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1 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
UE6 Immunologie
Le 13/02/20 de 14h à 16h
Ronéotypeur : Daphné CARREIRA / Yaelle ARROUASSE
Ronéoficheur : Daphné CARREIRA / Yaelle ARROUASSE
ED1 : Immunité anti-infectieuse
Ce TD est un rappel des bases de l’immunologie. Il n’a pas changé par rapport à l’année dernière. Nous avons repris
le même plan que la ronéo de l’année dernière qui était plus logique que celui des diapos. Ce TD était très redondant
on a essayé d’être le plus clair possible. Bon courage !
2 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
Plan
I) Généralités
a. Définitions
b. Les composants
c. Immunité innée/ Immunité adaptative
II) Immunité innée
a. Les acteurs
b. Fonctionnement de l’immunité innée
c. Immunité cellulaire
d. Immunité humorale
III) Immunité adaptative
a. Les acteurs
b. Les caractéristiques de l’immunité adaptative
c. Activation de l’immunité adaptative
IV) Choix entre réponse humorale et réponse cellulaire
3 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
I) Généralités
A) Définition
Le système immunitaire est l’ensemble des moyens permettant à l’organisme de se défendre
contre les pathogènes (bactéries, virus, parasites, champignons)
Il a une importance vitale notamment dans les déficits immunitaires innées ou acquis (SIDA)
pour se défendre contre les infections à répétitions et les infections opportunistes
Les autres rôles du système immunitaire sont :
- défense anti-tumorale
- vaccinations pour développer des défenses acquises
- rôles négatifs : allergie, maladies auto-immunes, rejet de greffe
B) Les
composants
- Des barrières : peau et muqueuses (intestinale, pulmonaire, cutané…)
- Des cellules qui tuent directement les microbes (polynucléaires neutrophiles, macrophages), des
cellules infectées (NK, LTCD8) et coordonnent l’action du système immunitaire (cytokines,
chemiokines)
- Des molécules solubles qui tuent les microbes (anticorps, complément) et qui coordonnent
l’action du système immunitaire (cytokines)
- Ces composants se répartissent entre deux immunités : l’innée et l’adaptative
C) Immunité
innée/Immunité
adaptative
Le système immunitaire inné est la première ligne de défense, il permet de régler le problème
rapidement (quelques heures). Les premières cellules qui vont intervenir sont les phagocytes, le
complément et les cellules NK. Si le problème n'est pas réglé, le système immunitaire adaptatif
est activé, Il y a donc une coopération entre les deux systèmes. En pratique, les deux systèmes
sont déclenchés en même temps du fait de la mémoire du système adaptatif. En effet, celui-ci
ayant déjà rencontré l'antigène, il s'activera plus rapidement et plus spécifiquement lors du
deuxième contact avec l’antigène.
Immunité innée Immunité adaptative
Réponse précoce (immédiate) et rapide Réponse retardée (quelques jours) mais
soutenue et qui s’amplifie
Reconnaissance de substance microbiennes
(motifs communs aux pathogènes)
Reconnaissance spécifique d’antigène (motifs
spécifiques à une molécule)
Pas de mémoire immunologique Mémoire immunologique
Réponse secondaire aussi efficace que la
réponse primaire
Réponse secondaire plus efficace que la
réponse primaire
Time after infection = Entrée dans l’organisme des pathogènes à développement intracellulaire
II) Immunité innée
A) Les acteurs
Barrières cutanéo‐muqueuses
o La peau et les muqueuses sont des barrières dites "passives"
o Elles constituent des barrières physiques grâce à :
- L’étanchéité (jonctions serrées : peau, intestin)
- Les mécanismes de refoulement avec le mucus qui
empêche l'adhérence des bactéries et desquamation
4 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
o Également des barrières chimiques :
- pH acide (estomac)
- lysozyme (larmes, salive) : ce sont des enzymes qui attaquent la paroi des bactéries
- peptides antimicrobiens (peau) : qui s’insèrent dans la paroi des bactéries et la
perméabilisent
Médiateurs de l’inflammation
- Avec les lipides, cytokines, chimiokines
- Ils permettent le recrutement, la régulation et l’activation des cellules au sein du
système inflammatoire
Cascade du Complément
- Tue les bactéries de manière directe par le complexe d’attaque membranaire et
indirectement par opsonisation qui aide à la phagocytose
Polynucléaires neutrophiles
- Ce sont les premières cellules immunitaires qui migrent du sang vers le site infectieux
- Phagocytose et lyse de l’agent pathogène
- Production des médiateurs de l’inflammation
Macrophages
- Phagocytose
- Production des médiateurs de l’inflammation
Natural Killer (NK)
- Permettent la cytotoxicité directe via les anticorps
- Production de cytokines (beaucoup d’IFN‐γ)
B)
Fonctionnemen
t de l’immunité
innée
1) Rupture des
barrières
Si les barrières étaient parfaites, il n’aurait pas de ruptures, donc pas
d’infection et nous n’aurons pas besoin de système immunitaire. Mais ces
barrières ne sont pas parfaites et peuvent se rompre, entrainant alors une
infection.
Leur rupture peut être soit mécanique par des plaies, des brûlures, ou due à un
corps étranger (comme un cathéter qui est une véritable « porte d’entrée ») ou
chimique par des antis acides gastrique ou une macération cutanée
2) Activation
de l’immunité
innée
Il y a plusieurs étapes :
1. Rupture des barrières
2. Pénétration de l’agent pathogène dans l’organisme
3. Reconnaissance des agents pathogènes par les cellules de l’immunité
innée : PNN dans le compartiment sanguin et macrophage dans le
compartiment tissulaire
4. Phagocytose avec l’internalisation, la destruction du pathogène,
l’externalisation de corps apoptotique)
5. La suicide du phagocyte (PNN ou macrophage)
6. Intervention de la cellule dendritique : qui est le lien entre l’immunité
innée et adaptative :
- Captation de l’Ag (corps apostolique résultant de la phagocytose) par
la cellule dendritique
- Migration dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglion, rate,
malt)
- Présentation de l’Ag aux lymphocytes
- Déclenchement de la réponse immunitaire adaptative
Rappel sur la phagocytose :
Elle comporte 5 étapes et consiste en l’ingestion et à la destruction d’un
pathogène ou d’une cellule par un phagocyte.
5 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
C) Immunité
cellulaire
1) PN
Les PN sont aussi appelées granulocytes neutrophiles. Ils sont produits par la
moelle osseuse. Leur durée de vie est courte : 2-4 jours. Ils meurent après avoir
phagocyté un agent pathogène. Ils sont les plus nombreux leucocytes dans le
sang (45‐70% soit 1800‐7000 /µl). Ils circulent dans le sang et se rendent les
premiers sur les lieux de l’infection.
2) Monocytes
Les monocytes circulants constituent la 2ème ligne de défense après les PNN. Ils
se transforment en macrophage en entrant dans les tissus. Il y a différents types
de macrophages résidents : alvéolaires, Kupffer, ostéoclastes… Leur durée de
vie est longue : plusieurs mois, ils ne meurent pas après avoir phagocyté. Ils
phagocytent des pathogènes et des cellules mortes (dont les PNN) : on les
qualifie comme les “éboueurs de l’organisme” ou « scavenger ». Ils sécrètent
des cytokines capables d’activer d’autres cellules du système immunitaire.
3) Migration
des phagocytes
Lors d'une infection, l'effraction cutanée et les macrophages résidents
déclenchent la sécrétion de médiateurs de l'inflammation : des chimiokines
(IL6). Cela crée un gradient chimiokines attractifs entre le tissu infecté et le
sang qui guide l’immunité cellulaire. Le PNN situé dans le vaisseau proche de
la paroi, capte ces médiateurs grâce à un récepteur. Il se rapproche alors de la
source de sécrétion en se collant à la paroi du vaisseau grâce à la l'expression
d'une sélectine sur la membrane du PNN qui se fixe aux mucines de la paroi
des vaisseaux. Il va alors rouler le long de la paroi. Plus le PNN se rapproche
de la source de chimiokines, plus il présente des intégrines à sa surface, qui
vont permettre l'adhésion forte aux vaisseaux. Il plonge ensuite entre les
cellules endothéliales au niveau du site infecté : c'est la diapédèse.
4)
Reconnaissanc
e du pathogène
Une fois arrivé sur le site de l'infection, le phagocyte va devoir reconnaître
l'agent pathogène, via :
o Les Pamps
Ce sont des motifs moléculaires non spécifiques associés
aux pathogènes. Ce sont des structures essentielles au
fonctionnement du pathogène. Les Pamps sont
conservées au cours de l’évolution et ne peuvent pas
muter. Les PRR sont leurs récepteurs qu’on retrouve au
niveau des cellules de l’immunité innée.
Exemple des TLR avec :
- TLR2 : peptidoglycan bactérien (gram+)
- TLR4 : paroi des bactéries (gram-)
- TLR5 : flagelline ( Hpylori)
o Opsonisation
C’est une reconnaissance indirecte. Des anticorps ou des
molécules du complément se fixent à la surface du pathogène
où il y a une reconnaissance Ag/Ac. Les phagocytes
expriment des récepteurs pour ces molécules ce qui va
permettre l’adhésion et une phagocytose plus rapide.
5) Destruction
du pathogène
Il y a tout d’abord la formation du phagosome. Puis une fusion avec le
lysosome : phagolysosome. Le phagolysosome va détruire le pathogène par
deux mécanismes :
o Destruction dépendante de l'oxygène : elle se fait par des réactions en
chaine à l'intérieure du phagolysosme grâce à des enzymes : la
NADPH- oxydase et la myélopéroxyase. La dégradation de l'agent
pathogène abouti à la production de dérivés réactifs de l'oxygène :
6 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
péroxyde d'hydogène H2O2, anion superoxyde O2- , acide
hypochloreux
o Destruction indépendante de l'oxygène : elle se fait par destruction de
la paroi du pathogène par des peptides antimicrobiens (α- defensines),
des enzymes protéolytiques (lysozyme, élastase, etc.).
6) Complément
- Il y a une trentaine de protéines synthétisées par le foie
- Il complète l’action des Ac en participant à l’opsonisation et en détruisant les
bactéries
- Il y a 3 vois d’activations :
1. La classique (via les Ac)
2. Alterne (activation par la surface du pathogène)
3. Lectine (via les récepteurs au mannose)
Le complément permet ainsi :
o L’opsonisation
-via le C3b qui se fixe au récepteur du Cb du phagocyte
-augmente la phagocytose
o L’inflammation : via le C5a et a un effet chemo attractant (sur les PN
et monocytes)
o Le complexe d’attaque membranaire (MAC) :
- via C5b, C6, C7, C8
- Perforation de la membrane cellulaire
7) Cellules NK - Détruisent les cellules infectées par des virus (pathogène intracellulaire)
- Ont une activité cytotoxique via perforine/granzymes, via FAS/FAS‐L, via
TRAIL
- Produisent des cytokines pro‐inflammatoires (dont IFN‐γ)
- Les cellules NK reconnaissent les cellules infectées par deux mécanismes :
1) reconnaissance des molécules de stress
2) cytotoxicité dépendant des anticorps (ADCC)
- Elles reconnaissent également des domaines Fc des anticorps par les FcγR
(CD16) à la surface des cellules NK
- Inhibition des fonctions NK par la reconnaissance du CMH‐I sur la cible
III) Immunité adaptative
A) Les acteurs
On a tout d’abord
1. Les LB qui produisent des Ac
2. Puis les LT CD4+ (helper) qui amplifient la RI par activation des macrophages, la dirige,
stimule les LB et engendre l’inflammation
3. Les LT CD8+ (cytotocique) détruisent les cellules infectées
7 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
Les lymphocytes sont produits dans la moelle osseuse. Les LB restent dans la moelle et les LT
vont maturer dans le thymus. Ils ne sortent du thymus (LT) ou de la moelle (LB) que s'ils sont
matures (s'ils sortent immatures, c'est pathologique, c'est une leucémie aiguë). Ils vont ensuite
vers les organes lymphoïdes secondaires. Mais quand ils sortent, ils sont naïfs.
Un lymphocyte naïf : c'est un lymphocyte T ou B mature qui n’a pas encore rencontré l’antigène
et qui n’est pas un descendant d’un lymphocyte mature ayant rencontré l’antigène. Il exprime la
molécule CD28.
Lorsque le lymphocyte rencontre l'Ag, il devient :
- Un lymphocyte effecteur : résultat de la différenciation d’un lymphocyte T ou B naïf
qui a rencontré son antigène spécifique. N’exprime plus la molécule CD28
- Un lymphocyte mémoire : lymphocyte T ou B produit lors de l’activation par l’antigène
spécifique pendant une réponse immunitaire primaire en vue de répondre plus
efficacement (plus forte et plus rapidement) lors d’une réinfection (réponse immunitaire
secondaire). C'est le principe de la vaccination.
B) Les
caractéristiques
- Elle dépend des lymphocytes B et T: il y a une coopération avec les acteurs de l'immunité innée.
(l’inflammation produit des facteurs chimioattractants, cytokines…)
- Elle possède des récepteurs spécifiques à l'antigène ce qui permet l’acquisition d'une diversité de
reconnaissance. En effet il y a la formation d'un répertoire de récepteurs, d’une éducation
- ll y a une sélection et expansion clonage par la production de cellules effectrices et de cellules
mémoires : processus d'amplification et de maturation en réponse au pathogène
- Il y a une mémoire immunologique ce qui permet une réponse plus efficace lors des réinfections
; concept à la base des vaccinations.
C) Réponse
primaire et
secondaire
La réponse
secondaire est plus
intense, c’est le rôle
de la mémoire
immunologique.
L’intensité de la
réponse est
spécifique de
l’antigène et de « la
mémoire » que l’on
a de cet antigène.
(Rép Primaire / Rép
Secondaire) Effet
recherché lors d’une
vaccination.
D) Les
récepteurs à
l’Ag
- Ce sont des molécules de reconnaissance spécifique de l’AG :
o Pour les LB, les récepteurs sont à la surface cellulaire : BCR. Ils sécrètent les anticorps
dans le sérum
o Pour les LT, les récepteurs sont les TCR
- La reconnaissance de l’Ag implique une spécificité et une affinité
- Il y a un répertoire immunologique, c’est l’ensemble des diverses spécificités de reconnaissance
pour faire face au grand nombre d’Ag potentiels : 10^8 spécificités différentes pour les LB et
10^7 spécificités différentes pour les LT
- L’acquisition de cette diversité se fait pendant la maturation des cellules du SI, et la
recombinaison des gènes qui codent pour les parties variables de reconnaissance pour l’antigène
- Récepteurs des LB et LT
8 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
- Les récepteurs LB (BCR) sont des Ac à une seule spécificité. Il ne reconnait qu’un seul Ag. Ils
reconnaissent tout ce qui est.
Ex : Ag natif (solubles, complexes immuns de toute nature biochimique)
- Les récepteurs des LT (TCR) sont des récepteurs dimériques, alpha/béta, gamma/delta. Ils
reconnaissent des peptides :
- fragments dérivés d’un antigène protéique
- transformés par une « Cellule Présentatrice de l’Antigène » (CPA : cellule dendritique,
lymphocyte B, macrophage)
- présentés par une molécule du « Complexe Majeur d’Histocompatibilité » (CMH,
appelé HLA chez l’Homme)
E) Présentation
antigénique :
molécule du
CMH
C’est au niveau des domaines variables que se fixent les Ag
CMHI CMHII
- Expression ubiquitaire : carte d’identité
propre à chaque individu, sur toutes les
cellules de l’organisme
- Présente des peptides endogènes (IC)
- Reconnus par ls LT CD8+ cytotoxiques
- Expression constitutive sur les CPA
- Présentent des Ag extracellulaire
- Reconnus par les LT CD4+ auxiliaires
Pense bête : 1 x 8 , 2x4=8
- Les lymphocytes B et les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques sont directement impliqués dans
l’élimination des pathogènes ou des cellules infectées. Les lymphocytes B reconnaissent
directement les pathogènes par les anticorps. Les CD8 le reconnaissent via le CMH de classe I,
9 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
exprimé sur toutes les cellules (mais ne reconnait pas si le CMH est modifié). Les cellules en
charge de l’élimination du pathogène ont accès à tous les éléments de l’organisme : solubles ou
cellulaires
- Les lymphocytes T CD4+ auxiliaires(helper) n’ont pas de rôle direct dans l’élimination des
pathogènes. Ils ont un rôle de soutien dans l’établissement de la réponse immunitaire, c'est à dire,
ils ont pour rôle la coordination et l’activation des différents acteurs. Ils reconnaissent un Ag via
une molécule du CMH de classe II, exprimé seulement sur les CPA.
F) Activation
de la réponse
adaptative
Elle se fait grâce à la collaboration de l’immunité innée, les LB et LT. Elle est retardée dans le
temps par rapport à l’immunité innée et se déroule en plusieurs étapes :
- capture de l’AG
- présentation (LT) et/ou détection (LB) de l’Ag
- activation des lymphocytes
- migration des lymphocytes en périphérie et au site de l’infection
Pour reprendre à la jonction entre les deux types d’immunité, au niveau du site de l’infection, la
cellule dendritique va capter les Ag qui ont été phagocytés par le phagocyte et va alors migrer
vers les organes lymphoïdes secondaires où elles vont activer les LT naïfs. Parallèlement va
maturer pour acquérir les caractéristiques d’une CPA.
1. Capture de
l’Ag
- Processus d’inflammation engagés par l’immunité innée (polynucléaires,
macrophages, etc.…) Puis, capture des antigènes par les cellules présentatrices
d’antigènes professionnelles (CPA) aussi appelées cellules dendritiques. Elles
migrent ensuite vers les ganglions lymphatiques et cela permet leurs
maturations
- Entrée de la cellule dendritique mature dans les zones T du ganglion
lymphatique drainant le site d’infection
- Présentation de l’antigène étranger au lymphocyte T spécifique naïf
- Activation du lymphocyte T naïf qui devient alors lymphocyte T effecteur
2. Maturation de
la cellule
dendritique
- La maturation de la CPA induite par :
- La phagocytose (ingestion) des antigènes au site d’infection
- Le milieu inflammatoire (cytokines relarguées par la réponse
immunitaire innée : IL-6, IL-8, etc…)
- Cette maturation induit :
- Un arrêt de la phagocytose
- Une augmentation à la surface cellulaire du nombre de molécules du
CMH de classe I et de classe II
- L’expression de molécules de co-stimulation (molécules B7)
- La capacité à produire des cytokines particulières (IL-12 notamment)
3.
Fonctionnement
de la CPA
- Une cellule dendritique, un LB ou un macrophage sont des CPA
- Les différentes étapes sont :
- Capture de l'antigène par endocytose d’un microbe extracellulaire
- Dégradation en peptides antigéniques qui permet l’apprêtement de
l’antigène
- Biosynthèse du CMH
- Fusion de la vésicule d’endocytose et celle contenant les molécules du
CMH et chargement sur les molécules du CMH
- Fusion de l'endosome avec la membrane
- Présentation du complexe CMH/peptide à la surface cellulair
- Reconnaissance par le TCR comme peptide du soi ou du non soi
La présentation de l'Ag par la CPA est indispensable pour les LT
10 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
4. Activation
des LT
- Les cellules dendritiques présentent à leur surface des peptides antigéniques
via les molécules du CMH
- Elles produisent des cytokines (IL-12)
- Le LT spécifique naïf reconnait le complexe CMH et le peptide par son
récepteur à l’antigène TCR
o Peptide antigénique + molécule du CMH I
-> Reconnaissance par les lymphocytes T CD8+
o Peptide antigénique + molécule du CMH II
-> Reconnaissance par les lymphocytes T CD4+
- Mais la seule reconnaissance du complexe CMH/Ag est insuffisante il doit
également reconnaitre la molécule de co-stimulation B7 par son récepteur
CD28
- Le LT va ensuite se multiplier, c'est la prolifération clonale. Un clone va
devenir mémoire (=outils nécessaires à la mise en place future d’une réponse
secondaire) et l'autre effecteur (=outils efficaces pour contrer le pathogène), il
va rejoindre la circulation et le site infectieux, c'est la phase effectrice.
- La CD a un véritable rôle fondamental dans l’éducation des LT : elle fait en
sorte que ces derniers expriment des récepteurs compatibles avec le tissu
concerné. Leurs capacités fonctionnelles sont activées une fois que les LT ont
rencontré l’Ag :
o pour les CD8 + cytotoxiques : lyse des cellules infectées et
activation des macrophages qui permet la lyse des microbes
phagocytés
o pour les CD4+ helpers : amplification de la réponse des LT via la
sécrétion de cytokines, activation des macrophages et des LB et
organisation de la sécrétion d'Ac des LB
Un clone T correspond à une spécificité CMH+peptide
5. Réponses
lymphocytaire B
La cellule B naïve reconnait l’antigène par le BCR. Son activation nécessite
un second signal qui est l'interaction entre le LB naïf et le LT CD4+ helper. Il
y a alors une activation, une prolifération du LB et une production de LB
effecteurs et de LB mémoires. Les LB effecteurs sont des plasmocytes qui
sont des cellules productrices d’anticorps. 1 clone de LB produit 4000 cellules
produisant des anticorps avec 10^12 molécules d’anticorps par jour.
Cela permet de rester en phase avec le rythme de prolifération d’un
pathogène.
- Les différents acteurs de l'immunité adaptative sont :
o les acteurs humoraux : les anticorps produit par les LB
o les acteurs cellulaires : les lymphocytes T CD4+, CD8+ et B
- La réponse est spécialisée en fonction du pathogène :
o Humorale pour les pathogènes à développement extracellulaire
11 Ronéo 4 ED1 UE6 Immunologie
6. Bilan
o Cellulaire pour les pathogènes à développement intracellulaire
- C’est un processus multi étapes de l’activation, qui explique le « retard » par
rapport à l’immunité innée et qui nécessite :
o la détection et capture de l’antigène
o l'activation des cellules naives avec différenciation en cellules
effectrices et prolifération
o une réponse fonctionnelle au site d’infection (cytotoxicité) et/ou à
distance (anticorps)
- Il existe une collaboration avec l’immunité innée via :
o L’environnement cytokinique (IL-12, IL-4…)
o Les cellules présentatrices de l’antigène
- Il y a génération d’une mémoire immunologique qui va permettre la mise
en place plus rapide de la réponse adaptative.
IV) Choix entre réponse humorale et réponse cellulaire
- La réponse humorale permet l'accès à des éléments extérieurs à la cellule (sérum...), nécessaire à l’élimination des
pathogènes à développement extracellulaires (bactéries, parasites...) et permet l’activation des lymphocytes B.
- La réponse cellulaire permet l'accès à des éléments internes à la cellule nécessaires à l’élimination des pathogènes
à développement intracellulaires (bactéries, mycobactéries, virus...) avec activation des lymphocytes T CD8+
cytotoxiques.
Le lymphocyte T CD4+ à un rôle majeur dans l’orientation de la réponse immunitaire. Il y a une polarisation des
CD4 qui engendre deux types de LT CD4+ :
o Th1, activé par la CPA qui produit IL-12, permet l’activation préférentielle des LT CD8+ cytotoxiques
et des macrophages par sécrétion d’interféron‐y et IL‐2 : activation de l’immunité cellulaire
o Th2, activé par un environnement riche en IL-4, permet l’activation préférentielle des LB effecteurs par
sécrétion d’IL‐4 et IL‐5 : activation immunité humorale
L’orientation réponse humorale (Th2) / cellulaire (Th1) réalisée par l’environnement cytokinique (IL-4) et par la
cellule dendritique (IL‐12) est en fonction du pathogène rencontré au site inflammatoire.
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