Dr. Javier de Castro Carpeño S. Oncología Médica jcastro.hulp@salud.madrid

Efectividad del Tratamiento con AEE en la Anemia Secundaria a QT

Dr. Javier de Castro Carpeño

S. Oncología Médica

jcastro.hulp@salud.madrid.org

23 de Octubre de 2008

• Eficacia• Incremento Hb

• Reducción transfusiones

• Mejora Calidad de vida

• Morbilidad

• Mortalidad

Efectividad del Tratamiento con AEE

• Seguridad

Seguridad

Eficacia

ASCO/ASH 2002 EORTC 2004

J Clin Oncol. 2002;20:4083 Eur J Cancer 2004;40:2201

Seguridad

Eficacia

ODAC FDA 5/2007 EORTC 2007 ASCO 2008 EMEA 7/2008

Controversias de empleo de los AEEs

• Cuestiones de seguridad / Efectividad

• Los AEEs han demostrado aumento de Hbreducen la incidencia transfusional

mejora la calidad de vida

• ¿Realmente es eficaz el uso de AEEs?

Niveles de Hb para el inicio de tratamiento

Niveles de HB objetivo

Perfil del paciente

• Administración de hierro

Objetivo del tratamiento de los AEEs

EORTC ASCO/ASH

Objetivo Mejorar la calidad de vida y prevenir las transfusiones

(grado A)

Incrementar Hb y disminuir transfusiones

- Bokemeyer et al. EJC 2007. Actualización disponible en http://services.choruscall.eu/links/eso070921.html- American Society of Clinical Oncology (ASCO) & American Society of Hematology (ASH) Rizzo JD, et al. JCO 2007

Health Technology Assessment 2007

AEEs aumentan la Hemoglobina

Health Technology Assessment 2007

Cambios en los niveles de HB

The difference in transfusion rates (darbepoetin alfa –

placebo) showed a significant treatment effect

when measured by either K-

M or crude rates.Overall, darbepoetin alfa treatment, compared with placebo, led to lower rates (23% vs 43%, respectively)

and decreased risk of transfusions: HR (95%CI) =

0.46 (0.39, 0.55).

Ludwig, ECCO 2007.

AEEs reducen el requerimiento transfusional

AEEs y Calidad de vida

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5 *

Hb responders Hb non-responders

Baseline

Final visitImproving

QoL(LASA, mm)

De Castro et al. Cancer Chemother Pharmacol 2006 Straus et al, Cancer 2006;107:1909–17

Tre

atm

ent-

rela

ted

imp

rove

men

t (%

)

Hb ≥10 to ≤12 g/dl (Early)

0

10

20

30

40

50

60

Days spent in bed

Restricted activity days

Initiation of epoetin alfa SC 40 000 IU once weekly

Hb <9 g/dl (Late)

*

*

AEEs mejoran calidad de vida

Minton, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1155

Metaanálisis sobre la astenia

Niveles de Hb para el inicio de los AEEs

EORTC ASCO/ASH

Hb de inicio

Hb 9-11g/dL

Evaluar para transfusión glóbulos rojos si Hb≤9g/dL

Puede considerarse iniciar el tratamiento con AEEs en pacientes con

cáncer con anemia asintomática asociada a la quimioterapia con

Hb<11,9 g/dL para prevenir nuevos descensos de Hb según factores

individuales

Hb que se aproxime o caiga por debajo

de Hb<10g/dLTransfusiones glóbulos rojos: opción

que dependerá de la severidad

El inicio del tratamiento con AEEs en pacientes con Hb 10-12g/dL debe basarse en circunstancias clínicas

incluídas: individuos de edad avanzada con reserva cardiopulmonar

limitada, aquellos con enfermedad coronaria arterial subyacente o

pacientes con reducida capacidad o energía para llevar a cabo las actividades de la vida diaria

Hb objetivo

EORTC ASCO/ASH

Hb diana

Alrededor de 12g/dL

Individualizar el tratamiento para mantener Hb diana

con la mínima cantidad de tratamiento

Alrededor de 12g/dL

Titulación de la dosis para mantener este nivel

Ad

juste

d o

dd

s r

ati

o f

or

develo

pin

g a

naem

ia

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Baseline Hb≤12.9 g/dl females≤13.4 g/dl males

Lung/GYN vs

GI/colorectalcancer

Other vs GI/colorectal

Pt-based CTFemale vs male

2070 non-anaemic patients from the European Cancer Anaemia Survey (ECAS)

Barrett-Lee et al. Oncology 2006; 70: 3448

Una reducción leve de la Hb es un factor de riesgo de anemia

Beneficio de la intervención precoz con eritropoyetina en la anemia leve ‡

• Incidencia de transfusion (RR 0.55; 5 estudios; p<0.0001)

• Proporción de pacientes con Hb <10 g/dl (RR 0.44; 2 estudios; p<0.0001)

Lyman & Glaspy. Cancer 2006; 106: 223–233

‡ Mild anaemia (Hb 10 g/dl at baseline)

Proporción de respuestas a eritropoyetina según la Hb basal

Savonije et al. The Oncologist 2006;11:206-216

Evolución de los niveles de HB (Intervención precoz vs soporte)

Savonije et al. The Oncologist 2006;11:206-216

Beneficio en la calidad de vida tras una intervención precoz

Crawford et al. Cancer 2002; 95: 888–895

LASA, Linear Analogue Scale Assessment

Hb level (g/dl)

45

50

55

60

65

7 8 9 10 11 12 13 14

Open-label study of epoetin 30 000 IU/week in patients with non-myeloid malignancy undergoing chemotherapy (n = 1575)

6.7 mm

3.7 mm

Improving QoL

(LASA, mm)

Fyles, Radiother Oncol 2000;57:13.

Los mayores aportes teóricos de O2 al tumor se consiguen con niveles Hb 10-12

-Concentraciones elevadas Hb pueden aumentar la hipoxia en lugar de reducirla

(1) Bohlius, J. y cols. J Natl Cancer Inst 2006. (2) Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment AHRQ Technology Assessment 2006. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm

Trombosis venosa profunda (TVP)

RR/HRIntervalo de confianza del

95%

Cochrane(todos los pacientes con cáncer) (1)

1,67 RR 1,35 – 2,06

AHRQ (2) 1,68 RR 1,36 – 2,08

AEEs Problemas Cardiovasculares / Tromboembólicos

Riesgo de acontecimientos tromboembólicos en función de los valores diana de Hb

Intervalos de hemoglobina de

interrupción (g/dl)

Riesgo relativo (complicaciones

tromboembólicas)

Intervalo de confianza del

95%

≤ 12 No estimable No aplicable

> 12 y ≤ 13 0,7 0,29 – 1,67

> 13 y ≤ 14 1,71 1,23 – 2,4

> 14 y ≤ 15 1,92 1,22 – 3,02

> 15 y ≤ 16 1,66 1,08 – 2,54

Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment AHRQ Technology Assessment 2006. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm

Niveles Hb 8 9 10 11 12 13 14

(g/dL)

Anemia Anemia Anemia No Anemia

Grave Moderada Leve

Tto.

Transfusión Síntomas asociados

ASCO/ASH EPO X

EORTC / NCCN EPO X----X

No síntomasConsiderar EPO

Intervención precoz

EPO X----X

Niveles Hb 8 9 10 11 12 13 14

(g/dL)

Anemia Anemia Anemia No Anemia

Grave Moderada Leve

Prevención de la Anemia

EPO

Hb level maintained within ±1 g/dl of baseline

159 patients(62.4%)

75 patients(29.4%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100Anaemia prevention

response: 91.8%‡

Hb level increased by >1 g/dl from baseline

Pati

en

ts w

ith

ou

t severe

an

aem

ia

(%)

‡n = 255 evaluable patients Hb response defined as Hb increase >1 g/dl

De Castro et al. Cancer Chemother Pharmacol 2006;

Estudio NeoPrevent: Respuesta

Concepto de mantenimiento

13

12

11

10

9

8

Práctica clínica

EORTC

ASCO

EPO

EPO

Hb

Ludwig et al. Eur J Cancer 2004; 40: 2293–2306

Patients ever anaemic (Hb <12 g/dl) during the 6-month European Cancer Anaemia Survey (ECAS)GI, gastrointestinal; GYN, gynaecological

81.4%77.0%

62.2% 60.8%

51.7%

0

20

40

60

80

100

GYN Lung Breast GI/colorectal Head/neck

Pati

en

ts w

ith

an

aem

ia (

%)

Alta frecuencia de anemia en cáncer de pulmón y ginecológico

Ad

juste

d o

dd

s r

ati

o f

or

develo

pin

g a

naem

ia

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Baseline Hb≤12.9 g/dl females≤13.4 g/dl males

Lung/GYN vs

GI/colorectalcancer

Other vs GI/colorectal

Pt-based CTFemale vs male

2070 non-anaemic patients from the European Cancer Anaemia Survey (ECAS)

Barrett-Lee et al. Oncology 2006; 70: 3448

Riesgo de desarrollo de anemia

Combined Analysis of Death in 7 Breast Cancer Studies (n = 2797 with 1400 ESA and 1397 Control)

ESAs neutrally impacted survival (odds ratio = 1.15; 95% CI: 0.96 to 1.38) despite the heavy weighting (40%) of the BEST study

Glaspy, ASH 2007. Abstract 3669

Cáncer de Mama

Cáncer de Pulmón

Combined analysis of death in 7 lung cancer studies (n=1818 with 927 ESA & 891 control)

ESAs neutrally impacted survival (odds ratio = 0.8; 95% CI: 0.7 to 1.1) despite the EPO-CAN-20 (Wright et al, 2007).

In the CIA studies, ESA use appeared not to affect disease progression

Glaspy, ASH 2007. Abstract 3669

Administración de hierro

EORTC ASCO/ASH

Suplementos hierro

No hay evidencia de una mayor respuesta a los AEEs, con la adición de la administración de suplementos orales de hierro (grado B).

Hay evidencia de mejoría en la respuesta a AEEs con suplementos intravenosos de hierro (grado B).

El uso de hierro intravenoso debe reservarse para pacientes con deficiencia absoluta o funcional de hierro

Instaurar tratamiento con hierro cuando

esté indicado

Estudios de hierro

Fleming, N Engl J Med 2005; 352:1741Fleming, N Engl J Med 2005; 352:1741

Metabolismo del hierro

Indicaciones del hierroDéficit de Hierro en

paciente oncológico

Déficit absoluto de Hierro Déficit funcional de Hierro

Pérdidas digestivas, ginecológicas

Hemorragias

Anemia de trastorno crónico del cáncer

Requerimiento por producción (EPO)

Administración de Hierro (IV / VO) Administración de Hierro IV

Recomendaciones para el uso de AEE

Bokemeyer C et al. Eur J Cancer 2007;43:258-270.

Corregir las causas de anemia distintas del cáncer*

Niveles normales de Hb

Tratamiento profiláctico no recomendado

Sintomática Hb 9-11 g/dL

Asintomática± Hb≤ 11,9 g/dL Hb < 9 g/dL

Evaluar la necesidad de transfusiones

Iniciar tratamiento con

AEEs

Considerar tratamiento con AEEs según

factores individuales

Tratar para nivel objetivo de Hb alrededor a 12 g/dL

Individualizar el tratamiento para mantener el nivel objetivo de Hb con el mínimo tratamiento posible