View
5
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
DILI. Avances en el diagnóstico, diagnóstico diferencial y
tratamiento.
Dra. Miren García Cortés
Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga
CASO CLINICO
Mujer de 54 años. Sin antecedentes familiares de interés. AP: No alergias medicamentosas conocidas.No hábitos tóxicosHTADéficit de B12DepresiónTratamiento: Clomipramine, vitamina B12, candesartan y lorazepam.
Motivo de consulta: Astenia, malestar general e ictericia.
CASO CLINICO
suspensión
AST 644 U/L , ALT 1522 U/LFA 437 U/LTB 4 mg/dL
ECO de abdomen: colelitiasis
14 días ¿DILI?
Hospitalización
CLOMIPRAMINA
vitamina B12, candesartan y lorazepamAños de tratamiento
IDIOSINCRASICA• Poco frecuente e imprevista• Periodo de latencia variable• Patología variable • Baja incidencia en humanos • No reproducible a nivel experimental
HepatotoxicidadDrug Induced Liver Injury: DILI
DIRECTA (INTRÍNSECA)• Dosis dependiente• Predecible• Periodo de latencia corto• Patología distintiva• Reproducible
INDIRECTA • Acción del fármaco• Inducción de nueva enfermedad
hepática: inmunomediada• Reactivación de enfermedad hepática
preexistente: VHB.Hoofnagle JH, Björnsson ES. New Eng J Med 2019.
EPIDEMIOLOGÍA Islandia 19.1/100.000
Francia 14/100.000
Andrade RJ. Sem Liv Dis 2018.Sgro et al. Hepatology 2002.Suk KT, et al. Am J Gastroenterol 2012.Björnsson et al Gastroenterology 2013.Vega, M. et al. Drug Saf 2017.
Delaware 2.7/100.000
Corea 12/100.000
Andrade RJ, et al. Nature Reviews 2019.
DILI: PATOGENIA
DILI
FACTORES DEL HUESPEDFactores inmunológicos
Factores genéticosFactores metabólicos
FACTORES MIXTOSRaza
Edad y SexoAlcohol: INH, MTX y halotanoSdr metabólico: DAFLD TAM y
MTX.HCB y HCC DILI x anti-HIV y
anti-TBC
FACTORES DEPENDIENTES DEL TRATAMIENTO> Lipofilicidad
> DosisMetabolismo hepáticoMetabolitos reactivosToxicidad mitocondrial
Inducción de estrés oxidativoInhibición BSEP
DILI: FACTORES DE RIESGO
DILI: FORMAS DE PRESENTACIÓN
ALT ≥ 5 x LSNFA ≥ 2X LSN
ALT ≥ 3X LSN y Br 2X LSN
R: (ALT/LSN ALT)/(FA/LSN FA)nR: (ALT o AST/LSN ALT o AST)
/(FA/LSN FA)
R≤2: daño colestásicoR=2-5 : daño mixto
R≥5: daño hepatocelular
Aithal et al Clin Pharm Ther 2011Medina-Cáliz et al J Hepatol 2016Robles-Diaz M et al. Liver Int 2015
Criterios bioquímicos para cálculo del patrón
del daño hepático
AgudaHepatitis aguda.Hepatitis colestásica. Colestasis simple.
Criterios bioquímicos de definición de daño hepático tóxico agudo Internacional Drug-Induced Liver Disease Consortium (IDILIC)
DILI Crónico: > 12 meses.
HEPATOCELULAR Viral hepatitis likeDILI autoinmune
DILI inmunomediadoDAFLD
Esteatosis agudaHepatitis granulomatosa
DAÑO VASCULAR SOS
Hiperplasia nodular regenerativa
Peliosis hepatis
CELULAS ESTRELLADAS
FibrosisCirrosis
COLESTASISColestasis aguda
DuctupeniaCES
DILI
OTROS Formas mixtas
Tumores
EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019.
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
Opinión de expertos
Estructurado Noestructurado
Instrumentos
Algoritmos/Escalas
MétodoProbabilístico
/Bayesiano
Maria&Victorino
RUCAM/CIOMS NaranjoDILIN
METODOS DE EVALUACIÓN DE CAUSALIDAD
No validación externaNo disponible en práctica clínica
Util para nuevos DILIDisponible en práctica clínica
Type of liver injury Score
Hepatocellular Cholestatic/mixed
Time of onset of the event:From drug intake until reaction onset
From drug withdrawal until reaction onset
First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 15 days
2nd treat1-15 days>15 days< or = 15 days
First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 30 days
2nd treat1-90 days>90 days< or = 30 days
+2+1+1
Course of the reaction >50% improvement 8 days.>50% improvement 30 days
Lack of information or no improvementWorsening or <50% improvement 30 days
>50% improvement 180 d<50% improvement 180 dLack of information or no improvement
+3+2+10
-1
Risk Factors Alcohol Age > or = 55 years
Alcohol or pregnancyAge > or = 55 years
+1+1
Concomitant therapy -3 to 0
Exclusion of non-drug related causes -3 to +2
Previous information on hepatotoxicity 0 to +2
Re-challenge -2 to +3
Results: > 8 points definite; 6-8 points probable; 3-5 points possible; 1-2 points unlikely; < 0 points excluded
Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS/RUCAM SCALE
Danan J, et al. Clin Epidemiol 1993
Algunos criterios obsoletosRequiere actualización
DILI: BIOMARCADORES
Andrade et al. Nature Rev Dis Primers 2019
DILI: BIOMARCADORES GENETICOS (GWAS)• HLA
• NO HLACirulli et al, Gastroenterology 2019
Polimorfismo del Gen 22 de la proteina tirosin fosfatasa (PTPN22), rs2476601 OR 1.44
Test: HLA type % positive in DILI cases % + in ‘normal’ population
DRB1*15:01 57%-67% (Amoxicillin-clavulanate) 15%-20%B*57:01 84%-87% (Flucloxacillin) 6%A*31:01 17% (Carbamazepine) 2%DRB1*16:01-DQB1*05:02
25% (Flupirtine) 1%
A*33:01
80% (Ticlopidine)50% (Methyldopa)50% (Enalapril)43% (Fenofibrate)43% (Terbinafine)40% (Sertraline)20% (Erythromycin)
1%
B*35:02 16% (Minocycline) 0.6%
Amoxicilina-
clavulánico
Flucloxacilina
HLA A*33:01
EASL CPG: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019.
Polimedicación
La ausencia de un alelo HLA de riesgo para un determinado fármaco
tiene alto VPN para descartarlo como causa
Autoanticuerpos +Elevación Igs
Presencia de HLA de riesgo para un fármaco
apoya diagnóstico de DILI
Presencia de HLA asociado a HAI :
HLA DRB1*03:01 o 04:01
Prevención
Abacavir HLA-B*57:01VPP 48% reacciones de
hipersensibilidad cutanea
DILI: BIOMARCADORES GENETICOSHLA
Stephens C, et al. Clin Liv Dis 2020
DILI: PRONOSTICO
"Ley de Hy”: Lesión hepatocelular +ictericia: 10% mortalidad.
R>5 + Br > 2 LSN mayor riesgo de desarrollar una lesión hepática severa.
Zimmerman, H. J. (Lippincott Williams and Wilkins, 1999)
Robles-Díaz M et al Gastroenterology 2014
Factores riesgo FHF: Bilirrubina AST/ALT Hepatocelular Sexo femenino
7.6% mortalidad por DILIFactores de riesgo :• Bilirrubina• Coagulopatía• Leucocitosis• Trombopenia
Hayashi et al. Hepatology 2017
nR Hy´s law(ALT o AST/LSN ALT o AST)/(FA/LSN FA) >5
Medida principal: Diagnóstico precoz y suspensión del agente causal. Tratamiento específico excepcional:
NAC en DILI por paracetamol.L-carnitina en DILI por ácido valpróico.Colestiramina en DILI por Leflunomida.Colestiramina+Antihistamínicos DILI por terbinafina.
Corticoesteroides: HAI , hipersensibilidad y DILI inmunomediado. Prurito: colestiramina, rifampicina, MARS. En pacientes con daño hepatocelular severo: Medidas de soporte.
Valoración THO.N-acetil cisteina: NAC 58% versus placebo 27% (OR 0.27 95% CI= 0.076 a 0.942).
HEPATOTOXICIDAD: TRATAMIENTO
EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019Lee WM et al. Gastroenterology 2009
CASO CLINICO
suspensión
AST 644 U/L , ALT 1522 U/LFA 437 U/LTB 4 mg/dL
R 10 Daño hepatocelular
14 díasDILI
Hospitalización
CLOMIPRAMINA
vitamina B12, candesartan y lorazepanAños de tratamiento
Normalización 4 semanas
15
644
242110 28
AST
30
1522
934
444
631º
29/12/20142º
09/02/20153º
11/02/20154º
18/02/20155º
11/03/2015
ALT
58
437
238
86
1º29/12/2014
3º11/02/2015
4º18/02/2015
5º11/03/2015
ALP
4
1 1
0
2
4
6
3º 11/02/20154º 18/02/20155º 11/03/2015
TB
CASO CLINICO
• HBsAg• HCV-RNA• Anti-HEV IgM e IgG• Anti-EBV IgM• Anti-CMV IgM e IgG• PCR HEV
• Anti-EVB IgG• Anti-HCV
CASO CLINICO
negativo
•No hipotensión, bradicardia o sepsis.•Autoinmunidad negativa. Ig normales.•Ceruloplasmina normal.
positivo Clasificación de probabilidad: D (causa rara de daño hepático clínicamente evidente).
Type of liver injury Score
Hepatocellular Cholestatic/mixed
Time of onset of the event:From drug intake until reaction onset
From drug withdrawal until reaction onset
First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 15 days
2nd treat1-15 days>15 days< or = 15 days
First treat5-90 days<5 or >90 days< or = 30 days
2nd treat1-90 days>90 days< or = 30 days
+2+1+1
Course of the reaction >50% improvement 8 days.>50% improvement 30 days
Lack of information or no improvementWorsening or <50% improvement 30 days
>50% improvement 180 d<50% improvement 180 dLack of information or no improvement
+3+2+10
-1
Risk Factors Alcohol Age > or = 55 years
Alcohol or pregnancyAge > or = 55 years
+1+1
Concomitant therapy -3 to 0
Exclusion of non-drug related causes -3 to +2
Previous information on hepatotoxicity 0 to +2
Re-challenge -2 to +3
Results: > 8 points definite; 6-8 points probable; 3-5 points possible; 1-2 points unlikely; < 0 points excluded
Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS/RUCAM SCALE
Danan J, et al. Clin Epidemiol 1993
Datos a favor de diagnóstico de DILI en el caso clínico:– Temporalidad compatible
• Pº latencia: 2 semanas.• Mejoría y normalización tras retirada del fármaco: 4 semanas.
– Se han descartado otras causas de daño hepático.– Fenotipo compatible. – CIOMS: Altamente probable
CASO CLINICO
CONCLUSIONES
DILI puede simular cualquier enfermedad hepática.
Ausencia de marcadores específicos.
El diagnóstico se basa en un proceso estructurado, donde la temporalidad y la
exclusión de otras etiologías es crucial.
Métodos de evaluación de causalidad: CIOMS/RUCAM.
HLA: varios fármacos implicados o para diagnóstico diferencial con HAI.
No existe tratamiento específico salvo la retirada temprana del agente causal.
Gracias por su atención
Recommended