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Dysfonctions cognitives de la dépression et leur rôle dans le fonctionnement de nos patients
Institut Universitaire en Santé Mentale de Montréal10 Mars 2016
Dr Théodore Kolivakis, MD, FRCPCProfesseur adjoint, Département de psychiatrie, Uni versité McGill
Professeur adjoint, Département de neurologie et de neurochirurgie, Université McGillPsychiatre, CUSM
McGill University Clinical Psychopharmacology Unit
Divulgations (5 ans):
Comités aviseurs:
� BMS
� Janssen
� Lilly Canada
� Lundbeck
� Pfizer
Honoraires:
� BMS
� Janssen
� Lilly Canada
� Lundbeck
� Pfizer
Objectifs
� Démontrer l’importance des dysfonctions cognitives de la dépression
� Comprendre comment on peut évaluer la fonction cognitive chez les patients déprimés
� Revoir les données probantes sur les traitements pharmacologiques des dysfonctions cognitives de la dépression
Pourquoi s’intéresser aux symptômes cognitifs dans le TDM?
1. La dépression est en grande partie une maladie cognitive
2. Les problèmes cognitifs de la dépression sont liés a la réduction de la capacité fonctionnelle
3. La présence de problèmes cognitifs marqués prédit une faible réponse au traitement , indépendamment de la sévérité des autres symptômes dépressifs
4. Les symptômes cognitifs peuvent persister malgré une « rémission » , et sont observés chez les parents au premier degré, qui suggère qu'ils peuvent être des marqueurs (endophenotypes, facteurs prédisposant)
Le TDM constitue un syndrome…
� de symptômes neurovégétatifs ou physiques � (par exemple, les changements de poids, l'appétit, l'activité,
l'énergie, et le sommeil)
� et troubles liés à la cognition� (difficultés avec la motivation, la concentration, et l’attention)
� en plus des symptômes émotionnels de base
Cognition “Chaude” vs “Froide”
� Cognition « froide » réfère au traitement de l'information en l'absence de toute influence émotionnelle
� Cognition « chaude » : traitement émotionnel de l'info
� Les problèmes à l'interface cognitivo-affective sont une caractéristique de base du TDM
� Le biais négatif: facteur de susceptibilité pour la nouvelle apparition de dépression et les épisodes récurrentes
� Cognition « chaude » peut affecter la « froide » dans le TDM
� Réponse catastrophique à l'échec perçu (Beats BC et al., 1996)
� Feedback positif moins intense que les contrôles (anhédonie)
� Problèmes avec cognition « froide » évidents même dans taches cognitives sans feedback et chez les patients euthymiques
Biais cognitif “chaud”: TDM
� Etude sur le biais de l'attention et de la mémoire dans:
� Dépression en rémission
� Patients actuellement déprimés
� Groupe sans antécédents de TDM (contrôles)
� Emotional Stroop (EST) et tâche de mémoire autobiographique (AMT)
Gupta and Kar, Frontiers in Psychiatry: November 2012 ,(3)99
Biais cognitif “chaud”: AMT
� Les participants ont été présentés avec des mots de repère positifs, négatifs, et neutres
� Pour chaque mot, ils ont été invités à signaler des événements spécifiques de leur vie
Gupta and Kar, Frontiers in Psychiatry: November 2012 ,(3)99
Biais cognitif “chaud”: TDM� Biais de mémoire et attention présents dans des
groupes cliniques seulement
� EST:
� Les deux groupes cliniques ont été plus lents à répondre aux mots négatifs (interférences)
� AMT:
� Les deux groupes cliniques ont été plus lents à répondre à des mots positifs (biais de rappel)
� La capacité de générer des événements négatifs était plus élevée dans les groupes cliniques
Gupta and Kar, Frontiers in Psychiatry: November 2012 ,(3)99
1970 1980 1990 2000 2010 2013
Diminution des symptômes
Réponse
Rémission
Normalisation de la capacité fonctionnelle
Rémission fonctionnelle
Rémission cognitive
TDM: Évolution des objectifs du traitement
D’après McIntyre 2013. J Clin Psyciatry 74(suppl 2).
Les critères d’évaluation de l’efficacité et de l’issue clinique ont-ils évolué parallèlement aux
objectifs du traitement?
HAM-D
MADRS BDI
QIDS PHQ-9
Quels critères permettent de mesurer l’atteinte des nouveaux objectifs du
traitement?
Gartlehner et al. 2011 Ann Intern Med. 155(11):772-785. doi:10.7326/0003-4819-155-11-201112060-00009
h-h = comparaison directe; MA = méta-analyse; MTC = comparaison de divers traitements; IRSN = inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline; ISRS = inhibiteur du recaptage de la sérotonine.* Le premier nombre fait référence au nombre d’essais où les 2 agents ont été comparés directement; le deuxième indique le nombre d’études supplémentaires ayant permis de comparer divers traitements.
Copyright © American College of Physicians. Tous droits réservés.
Comparaisons d’antidépresseurs quant à leur efficacité d’après l’échelle MADRS ou HAM-D – du pareil au même!
Rapport des taux de réponse dans le cadre de compar aisons ISRS vs IRSN et ISRS vs ISRS
Les symptômes cognitifs ne sont pas bien évalués avec les échelles traditionnelles
Ces échelles nous donnent une image imprécise de la sévérité de la dépression, de l’amélioration et du rétabliss ement
ÉchelleNb
d’itemstotaux
Items reliés aux
Sxemotion-
elles
Items reliés aux
Sxcognitifs
MADRS 10 7 1
HAMD 21 8 2
HAMD-7 7 5 0
PHQ-9 9 5 1
MADRS� Inclus des questions sur les
symptômes suivants:� 1. Tristesse apparente
� 2. Tristesse rapportée
� 3. Tension
� 4. Sommeil ��
� 5. Appétit ��
� 6. Difficultés de concentration
� 7. Lassitude
� 8. Anhedonie
� 9. Pensées pessimistes
� 10. Idées suicidaires
MADRS� Inclus des questions sur les
symptômes suivants:� 1. Tristesse apparente
� 2. Tristesse rapportée
� 3. Tension
� 4. Sommeil ��
� 5. Appétit ��
� 6. Difficultés de concentration
� 7. Lassitude
� 8. Anhedonie
� 9. Pensées pessimistes
� 10. Idées suicidaires
6. Difficultés de concentration:Représente la difficulté de rassembler ses pensées jusqu'à un manque de concentration incapacitant.0 = Pas de difficultés à se concentrer.2 = Difficultés occasionnelles à rassembler ses idées.4 = Difficultés pour se concentrer avec capacité réduite à lire ou à tenir une conversation.6 = Incapable de lire ou de converser sans grande difficulté.
MADRS� Inclus des questions sur les
symptômes suivants:� 1. Tristesse apparente
� 2. Tristesse rapportée
� 3. Tension
� 4. Sommeil ��
� 5. Appétit ��
� 6. Difficultés de concentration
� 7. Lassitude
� 8. Anhedonie
� 9. Pensées pessimistes
� 10. Idées suicidaires
6. Difficultés de concentration:Représente la difficulté de rassembler ses pensées jusqu'à un manque de concentration incapacitant.0 = Pas de difficultés à se concentrer.2 = Difficultés occasionnelles à rassembler ses idées.4 = Difficultés pour se concentrer avec capacité réduite à lire ou à tenir une conversation.6 = Incapable de lire ou de converser sans grande difficulté.
MADRS� Inclus des questions sur les
symptômes suivants:� 1. Tristesse apparente
� 2. Tristesse rapportée
� 3. Tension
� 4. Sommeil ��
� 5. Appétit ��
� 6. Difficultés de concentration
� 7. Lassitude
� 8. Anhedonie
� 9. Pensées pessimistes
� 10. Idées suicidaires
� Points habituels:� 0 à 6 - normale / symptôme
absent
� 7 à 19 - la dépression légère
� 20 à 34 - dépression modérée
� > 34 - dépression sévère
6. Difficultés de concentration:Représente la difficulté de rassembler ses pensées jusqu'à un manque de concentration incapacitant.0 = Pas de difficultés à se concentrer.2 = Difficultés occasionnelles à rassembler ses idées.4 = Difficultés pour se concentrer avec capacité réduite à lire ou à tenir une conversation.6 = Incapable de lire ou de converser sans grande difficulté.
HAM-D-21
� Encore pire…
� 2 items associés avec les difficultés cognitives:
� Item n °7: le travail et les activités reliées (indirect)
� Item n °8: retard psychomoteur:
� Lenteur dans la pensée ou de la parole
� Capacité à se concentrer avec facultés affaiblies
� Diminution de l'activité motrice
Symptômes du TDMHAM-DBDI-IIMADRS
Covered by usualratings scales
Not covered
Évalués par les échelles usuellesPas évalués
Symptômes du TDMHAM-DBDI-IIMADRS
Créés pour mesurer les symptômes sensibles aux antidépresseurs mono-aminergiquestraditionnels
Covered by usualratings scales
Not covered
Évalués par les échelles usuellesPas évalués
Symptômes du TDMHAM-DBDI-IIMADRS
Créés pour mesurer les symptômes sensibles aux antidépresseurs mono-aminergiquestraditionnels
Covered by usualratings scales
Not covered
Symptômes cognitifs(“cold cognition”)
Évalués par les échelles usuellesPas évalués
Symptômes du TDMHAM-DBDI-IIMADRS
Créés pour mesurer les symptômes sensibles aux antidépresseurs mono-aminergiquestraditionnels
Covered by usualratings scales
Not covered
Symptômes cognitifs(“cold cognition”)
OUI
???
Traitements actuels
Évalués par les échelles usuellesPas évalués
Les patients, eux ne définissent pas la rémission selon les échelles d’évaluation habituellement utilisées pour
la dépression
Zimmerman M et al. J Clin Psychiatry. 2012;73(6):790-5.
½des patients atteints d’un TDM en « rémission » (HAM-D17 < 7) ne se considèrent pas en phase de rémission
La rémission ne se limite pas à la disparition des symptômes
Rémission auto-rapportée chez les patients définis en rémission selon
HAM-D
51,8 % 48,2 % 55 % 45 %
Rémission (HAM-D ≤≤≤≤ 7)
Non-rémission (HAM-D >>>> 7)
Rémission selon le patient
Non-rémission selon le patient
Zimmerman M et al. 2012 J Clin Psychiatry. 73(6):790-795.
N = 274 patients psychiatriques ambulatoires sous traitement qui avaient reçu un diagnostic de TDM selon les critères du DSM-IV
L’incidence de plusieurs symptômes est plus élevée chez les patients qui ne se considèrent pas en rémission
Zimmerman M et al. J Affect Disord 2012.
Symptômes dépressifs chez les patients atteints d’u n TDM en rémission (HAM-D < 7) selon le point de vue du patient sur la rémiss ion
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Rémission auto-déclarée (n = 77) Non-rémission auto-déclarée (n = 63)
Uher et al. 2012 Psychol Med. 42: 967-980.
Échelles :
Facteurs : Humeur observée
Symptômes cognitifs
Symptômes neurovégétatifs
Humeur Anxiété PessimismeIntérêt-activité Sommeil Appétit
HumeurActivité*Énergie*
Ralentissement
TensionAnxiété psychiqueAnxiété somatique
HypochondriePréoccupations au sujet de la santé
PessimismeCulpabilité
SuicideDésespoir
DévalorisationVictimisation
Déception vis-à-vis de soi-même
IntérêtPlaisir
ConcentrationDécisions
Capacité de ressentirActivité*Énergie*
Vie sexuelle*
SommeilInsomnie initiale,dormitionnelle et
terminale
AppétitPerte de poids
Le score total sur les échelles englobe plusieurs dimensions de symptômes
L’évaluation du déficit dans diverses dimensions po urrait avoir une valeur prédictive et une utilité clinique
� Un déficit cognitif (intérêt–activité) présent au d épart annonce une piètre issue clinique
Uher et al. 2012 Psychol Med, 42: 967-980.
Taux
de
rém
issi
on s
elon
le s
core
HA
MD
17
Taux
de
rém
issi
on s
elon
le s
core
HA
MD
17
Quintile intérêt-activité Quintile intérêt-activité
Parmi les maladies chroniques, la dépression est ce lle qui entraîne la plus grande perte fonctionnelle
Capacité fonctionnelleglobale
Dépression
Douleur chronique
Arthrite
Asthme
Druss. Mol Psych, 2009. Échelle d’incapacité de Sheehan.
Travail Maison Vie sociale
Relations étroites
Distribution des scores MSIF, 6 mois post-congé de l’hôpital pour TDM
MSIF: Multidimensional Scale for Independent FunctioningJaeger J et al. Psychiatry Research 2006; 145:39–48
1 2 3 4 5 6 7
Essentially normal role functioning
Very mild disability
Somewhat disabled
Moderately disabled
Significantly disabled
Extremely disabled
Totallydisabled
0
4
6
8
12
10
2
Par
ticip
ants
(n)
45% disabled 6 months
post-baseline
n=48 MDD patients,
6 mois suivant une
hospitalization
Aucune maladie physique
ou abus de substanceEducation=14.5 ans
MSIF (1= normal, 7: totally incapacitated)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Dissociation entre l’évaluation des symptômes et ce lle de la capacité fonctionnelle
Escitalopram +traitement témoin
Escitalopram + TCC-tél.
TCC = thérapie cognitivo-comportementale; traitement témoin = appels de suivi;HPQ = questionnaire sur la santé et la performance au travail de l’OMS;SDS = échelle d’évaluation de l’incapacité de Sheehan.Lam RW et al. 2013 Br J Psychiatry 203(5): 358-65.
RémissionMADRS ≤ 12
Réponse∆ MADRS ≥ 50 %
Pou
rcen
tage
(%
)
Échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS)
Aucune différence évidente
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
LEAPS Productivity HPQ Overall
Performance
SDS - Work item
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Dissociation entre l’évaluation des symptômes et ce lle de la capacité fonctionnelle
Variation différentielle de la productivité au travail à 12 semaines
Escitalopram +traitement témoin
Escitalopram + TCC-tél. p < 0,04, d = 0,51
TCC = thérapie cognitivo-comportementale; traitement témoin = appels de suivi;HPQ = questionnaire sur la santé et la performance au travail de l’OMS;SDS = échelle d’évaluation de l’incapacité de Sheehan.
p = n.s., d = 0,20
Échelle d’évaluation des absences et de la productivité au travail de Lam (LEAPS)
p < 0,05, d = 0,48
Lam RW et al. 2013 Br J Psychiatry 203(5): 358-65.
RémissionMADRS ≤ 12
Réponse∆ MADRS ≥ 50 %
Pou
rcen
tage
(%
)
Échelle de dépression de Montgomery-Asberg (MADRS)
Productivité Performance globale Travail(LEAPS) (HPQ) (SDS)
La productivité au travail et le traitement
● Les données STAR * D indiquent qu’une plus grande résistance au traitement est associée à une diminution de la probabilité d'une amélioration fonctionnelle
Trivedi MH et al. Am J Psychiatry 2013;170:633-41
STAR*D, Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression; MADRS, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale; CBT, cognitive behavioural therapy
Niveau 1: la réduction des symptômes dépressifs a été associée à l'amélioration de la productivité de tra vail
Niveau 2: la productivité du travail est restée insuffisante malgré l'amélioration des symptômes dépressifs
L’incapacité fonctionnelle dans le TDM est associée aux symptômes cognitifs
Saragoussi et al., 2013 ECNP, Barcelone, Espagne.
WPAI : Work Productivity and Activity ImpairmentPDQ-5 : Perceived Deficits Questionnaire, 5 items
Symptômes cognitifs subjectifs (Score total PDQ-5)
Score PDQ-5 total
WP
AI –
Lim
itatio
n d’
activ
ité(%
)
Pourquoi est-ce que le travail est important aux patients?
� Source de revenu
� Sens d’accomplissement
� Stimulation intellectuelle
� Routine: activité régulière
� Interactions sociales
Les symptômes cognitifs persistent lorsque les travailleurs reviennent d’un congé lié à la dépress ion
Persistent cognitive symptomSelf-rated by workers, %
(n=67)a
Concentration 52
Memory 42
Making decisions 31
Performing tasks 30
None of the above 34
a>80% were taking antidepressantsConference Board of Canada. Depression in the Workplace.
September 2013
Les symptômes cognitifs persistants, si ignorés, pe uvent compromettre un retour au travail réussi!
Les symptômes cognitifs sont prédictifs d’une baisse de productivité au travail chez les patients déprimés
ASRS-Inattention : sous-score inattention de l’échelle Adult ADHD Symptom. SDS : échelle d’incapacité de Sheehan; EWPS : échelle de productivité au travail d’Endicott; Q-LES-Q : questionnaire sur la qualité de vie et la satisfaction. R.S. McIntyre et al. Comprehensive Psychiatry 56 (2015) 279-82.
Tous les coefficients p ≤ 0,001 Global disability(SDS score)
Work productivity(EWPS score)
Quality of life(Q-LES-Q score)
HAMD-17 item score 0,538 0,178 0,539ASRS-Inattention 0,239 0,576 0,183
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Coe
ffici
ent β
Évaluation clinique des symptômes cognitifs, dont la concentration, la mémoire et la planification
Score HAMD17
Incapacité globale Productivité au travail Qualité de vie
(score SDS) (score EWPS) (score Q-LES-Q)
● Indécis● Persévération, rumination● Incapable de s’adapter
●Incapable d’établir des priorités●Manque de créativité●Piètres aptitudes décisionnelles●Procrastination
● Perte d’attention et de concentration
● Facilement distrait● Perd le fil de sa pensée
●Ne peut tenir une conversation●Ne peut mener à bien un projet●Qualité de travail médiocre
● Perte de concentration● Semble distant
●Rendez-vous manqués●Ne respecte pas les délais ●Éventail d’activités restreint
● Manque d’énergie● Lenteur de la pensée
●Relâchement de la vigilance dans l’exécution des tâches●Lent à initier et à compléter une tâche●Erreurs fréquentes
Symptômes Capacité fonctionnelle
Clinique
Comment le dysfonctionnement cognitif peut-il contribuer à l’incapacité fonctionnelle?
Lieu de travail
Fonction exécutive
Attention
Mémoire
Psychomotricité
Objective
Cognitive dysfunction
Patient performance
Neurocognitive tests
Subjective
Cognitive symptoms
Clinician rated Patient rated
Rating scales Questionnaires
MADRS item 6HAM-A item 5
CPFQ, PDQ
Comment mesurons-nous la cognition dans le TDM?
Questionnaire sur les déficits perçus – Dépression (version à 5 items)
Copyright : Professeur Sullivan, Université McGill.
Les questions suivantes traitent de problèmes de mé moire, d’attention ou de concentration que certaines personnes peuvent avoir. Veuillez cho isir la réponse qui décrit le mieux votre
situation au cours des 7 derniers jours.
Au cours des 7 derniers jours,à quelle fréquence avez-vous…
Pas une seule fois
Rarement(1 ou 2 fois)
Quelques fois(de 3 à 5 fois)
Souvent(environ 1 fois
par jour)
Très souvent(plus de 1 fois
par jour)
eu du mal à vous organiser? 0 1 2 3 4
eu du mal à vous concentrer sur vos lectures?
0 1 2 3 4
dû consulter un calendrier pour vous rappeler la date du jour?
0 1 2 3 4
oublié de quoi vous parliez après avoir raccroché le téléphone?
0 1 2 3 4
eu l’impression que votre esprit s’était complètement vidé?
0 1 2 3 4
Additionner le score dans chaque colonne:
SCORE TOTAL : _________
Domaines cognitifs et tests neuropsychologiques correspondants
TAVC-II : test d’apprentissage verbal de Californie, 2e édition; TAVH : test d’apprentissage verbal de Hopkins; TAVAR : test d’apprentissage verbal auditif de Rey; TRS : test de remémoration sélective; SDMT : Symbol Digit Modalities Test; IED : Intra-Extra Dimensional Set Shift; CANTAB : batterie de tests neuropsychologiques informatisés de Cambridge
Lee RS et coll. J Affect Disord 2012;140:113-24.
Empan spatial en sens
inverse
Rappel différé (30 min) de la Figure complexe
de Rey
Forme B du Trail Making Test
Test de fluidité phonémique et
sémantique
Test de classement de cartes du Wisconsin
Vitessepsycho-motrice
Appren-tissage et mémoire verbaux
Appren-tissage et mémoire visuels
Fluidité verbale
Souplesse cognitive
Le choix des tests neurocognitifs est axé sur les domaines cognitifs que le TDM est réputé altérer
TSCS = test de substitution de chiffres par des symboles; TAVAR = test d’apprentissage verbal auditif de Rey
TSCS (DSST)(mesure les fonctions
exécutives, la mémoire de
travail, la vitesse de
traitement et l’attention
visuospatiale)
TAVAR (RAVLT)(mesure l’apprentissage
verbal et la mémoire, y
compris inhibition proactive,
rétention, encodage vs
récupération, et organisation
subjective)
Test de STROOP(mesure la vitalité mentale [attentionnelle] et la souplesse cognitive/l’inhibition des réactions )
Forme B du Trail Making Test (mesure le contrôle exécutif et la souplesse
cognitive [inversion de règles ])
Forme A du Trail Making Test (mesure l’attention, la recherche à vue et la
vitesse de traitement mental )
Temps de réaction avec choix(mesure l’attention visuelle et la vigilance)
Temps de réaction visuelle simple(mesure la fonction psychomotrice /
vitesse de traitement)
Vitesse de traitement
Attention
Mémoire
Fonctions exécutives
(fluidité verbale, inversion de règles, planification, inhibition des
réactions, mémoire de travail
La capacité fonctionnelle influe – plus ou moins - su r le résultat de tout test neurocognitif, dans tous les domaines cognitifs.
-1
-0,9
-0,8
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
RVIP RTI DMTS PAL PRM SRM SOC SWM IED SSP
Currently depressed patients Remitted depressed patientsTDM en cours TDM en rémission
Méta-analyse des déficits cognitifs en présence de de TDM en cours et de TDM en rémission
Altération persistante de la fonction exécutive, de la
mémoire et de l’attention malgré la rémission du TDM
Ag
gra
va
tio
n d
e l
’att
ein
te (
p/r
au
x s
uje
ts t
ém
oin
s)
Tail
led
e l
’eff
et
6 études (168 patients, 178 sujets témoins)
Fonction exécutiveMémoireAttention
Rock PL, et coll. Psychol Med 29 oct. 2013.
DMTS = test d’appariement différé à une image complexe; IED = test d’acquisition et d’inversion de règles; TDM = trouble
dépressif majeur; PAL = apprentissage par la méthode des couples; PRM = mémoire de reconnaissance des formes;
RTI = temps de réaction; RVIP = traitement rapide de l’information visuelle; SOC = test des « chaussettes » de Cambridge;
SRM = mémoire de reconnaissance spatiale; SSP = empan spatial; SWM = mémoire de travail spatiale
Examen systématique d’études portant sur le fonctionnement neurocognitif et psychosocial en pré sence
de dépression
AFT : test de tâches financières complexes; BDQ : questionnaire abrégé sur l’invalidité; AIVQ : évaluation des activités instrumentales de la vie quotidienne; LIFE-RIFT : échelle d’appréciation de l’atteinte fonctionnelle de l’outil d’évaluation longitudinale périodique LIFE; MSIF : échelle multidimensionnelle d’autonomie fonctionnelle; PSMS : échelle d’évaluation des activités de la vie quotidienne (élémentaires); SF-12 et SF-36 : questionnaires sur l’état de santé à 12 et 36 items; SOFAS : échelle d’évaluation du fonctionnement social et professionnel; SSPA : évaluation des aptitudes sociales
Evans VC et coll. J Clin Psychiatry 2014;75:1359-70.
Auteurs n AttentionVitesse
psychomotriceMémoireverbale
Mémoirevisuelle
Fonctionexécutive
Outild’évaluation
Baune et coll., 2010 70 X X XQuestionnaire
concernantl’emploi
Godard et coll., 2011 16 X X X X LIFE-RIFT
Gupta et coll., 2013 33 X X X XLIFE-RIFT*SSPA*, AFT
McCall et Dunn, 2003 77 X X AIVQ, PSMS
Naismith et coll., 2007 21 X X X X SF-12
Shimizu et coll., 2013 43 X X X X SF-36
Jaeger et coll., 2006 48 X X X X X MSIF
Withall et coll., 2009 48 X X X X SOFAS
X = réalisation de test neurocognitifLien significatif avec le résultat obtenu avec un outil d’évaluation fonctionnelle
X
*Recreational subscale only
Quels patients atteints de TDM sont plus susceptibles d'avoir des
déficits neurocognitifs?
� Age d'apparition plus jeune (Burt et al., 1995; Jovic, 1997)
� Épisodes récurrents (Basso and Bornstein, 1999)
� Histoire de dépressions psychotiques (Andreasen, 1997)
� Pauvre réponse à la pharmacothérapie (Dunkin et al., 2000)
� Gravité des symptômes résiduels plus élevée (Williams et al., 2000)
Jaeger J et al. Psychiatry Research 2006; 145:39–48
Méta-analyse portant sur les déficits cognitifs lors du premier épisode de TDM : données sur l’ampleur de l’effet regroupées selon le domaine
cognitif
Flexibilité cognitive
Fluidité verbale
Attention déplacée
Apprentissage visuel et mémoire
Apprentissage verbal et mémoire
Mémoire de travail
Attention
Vitesse psychomotrice
-2 -1 0 1 2
Pires résultats pour le groupe de patients
Pires résultats pour le groupe témoin
Différence moyenne normalisée IV, aléatoire, IC à 95 %
Dom
aine
cogn
itif
0,48 [0,21, 0,75]
0,36 [0,13, 0,59]
0,16 [-0,20, 0,51]
0,13 [-0,18, 0,45]
0,53 [-0,05, 1,11]
0,22 [0,00, 0,44]
0,59 [0,10, 1,07]
0,53 [0,23, 0,83]
Différence moyenne normalisée IV, aléatoire, IC à 95 %
Lee RS et al. J Affect Disord 2012;140:113-24IC, intervalle de confiance
Méta-analyse spécifique à un test portant sur les déficitscognitifs chez les patients atteints d’un TDM
Test des tracés A
Test de substitution de codes
Test de Stroop
Test des tracés B
Mémoire verbale immédiate
Mémoire verbale différée
-2 -1 0 1 2
Pires résultats pour le groupe de patients
Pires résultats pour le groupe témoin
Différence moyenne normalisée IV, aléatoire, IC à 95 %
Test
de
la fo
nctio
nco
gniti
ve
0,39 [-0,34, 1,13]
0,67 [0,18, 1,15]
0,83 [-0,49, 2,16]
0,84 [0,51, 1,17]
0,53 [0,15, 0,9]
0,48 [0,17, 0,79]
Différence moyenne normalisée IV, aléatoire, IC à 95 %
(valeur absolue)
Adapté de Lim et al., 2013 Int Psychoger., 25(9): 1543-5722 essais : des participants dans 14 essais n’avaient reçu aucun médicament pendant au moins 2 semaines; des participants dans 8 essais prenaient un médicament
57575757 %%%%
43434343 %%%%
≥1 SD impaired in ≥2 tests (+ Obj)
≤1 SD impaired in >2 tests (- Obj)
(n = 259)
(n = 343)
47474747 %%%%53535353 %%%%
≥ markedly impaired (+ Subj)
≤ moderately impaired (- Subj)
(n = 318)(n = 283)
Dysfonctionnement cognitif subjectif
rapporté par le sujet Rendement cognitif objectif
Proportion de patients atteints de TDM ayant une atteinte cognitive : plainte subjective vs rendemen t objectif
Tests menés en vue du classement• TSCS
• Forme B du Trail
Making Test
• Temps de réaction
avec choix
• One-back
Présenté au congrès de l’ECNP en 2015 par la Dre Judith Jaeger.Fava et coll., préparation en cours (analyses a posteriori des données initiales issues de l’étude FOCUS)TSCS : test de substitution de chiffres par des symboles; One-back : test one-back avec cartes à jouer
≥ atteinte marquée (+ subj.)≤ atteinte modérée (- subj.)
≥ 1 ET atteinte pour ≥ 2 tests (+ obj.)≤ 1 ET atteinte pour > 2 tests (- obj.)
Objectif Subjectif
Présenté au congrès de l’ECNP en 2015 par la Dre Judith Jaeger. Fava et coll., préparation en cours (analyses a posteriori des données initiales issues
de l’étude FOCUS)
Proportion de patients atteints de TDM et ayant une atteinte cognitive : plainte subjective vs rendemen t
objectif
Absence de dysfonctionnement cognitif subjectif ou objectif chez le quart des patients
37 %
Chez les 75 % restants...
La cognition peut décliner sans sortir des limites normales
Collie A et coll. Neurology 2001;56:1533-8.
CERAD : Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease
Ap
pre
ntis
sage
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rap
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1 2 3 4 5
ÉvaluationÉvaluationÉvaluationÉvaluation
Based on data from 15 publications, it was feasible to calculate an effect size for 168 cognitive measures
Est-ce que les antidépresseurs conventionnels améliorent la cognition?
J Clin Psychiatry 2014;75:864-76
1
• 9 monotherapy publications and 6 augmentation publi cations2
• 20 of 168 (12%) analyses favoured an active treatme nt over placebo3
7 of 168 (4%) favoured placebo or untreated healthy controls over active treatment
4
Effet des antidépresseurs sur la fonction cognitive :données cliniques LIMITÉES à ce jour
ECR = essais contrôlés randomisésOCEBM Levels of Evidence Working Group*. "The Oxford 2011 Levels of Evidence". D’après
McIntyre RS et al. Oxford Psychiatry Library, Oxford University Press, 2014.
Critère principal, ECR avec placebo
Critères secondaires exploratoires dans les
ECR avec placebo
Séries de cas
1989 2003 2004 2005 2006 2007 2009 2010 2012 2014
PrimaryPlacebo-RCT
RaskinN=311ElderlyDulox
Mahabl..N = 600 AdultsVortio, Dulox
McIntyreN=600AdultsVortio
Secondary Placebo-RCT
Georg…N= 78ElderlyNortri,Phenelz
Fergu…N=74AdultsRebox, Parox
CulangN=174ElderlyCital
KatonaN = 452ElderlyVortio,Dulox
WesnesN = 429AdultsLevomil
Case-series
TrickN= 88ElderlyVenDosul
ConstantN=46AdultsSertr
GualtieriN=138AdultsRx vs drug-free
GualtieriN=108AdultsBupropVenlSSRIs
Herrer…N=110AdultsEsc, Dlx
FalesN=41ElderlyEsc,Ser,Parox
Herrer…N=110AdultsEscitalDulox
CulangN=63ElderlySert, Nor
Hinkel… N=102AdultsEsc
GreerN=30AdultsDulox
Effet des antidépresseurs sur la fonction cognitive :données cliniques LIMITÉES à ce jour
Adapted from McIntyre RS et al., Oxford Psychiatry Library, Oxford University Press, 2014.
Paramètre principal
Paramètre secondaire
1980 1990 2000 2010
Duloxétine Vortioxétine
VortioxétineDuloxétine
MiansérineAmitriptyline
BupropionImipramine
NortriptilinePhénelzine
AmitriptylineClovoxamine
VortioxétineDuloxétine
Citalopram
SertralineParoxétineReboxétine
Duloxétine
Bleu : > 55 ans; Rouge : 18 à 65 ans Gros : n = 50 à 200 par groupe Petit : n = 9 à 32 par groupe
Effet des antidépresseurs sur la fonction cognitive :données cliniques LIMITÉES à ce jour
Effet sur les symptômes dépressifs “classiques” et sur la fonction cognitive vs placebo dans la dépression majeure
Échelle d’évaluation de la dépression
Mesures Cognitives Objectives
Mémoire Attention FonctionExécutive
Vitesse de traitement
Éffet significatifvs. placebo
Tous les antidépresseurs
approuvés
VortioxetineDuloxetine
VortioxetineReboxetine
Vortioxetine VortioxetineReboxetine
Mesuré mais pas d’effet significatif
ReboxetineStimulants
CitalopramSertralineBupropion
ClovoxamineNortriptylineAmitriptylineImipraminePhenelzineMianserin
DuloxetineParoxetine
DuloxetineCitalopramSertralineBupropion
NortriptylineImipramine
AmitryptilinePhenelzineMianserin
DuloxetineCitalopramParoxetineBupropion
ClovoxamineAmitriptylineImipramineMianserin
Significant effects of drug on a given measure are highlighted in green. References found in speaker notes. Italicized means not available or indicated for MDD in Canada.
La plupart des antidépresseurs et des traitements d ’appoint communément utilisés n’ont pas été comparés au placebo (ou seulement ave c de petits échantillons)
Recommandations consensuelles du CANMAT quant aux résultats fonctionnels dans le TDM
Lam et al. 2015 Annals of Clinical Psychiatry 27(2).
• Tous les intervenants doivent reconnaître l’importance clinique des résul tats fonctionnels dans la prise en charge du TDM
• Nous devons mettre au point et évaluer des outils valides et fiables pour la mesure des résultats fonctionnels, puis en généraliser l’utilisation
• Nous devons concevoir des essais cliniques où l’on utilise un paramètre principal ou co-paramètre principal axé sur les résultats fonctionnels
• Les acteurs clés qui interviennent dans le financement, la réglementation et le transfert des connaissances acquises en recherche clinique doivent promouvoir et assurer l’inclusion de paramètres fonctionnels.
• Le traitement basé du des mesures doit inclure des paramètres axés sur les résultats fonctionnels
• Il faut diffuser largement la recherche sur les résultats fonctionnels grâce à des stratégies de transfert des connaissances
UPSA (University of San Diego Performance Based Skills Assessment)
Évaluation de la capacité fonctionnelle selon la performance lors de simulations et de jeux de rôle
UPSA-B
Capacités financières
� Compter de l’argent, faire de la monnaie� Interpréter et payer une facture de services publics
Communication� Se rappeler et composer des numéros de téléphone� Prendre ou déplacer un rendez-vous
Transport� Trouver un renseignement essentiel dans un horaire de bus� Planifier un déplacement en fonction de rendez-vous et
d’itinéraires
Tâches ménagères
� Repérer un élément manquant dans I’armoire en prévision d’une recette
Loisirs� S’organiser pour participer à un événement communautaire� Penser aux articles essentiels à apporter
La vortioxétine a été associée à une amélioration statistiquement significative de la capacité fonctionnelle (UPSA) par rapport à un
placebo
***p < 0,001 vs placebo (valeur de p nominale : multiplicité non prise en compte)
Mahableshwarkar et al. Neuropsychopharmacology 2015
Variation du score UPSA combiné à 8 semaines par ra pport au score initial (ANCOVA, moyenne des MC)
Path analysis of direct and indirect effects on improvement in cognitive function in patients with MDD: CONNECT
Mahableshwarkar AR et al. Neuropsychopharmacol 2015;40:2025-37
Treatment DSST
MADRS
VOR DUL
75.7% 48.7%
Direct effect Direct effect Direct effect Direct effect
VOR DUL
24.3% 51.3%
Indirect effect Indirect effect Indirect effect Indirect effect
Autres agents pharmacologiques d’usage courant dans le traitement des symptômes cognitifs du TDM
● Stimulants : p. ex., lisdexamfétamine, modafinil– Noradrénaline et dopamine– Preuves? La Collaboration Cochrane n’a conclu à aucun effet systématique
● Bupropion – Dopamine– Preuves? Séries cas-témoin seulement
● Antipsychotiques atypiques : p. ex., aripiprazole– Dopamine (agoniste partiel)– Preuves? Pas d’études systématiques dans le TDM
Effet sur les symptômes cognitifs de la dépression
La lisdexamfétamine chez des patients atteints d’un TDM en rémission partielle ou totale ayant fait état d’un dysfonctionnement exécutif
Madhoo M et al. 2014 Neuropsychopharmacol. 39:1388-1398.
BRIEF: Behavior Rating Inventory of Executive Function
BRIEF-A : Symptômes d’un dysfonctionnement exécutif signalé par le patient lui-même
aucune des échelles
d’évaluation cognitive
objective n’a fait
ressortir
d’amélioration
statistiquement
significative (tests
informatisés de
CNS Vital Signs)
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0
-5
-10
-15
-25
-20
AutoévaluationAutoévaluationAutoévaluationAutoévaluation
1 2 3
SemaineSemaineSemaineSemaine
9/Fin de
l’étude4 5 6 7 8
Placebo (n = 72)Lisdexamfétamine (n = 71)
Cependant,
ÉVALUATION
OBJECTIVE
ÉVALUATION SUBJECTIVE ���� ����
Alzheimer's disease medications in MDD :Donepezil combined with antidepressant in the maintenance treatment of
late-life depression
Cognitive enhancement workedfor cognitive function…
-3
-2
-1
0
1
Mea
n Z
sco
re
Time of assessment (months)Baseline 12 24
Donepezil, normal cognition (n=37, 28, 28)Donepezil, MCI (n=30, 17, 14)Placebo, normal cognition (n=36, 33, 32)Placebo, MCI (n=27, 24, 17)
0.6
0.8
1.0
0.4
0.2
0.00 6 12 18 24
Pro
port
ion
with
out r
ecur
renc
e
Time from randomisation (months)
Donepezil (n=67)
Placebo (n=63)
Reynolds CF 3rd, et al. Arch Gen Psychiatry 2011;68:51-60.MCI, mild cognitive impairment.
Effets sur les fonctions cognitives en présence de TDM : peu de données sur la plupart des psychotropes
Apprentissage et mémoire
Attention /concentration
Fonctionsexécutives
Vitesse de traitement
Vortioxétine 1 1 1 1
Duloxétine 1
Lisdexamfétamine 2
Autres (p. ex. ISRS, IRSN, bupropion)
3 3 3 3
Modafinil 3 3 3 3
Érythropoïétine 2 2 2 2
Niveau 1 : Effet indépendant démontré lors d’un essai avec placebo dont les résultats ont été reproduitsNiveau 2 : Effet indépendant démontré lors d’un seul essai avec placeboNiveau 3 : Données non comparatives (p. ex., sans placebo, série de cas) et effet indépendant non démontré
La mesure d’un effet indépendant était prévue au protocole; l’analyse causale principale visait à mesurer l’effet du traitement sur les fonctions cognitives; l’analyse de sous-groupe ciblait les non-répondeurs et les patients n’étant pas parvenus à la rémission.
McIntyre RS et al. 20 août 2015. CNS Drugs. [Publication en ligne avant impression].
Hiérarchie des antidépresseurs/psychotropes selon l ’amélioration indépendante des capacités cognitives à laquelle ils sont associés chez de jeu nes adultes atteints de TDM (indépendance
évoquée par l’analyse causale ou l’analyse de sous- groupe)
Résumé� Les symptômes cognitifs du TDM sont répandues,
persistantes et sont associés à un fardeau important, même chez les patients en rémission
� Les déficits cognitifs chez les patients TDM peuvent être subjectivement et objectivement évalués, et ils reflètent les déficiences à travers un large éventail de domaines cognitifs
� Résolution des symptômes cognitifs peut être un médiateur important de résultats fonctionnels
� Il y a peu de preuves de l'efficacité des antidépresseurs sur la fonction cognitive avec seulement vortioxétine et la duloxétine ayant des preuves de niveau 1
The ideal clinical tool?
Prerequisites: brevity;
objective measures across range of cognitive domains;
subjective measures; simple feedback
THINC-it: a proposed solution
Requirement for a clinical tool capable
of identifying and monitoring cognitive
dysfunction
Tool for patients with depression
seen in primary
or secondary care
Example test: DSST testing a
number of cognitive
domains
THINC Task Force discussion
Tests are included in animated format in 1 program for use on desktop / tablet computers
THINC-it incorporates several tests in 1 simple program
DSSTChoice
Reaction Time task
Trail Making Test – B
Perceived DeficitsQuestionnaire 5
item version
1-back memory task
Patient completes themselves
~15 minutesImmediate clinical
report
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