DE GO +6 MESES
Anticuerpos monoclonales en SM: gemtuzumab-ozogamicina (anti-CD33)
ESTUDIO RETROSPECTIVO DE 57 CASOS: SM-AHNMD 38 (20 LMA) / MCL 12 / ASM 7
OR 70% (CR 28%)
Mejor respuesta en SM-AHNMD y en pacientes que reciben acondicionamiento mieloablativo vs. RIC
Ustun et al., J Clin Oncol 2014
¡MUCHAS GRACIAS!
I. Alvarez-Twose L. Sánchez-Muñoz A. Matito
A. Henriques M. Mollejo
A. Orfao A. Garcia-Montero M. Jara-Acevedo C. Caldas
A. Mayado J.I. González
N. Da Silva
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