DISEÑO DE FÁRMACOS, QSAR, 2010

DISEÑO DE FÁRMACOS

QUÍMICA MEDICINALAGOSTO 2010

Técnicas SAR o modelación molecular

• Consideran las propiedades de las moléculas en tres dimensiones y son importantes el análisis conformacional, la mecánica cuántica, los campos de fuerzas y los gráficos moleculares interactivos.

Técnicas SAR o modelación molecular

• Estudia la interacción entre ligandos y receptores macromoleculares.

• Búsqueda de los aspectos estructurales indispensables en una serie de moléculas para lograr la unión al receptor y experimentar una actividad farmacológica: búsqueda del farmacóforo

Técnicas SAR o modelación molecular

• Aplica una serie de métodos computaciones para identificar las complejas relaciones existentes entre estructuras moleculares y actividades biológicas en términos de interacciones entre los átomos constituyentes.

QSAR

• Desarrollo de métodos cuantitativos para determinar la actividad de una serie de compuestos.

• Se intenta correlacionar matemáticamente la estructura molecular con la actividad de los fármacos.

• Un QSAR se puede expresar en su forma más general por la siguiente ecuación:

Actividad biológica = f (parámetros fisicoquímicos y/o estructurales)

Útil para predecir la respuesta biológica de otras estructuras químicas

Objetivo general

• Encontrar parámetros a partir de la experimentación o la teoría, los cuales al ser sustituidos en una de la muchas formas de la ecuación a la par de la actividad biológica de una serie de moléculas, den una correlación estadísticamente significativa.

• La ecuación puede usarse para diagnosticar o apoyar un mecanismo.

• Si se encuentra una buena ecuación o modelo,

puede usarse para predecir otras moléculas con mayor actividad.

Propiedades biológicas

• IC50: concentración del fármaco a la que se produce la mitad de la máxima respuesta de inhibición

• LD50: dosis que produce la muerte del 50% de los animales de ensayo, indica la toxicidad

• MIC: concentración mínima que produce inhibición

Propiedades moleculares intrínsecas

• Peso molecular, volumen molecular y área superficial molecular

• Propiedades estéricas: se pueden definir por la longitud de los enlaces, anchura de los sustituyentes y por la refractividad molar

• Propiedades electrónicas: – Efecto inductivo de átomo/grupo– Efecto de resonancia de átomo/grupo– Constante de ionización del compuesto– Carga del átomo de grupo

• Otras propiedades:– Lipofilia– Enlaces de puentes de hidrógeno

Ecuación de Hansch

• Hansch derivó una ecuación general basada en consideraciones de energía libre lineal.

• Capacidad de la misma de incorporar parámetros que abarquen la gama completa de requerimientos biológicos conocidos para la actividad de los fármacos.

Ecuación de Hansch

• Se utiliza como método teórico para encontrar la relación entre la actividad biológica y las propiedades fisicoquímicas.

Ecuación de Hansch

• Forma general:Log 1/C = -α(log P)2+ b log P = pσ + c

C: concentración del fármaco para dar una respuesta dadaP: coeficiente de partición octanol/agua, medida del poder de los

enlaces hidrófobos del fármacoSu magnitud es indicativa de la constante p, característica de un tipo molecular dado

σ: constante del sustituyente de Hammet, medida del efecto electrónico sobre velocidad de reacción

Paradigma de Hansch

• La actividad biológica es función de la estructura del fármaco

• La estructura del fármaco implica ciertas propiedades globales y otras locales

• Las propiedades globales y locales pueden ser cuantificadas

• Siempre existe una función que relaciona los cambios de actividad biológica con los cambios de las propiedades globales y locales

Metodología QSAR

• El modelo ha de ser analizado en su calidad estadística, para evaluar su capacidad de predicción.

• La fase de optimización implica que una vez obtenido un modelo de buena calidad, es posible calcular los productos con actividad óptima dentro de la familia estudiada.

Mecánica molecular

• Diseñado para obtener a priori las estructuras y energías de las moléculas.

• Los enlaces poseen valores de longitudes y ángulos ideales, los cuales condicionan geometría molecular.

• Formar modelos moleculares que responderán a determinada actividad farmacológica buscada.

Análisis conformacional

• Considera el acoplamiento de un fármaco con el receptor correspondiente.

• Este conocimiento es una aproximación, no siempre la conformación más estable es la que adopta el fármaco para su unión con el receptor correspondiente.

Diseño de fármacos basado en mecanismos biológicos

• Teoría del antagonismo de los metabolitos o los antimetabolitos (inhibición enzimática).

• La separación y la afinidad clínica son tales que sólo una molécula que tiene una forma que es la imagen en espejo de la superficie enzimática y que presenta grupos químicos correctos puede interactuar con la enzima.

Diseño de fármacos basado en mecanismos biológicos

• Desactivación enzimática sin competición real: el fármaco puede reaccionar con la enzima o incluso con el complejo enzima-sustrato e impedir el metabolismo del sutrato.

Diseño de fármacos basado en mecanismos biológicos

• Diseño de inhibidores del estado de transición: los análogos del estado de transición pretenden asemejarse al sustrato en transición del sustrato a los productos y estos análogos deben ser sustancias estables.

• Inhibidores de sustratos suicidas

Métodos computacionales de modelado molecular

• Primeros usos fueron los enfoques de las relaciones cuantitativas estructura-actividad empleados por Hansch

• Aplicar la química computacional para aprender acerca de la fórmula de la molécula

• En los estudios de conformación molecular

• El modelado molecular y las gráficas moleculares se han convertido en parte integral del proceso de descubrimiento de fármacos