View
234
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
EFECTES INDESITJABLES DELS MEDICAMENTS SOBRE EL FETGE
DETECTATS DURANT 6 ANYS AMB EL SISTEMA DE NOTIFICACIÓ
VOLUNTÀRIA DE REACCIONS ADVERSES A MEDICAMENTS.
LA TARGETA GROGA.
Tesi presentada per Pilar Àvila Castells per a optar al títol
de doctora en Medicina.
Unitat de Farmacologia Clínica
Universitat Autònoma de Barcelona
Barcelona, novembre de 1990
l <• M
- * ~ C" .' *"• e
"' '" ¿f
185
4.1. CARACTERÍSTIQUES GENERALS DE LES NOTIFICACIONS
Entre novembre de 1982 i finals de 1988 s'ha rebut un total de 8.869
notificacions de sospites de reaccions adverses a medicaments. A la
taula 17 s'indica la seva distribució segons l'any de recepció i el
centre regional d'on procedeixen.
Al voltant d'un 2,4% (211) de les notificacions rebudes correspon a
alteracions hepàtiques. S'han exclòs de l'estudi 33 notificacions.
Dues d'elles s'havien notificat repetidament per diferents vies i en
dues més mancava la informació suficient per a poder-les avaluar. En
7 notificacions es descriu un augment aïllat de la fosfatas alcalina
o bé associat a simptomatologia extrahepàtica; en 8 notificacions
apareix un còlic biliar; en 3 una descompensació d'una hepatitis crò
nica; en 3 el quadre ha estat una hepatitis vírica confirmada poste-
riorment amb la pràctica de la serologia; en una notificació es des-
criu acòlia com a únic efecte indesitjable; en una altra ginecomàs-
tia, una correspon a una profíria, en dues l'augment de les GOT és
d'origen muscular i en els tres casos restants la presència d'icte-
rícia es deu a un quadre hemolític.
En un 9% de les notificacions la relació de causalitat s'ha qualifi-
cat com a definida, al voltant d'un 35% com a probable, gairebé un
50% com a possible i un 6% com a condicional.
Si es consideren els esdeveniments clínics descrits pel metge no-
•O)s-•MCO)u
•1—
>^cto
0enO)</>
(/)0)•o3
JOO)s-
couroU
i*I•r—4->0cl/>O)
O)•o«oo
JD
•£
Q|
„
í"**>r—í
fu
Z3na
^_ni
O+->
0000cni—i
t"N.
00cnt— 4
ID00cn<— i
vn00cn
^^00Cnp— «
00oocn*— i
«•—x^C*ta^
C
Sc
<•— x3^*«>*
C
^—Ns5»•••K*
C
•"X
ï"5
*+m**
C
*—+*$
C
^^
ïl
c
c?•ï
f^in*-*cninoin
•— 4
*M*
CM^scn
o•»o«^•w*
in00cn
«—Ko•too(D^w^
ocno*"""
cò"00r».•M^in(O00
oof— í•B «*
oofm^
VD
•
Oo«•HI*
•00in
<D
^c•sfOj *
mo
cn•tcn„•»
CM0000
10
00
OI— 1CM
^«k
ro•» *•
roCVJro
-s.^^
»»CSJ»— H*_x
cnoCM
J "^
CMr-H^H^
0If
1
1
1
1
to•f—í.
JO^0i >ctau
ooor—*— •
Of— 4cn
oo
«a-1— H«M*
in•«í-oo
p«s
00
IDi— tCM
^_ __
00
^>r-^«^_*"
10inCM
ín""»,CM^«^
OOcn
i
i
i
i
tos-s-fO
<oz
o•t
cn«— 4
•
^J-co«o—H
çoCM00
«*•cnr-«
r•k
t— 1
ro
^"00r*N.
•*-%r—*
+*10^w*
VOo
1
1
1
1
1
i
ficto
•M ••-re u-U C•f— 0)c: i—
E >O
(_>
00"
oo^^*
-J.oooo
CM
1—10r— l
IÓ•s
vo*^f
oovoI— 1
^_^o«^^^<^**
on»
1
1
1
1
1
i
S3O)
^~*
_Jl
ÇO^>r —O)
4_»(/)(OU
^-soof— 1• — •
cnÍ0oo00
oo^«•
CMCM
— *CM
OOI—»«•w*
i—lr .^^CM
*•*<«oorw-4^»x
r— IOOr*»
.-oof"<4^*s
00cnof«^
oo1— 1•
ool»4vo
*""••»
oo**^
^"ooin
p—(O4^O
>—
„o<™>f— 4
—
oo
CM^«^
cn#,
r*.CM^H^
*-xin
*»cn1—4*_^
^CM1—4•^**
cn»,
vo%H^
^ ^0
vó"^^*
m"·•f«*.
l n.
n_tr™-
OJ•o>5
186
187
tificador, entre els anys 1983 i 1988 se n'han notificat 15.854.
D'aquests, 422 (2,7%) són RAH. Les alteracions hepàtiques ocupen el
novè lloc després de les reaccions de pell i annexos cutanis, de
l'aparell digestiu, sistema nerviós central, perifèric i autònom, ge-
nerals, psiquiàtriques, càrdio-vasculars, respiratòries i hematològi-
ques (vegeu la figura 4).
La figura 5 representa la distribució de les notificacions de RAH res
pecte al total de notificacions segons Tany de recepció. Mentre que
el primer any constitueixen un 4,1% del total, aquest percentatge va
disminuint fins a ser mínim l'any 1986 (1,7%) i sembla estabilitzar-
se en els darrers anys (2,2-2,5%) a mesura que augmenta el nombre de
nofiticacions, per causa, fonamentalment, de la incorporació de nous
centres al Sistema Espanyol de Farmacovigilancià (SEFV).
La taula 18 mostra la distribució de les notificacions de RAH per
anys i per centres regionals. A la figura 6 es representa la pro-
porció de notificacions de RAH sobre el total de notificacions re-
budes a cada centre regional. Mentre que el volum de notificacions
més gran procedeix del centre de Catalunya (152), el percentatge més
elevat correspon a Castella-Lleó (4,2%) degut a la revisió i incor-
poració al SEFV de les sospites de reaccions adverses publicades a
les revistes "Gastroenterología y Hepatología" i "Revista Española de
Enfermedades del Aparato Digestivo". La Comunitat Valenciana és el
centre que presenta un percentatge més baix (0,8%).
188
wCDEd) §=5 g £ 0
cOJD>
,0
üzCO
tocoO)
çoçoCl
tonçoCTl.—i(U-at/iO)
T3
«3
to
IT3O
OC
toU
c
o
+Jc<U
_£
CO)
(U-oto toOJ -t->
»oc/) -M
i— UO) O)-o «t-
03o•i— tOo <u-O Oí•I- -t->S- «rt
tO (/)
o oI
to(OS- (U
4.en (O
Q.
189
O00
çoco"üCOü
ocCO
0
COI
Cvj
O(O
IÓ10
oCO
(DCM
O
00
s
CMCM
ILO
100
IOJ
o
0000
N-CO
CD00
LO00
00
0000
O
X<Œ
ço0
TDCCT3
OCco
_Q
"co
ooc01oOJ
(U-D
«3
EOCT)OIin
roO)
4->oOJc_UIOIS-
tocoo(Ou
oc
O)
O)-o»oo3
-O
i. •*--»-> oLO ta•f OQ :•-
iin(O
13en
oc
cu•o
*cuS-
O»u
•f—
>•)creCOc0encuCO
ref^cu•O
COcO
0reu¡Z1 *
occocu
CU•o*o•f^o3.Q*r*_!__*
t/Ï•^
o,,
oo
re3re
reo
«4-J
00
r-H
00enf-H
10ooo*^H
LOooenf-H
«í-00en
coooenf-H
o*"*S
íS
C
isc
sc
*****
^
C
* -x
ïfS*****
C
.-vç*f«l**
c
•»•"•k»5
c
r*. oo «-H t»» r-« .~. — ... .. 0 O
CM ^J- CJÍ tO iO O O^ ^ ^^ >_x w-- f-H^ f-H
*CM o en ^" **í" enin f-H f-H f— 1 f-H O
f-H CM
to o o «a- o — r-.*. * „ o -
•-H o in co o o ooin f-H f-H f-H f-H 1— 1 CM
f-H to en oo to oco to
co r-- r-* co o *-+. co~ ~ o -CM in in f-H m o inIÓ *-* *~* f— l r- 1 i-H CM
co co co to 00 coco in
r-« co o — « *3-•• r. f. I I O ••
to co o o *i-00 —^ f-H f— 1 f-H
to f— i co i i oCM CO
«-••x ** t **•••»10 «sr • — i-
i i i 0 -*f lf) O CM00 f-H f-H f— 1•*-* •**** **** *~*
CM i vr i i toCM CM
o o toO l i l i O -f-H f— 1 00
«M** ^-** *l ^
00 00I — l l i I I f—«
•*->» — •«. in0 0 -O l i l i O Of-H f— « f-H*"»>— »»•**• ***— '
CM CMCM 1 1 I I CM
»0re cu rere -J •*-
re re 4J .*- i t*->, •*- re u rec í- re *-> c r— re3 -Q J- -f- CU i— r—
r— «re S- C i — CU r—ro 4-> ro i: ro +-> reçu4 J C > E i » f ) 4 J - Ore re re o re o0 0 Z 0 <_) (— i«
.Jccuureo.*>^
•f—cu•Mre£,_reccuc0o.coCUí.ou
"~coV•oret^
JOo•ocoO)•ocre4^coCU
cocooreu•*—
M-
4J
0C
COCU30
*
190
191
centre regional
Catalunya
Cantàbria
Navarra
Com,Valenciana
Castella-Lleó
TOTAL
O 1 3
Figura 6.- Distribució de les notificacions de RAH sobre el total de notifi-
cacions, per centres.
192
A la taula 19 s'indica la distribució per anys de les notificacions
de RAH rebudes al SEFV durant el període de l'estudi, segons la seva
procedència. Cal assenyalar que la major part (71,3%) provenen de
notificació espontània, seguides de les publicacions a revistes mè-
diques (18,2%), mentre que no s'ha rebut cap notificació de RAH per
part de laboratoris farmacèutics.
Com a mínim 11 (7,4%) de totes les notificacions espontànies de RAH
rebudes han estat publicades posteriorment a alguna revista mèdica.
La taula 20 mostra la distribució anual de les notificacions de RAH
segons el nivell assistencial del qual procedeixen. En conjunt, un
70% de les notificacions procedeixen d'hospitals. D'aquestes, 62,3%
són notificacions espontànies; 24% són publicacions a revistes mè-
diques i un 13,7% procedeix de programes específics de vigilància
intensiva de malalts hospitalitzats. La resta de notificacions, és a
dir un 30%, procedeixen de l'assistència extrahospitalària. La gran
majoria d'aquestes són notificacions espontànies (92%), 3 (4,8%) són
publicacions i 2 (3,2%) procedeixen d'un assaig clínic on s'avaluava
l'eficàcia de la ranitidina.
Pel que fa a l'àrea geogràfica un 75,6% de les notificacions provenen
de capitals de província, un 14,4% de poblacions de fins a 20.000 ha-
bitants i un 9,1% de capitals de comarca i similars (vegeu la taula
21).
•reuc-tu•o0)uos_Q.
re>oco
re*—•r-
>•}Cre^r™*
^3C0enCOco
^^^co:O)
• 3
toC0•r"uo
•r—c^•»—•MO
t/í
0)
co•o^o•f—o3
JD
S-
co
o1
en
re3rer-
re4->O+J
00ooen
S
c
*"^^5**•*••
C
coen
*"
^^*~*
C
vocoeni— i
.•— .Ä5s«*
c
mooenI-H
^^00eni— »
cocoen
««••»a?
c
««^5* M*
c
«•
^C«IH*-
C
CO CM IÓ O •-*
i— i co en fi o, Cl ' ""*' d
en oo o CM i en^Î" CO CM Oi—l CM
^ ^ _o co í~- -»" *• *. i i O
o co ió o^ i— 1 r— 1 i-H
CM 00 O I 1 Oft •— i ID
• k «" t «~ «1O CM CM ~-.
^ ^ 1 1 OCO CO CO O^ t-1 f-H t-H< — • — . — — •en i-» i — i i coco in
CO CO CO '"-- i i O
co co co oCO — i *-~ • •->
in •* r~l 1 1 OCM CO
•••••» *"**in in -^- o
00 •— < I I 1 OCO •— i •— i^_ ~ ^^ ^^
c o c o i " i 10CM CM
*" «* » ^vo en in — «. ^ i \ O
in co m oin co ^-* •— <**-!• ^-1* ^^
0 1 ^ ^H i t 00I— 1 •—<
• «• ^»" '«n^in en in -H -^
> l Oin o •*!• cr> oi ^^ ^~* **-* l«4*••* «^ <»M^
o en i— i CM i CM1-H CM
0)3 l 01cr -^- o•>- o re co
re T3 a» E u co•<u o. í- * •«- w
re c o s c o r e r e c •>-«O •>— C Q) U- •>- »•- CO *J•r- C O CO ( _ > , _ . . _ 3O»« -f-Q) C O C V C U V-»<1)re 4-J <_) 4-> O) TD -n3 OUuc reco E r— to 4->re•r- o o ••- re to -f- en W EU - 0 . - - > J - U C n - r - í. Í- r-•i- co •— tu en-»- M- re o re re4-><U JO i- O U- > CO J3 U- 4->o 3 s- co re oZ 0. Ck. <C — 1 t—
4-1C0)s-0)
•r~
•o
cor"iO)^~^•o,p^
re•*COore
CO-o._res_O)cO)cur_
re •4-> CO. r^o. reco •+->O •!-
=C 0.- COi— O
jrO)
T3 toO)
re s-u •—c «
-03r— «•f—en <u•^ e> i-O O)U 4->reE «re coU- 4->
3OJ -O•oO -r-•r- COn- c>>- O)<J *->o> cO-'r~coco *->
cre cuE Ere •'•S- 3en enO O)S_ co
Q-0)
r— T30)
CO3 -r-0 T3
r— 3O 4-^C tO
1— 1 Q)
#
193
*0•^uc
-O)•oO)u0s-Q.
O)-O
'«•P—O
O)
.£oooo09
r—
d)
C
O)
•r—
>^c(0
^_
wcoeno>(/s^cr
_2
cu•o
co
••—oui*I
£ocí/>O)
0>•o«0
u-Q
"£oo
O|
.
0CM
«S
--jn)
1—
r—«
O
•
5^<*^*
C
0000en1—1
*—**^Çt^^ff
C
t-.00en
1000en1—1
^-^^çNHK"
c
-«*»
^Ç^HX
c
in00eni— i
j-00o>r-H
roGOo>r«4
-•v^ç^^
c
*— *,ï^^^
c
^ n
d^*™w»
c
o*,
eniO**-*
1Cr
^H
<*"**0
•+
0r^*^*
CM^kf»
en•kr*««10*~^
«£>co
o«.
or-»•»•
f— 4CM
¿•"t
* •sin10^^*
tx.""*
•—NCO
•kCO00
inr—í
«—sCM
•h00(0«w^
in,_,
fO, ¿•P*o.(/)ox
C7•«
oCO• — •
o10
^^o
«k
oCO
001—1
l-H»k
CMCO«M >
p».f— 1
o"*.
oCO«IM*
en
•••IÓ
«k
^^ço
en
.r«.««10f-H^B«'
CO
,_^00
^Hro.
f*...»
.2s-,_n)4->
fO T-
•r- Q.O ooC O
>O> -C4-> R>00 S-•r* ) '00 X00 O)«t
^—
OOi— i
—- '
cnoCM
<••««0ol-H<••«*
oIÓ
>_^0ol-H-«*
COin
^— 4t
Ool-H*•»*
0co
t»—^o0l-H*^~tf
IÓCJ
,«•—*»oor-4*-»--
00•""'
*i— vool-H
*—^
CMCM
•-Mta
4_>O
t—
194
195
Taula 21.- Àrea geogràfica d'on procedeixen les notificacions de RAH.
Capital de província i cinturóindustrial de Barcelona 158 (75,6)
Capitals de comarca i similars 19 (9,1)
Poblacions de fins a 20.000 hab. 30 (14,4)
No consta 2 (0,9)
Total 209 (100)
196
4.1.1. Descripció de la població
De les 209 notificacions analitzades, 109 (52,1%) corresponen al sexe
femení i 99 al masculí (47,4%). En un cas no consta el sexe.
La taula 22 mostra la distribució de les notificacions segons l'edat
i el sexe. La taxa de notificació augmenta amb l'edat però no s'ob-
serven diferències pel que fa al sexe. L'edat mitjana (± DE) dels
pacients és de 49,1 ± 20,3 anys (mediana=50; mín=6; màx=87). Entre
les dones la mitjana d'edat (± DE) és de 50 ± 20,3 (mediana=52;
mín=7; màx=86) i entre els homes és de 48,1 ± 20,3 (mediana=49;
mín=6; màx=87). No hi ha diferències estadísticament significatives
entre les edats dels dos grups.
A l a figura 7 es veu com les dues corbes que representen les taxes de
notificacions de RAH en les dones i en els homes són similars excepte
per al grup d'homes d'edats compreses entre els 66 i els 75 anys, on
apareix una desviació.
4.1.2. Gravetat dels episodis
A la taula 23 es presenta la distribució de la gravetat de les RAH
notificades i es compara amb la gravetat de les RA d'altres òrgans
197
Taula 22.- Distribució de les notificacions segons l'edat i el sexe.
< 11-7
8-15
16-25
26-35
36-45
46-55
56-65
66-75
> 76
no consta
total
dones
-
2
5
4
18
14
16
18
17
13
2
109
n
homes
_
2
3
12
12
14
16
12
20
6
2
99
taxa (n/106 habitants)
total
_
4
8
16
30
28
32
30
37
19
5*
209*
dones
-
0,9
1,5
1,0
5,0
4,3
5,3
6,1
8,1
8,7
-
4,1
homes
_
0,8
0,9
2,9
3,3
4,3
5,5
4,5
12,8
4,4
-
3,9
total
.
0,9
1,2
2,0
4,1
4,3
5,4
5,3
10,1
6,6
-
4,0
* En un cas no consta l'edat ni el sexe.
x(IC): dones: 50,0 (46,1-53,8); homes: 48,1 (44,0-52,2); total:49,1 (46,3-51,9).
1C = intervals de confiança al 95%.
198
Q
1-7 8-15 16-25 26-35 36-45 46-55 56-65 66-75 >76
dones homes
Figura 7.- Taxes de notificació de R£H segons els gruos d'edat i
sexe.
CO
UCOit-cö
CCOOís--o^~o
^Vt»
1 —
^—OJS-reexCO^1 —t/jCQ
TOfiïUI
V)cu-dreu
•r>»
(4»•r«
4-íOc
§oo
f—
CU
-fr >cecuce0>ce
r~~cu
"O
J
•r—
e
CUQ.
l
COCM
CO
3CO
t—
r™CO
O•+->
00
ce4^S-oE
oo3O)s-o>
(/l
co•o(Oi-<DTJOE
003CU
^^
SS
c
^~*
c
*-x
c
—
c
T,
c
»•».
o o o o o o o o o o o oO O O O O O O O O O O >-H
*^ • ^ • i n c o i n c o m ^ í · c M r s . e M ^3-r*> CM in i — i o c o c o r > - C M r > . i — ini O c o i o i n c o r · — i n ^ í · · a · c o ' — i o oCO CO CM »-H r— 1 LO
»—i
1—4 o f** co co ió en co •"•< en en 10
o < — l o i n o t r " — i i n c o c M » — < •— •
•xc o c o c n ^ j · c o v D O i n c O ' - i e M en
co •— « o o co •— i CM •— i t — i CM inCM
i— i CM i— i · C O f ^ C O l O C M l O · — i ^- «í-
co en f*«* oo co o co oo 10 ^t* r^* en
«^* f 1* cn en CM co co »"- C3 co P*** oo•— i o c o c o c o v o i n o o r ~ . i n o o c ot— •! CO *-4 i™* *— » »—4 f— 4 í"
I-*
c M c M C M i — i v o c y » ' — < r - « c o r ^ . i n or · - o o c M c o o O ' S · o c o · — i e n i-*.e M c M i n c o " « í - « í - « - ^ i - i o i n c o c o
4cc n o o i n « — i i — i o « o c o f » . i n c o c oc n c o c o c M i n c M c o c n i o c n i o toc n c n c o i n c o c o c M i — i c M i — i ^ - o o
-i in
l D l O O f - « J · r · ~ « 3 - C O ^ c O C v l C3c n t — i o c M i n c o i n i n i ~ . ' - i i — i C Ml O i o ^ - i n i n c o c M t — i i — « c o m in
*o o i o c M C 7 i o > « 4 - i o i n c M O o o cr>i n ^ f t o c M f · · · i o c o r - · . r » - . ' — i ó c oi n o o o o · w c M ' — i i— « i ó C MCM CM i—l OO
t^E s-o uc o
-O J- i- t34-> oo ce s- oo c3 CO i— O O) 0)
3 CO 3 3 4J 3 ii- cr o ce cr cuoo í- co ••- cn cu oo
00 C U C U 0 0 4 - > > Q. -O 3 - 1 -C U C J > Z ^ - ' < O l O 0 ^ - O " r —•i- -f- CO CO f O CU O ••- O 00C T 3 J _ 3 - i - l - 4 - > 4 - > X 3 C U r —^e ** cu cr ^3 ce ^co co s» ce4J - O C - l - í - - Ë C X 4 J 4 J 4->3 C X Z O ) 0 0 / c O Q . C U C U O > f — Oc _ > < c o o c j Q . o « 3 : 3 : z s : « t >—
O)
« 199o4J
c3
coccood.
ni*i*
t»00
•
c3
•otSí
^Q)£
o(>..
3ouc•r"
4->oQ.
ccu
«ouco(J
•^4-•r*4->ocCDx• »O)
-t-Jca
COc3
•r*
1— 4
LU
c«o00
cucrcu •4-> 01Q. CE 0o ••-u u
coc uCU f-
14™i- -r-
c ocu c4->
CTli— IDCO OO
<_> OO
*
200
i/o sistemes i amb el total.
Destaca la major gravetat que presenten les RAH respecte al conjunt
de notificacions. De fet, més d'un 60% presenten una gravetat mode-
rada, és a dir, comporten baixa laboral o escolar, o motiven ingrés
hospitalari. Per contra, només aproximadament un 30% de la resta de
les notificacions són de gravetat moderada. El nombre de reaccions
greus i mortals entre les RAH també és elevat. La proporció de RAH
greus i mortals és gairebé del doble que la de la resta de reaccions
adverses. Hi ha diferències estadísticament significatives (p< 0,001)
entre la gravetat de les RAH i la de les altres (vegeu la taula 24).
Si es compara la gravetat de les RAH amb la d'alguns altres grups es
veu que aproximadament el 20% de les RAH presenten una gravetat entre
greu i mortal, fet que només es repeteix en grups de RA com les càr-
dio-vasculars (25,4%), respiratòries (30,5%) o bé hematològiques
(43,5%), mentre que per als altres grups es troba una proporció molt
més elevada de RA de tipus lleu. En el grup de les RAH és on es troba
una proporció més elevada de RA de caràcter moderat (vegeu la taula
23).
Les nou notificacions hepàtiques mortals (comprenen 13 RA) repre-
senten el 6,6% de totes les notificacions d'El mortals. Les seves
principals característiques es descriuen més endavant (vegeu apartat
4.1.2.1 i la taula 32).
201
Taula 24. Comparació de la gravetat de les notificacions de RAH amb
la de la resta de notificacions.
RAH
restade
notificacions
Xz= 113,2 (GL = 3); p < 0,001.
total
Lleus
Moderades
Greus
Mortals
Total
n
44
131
27
9
211
(X)
(20,9)
(62,1)
(12,8)
(4,3)
(100)
n
4876
2822
833
127
8658
(%)
(56,3)
(32,6)
(9,6)
(1,5)
(100)
n
4920
2953
860
136
8869
(%)
(55,5)
(33,3)
(9,7)
(1,5)
(100)
202
A la taula 25 es presenta la distribució de la gravetat de les re-
accions hepàtiques segons l'any de la notificació corresponent.
A la taula 26 s'observa com, en general, les publicacions a revistes
mèdiques descriuen casos més greus. Tanmateix la idea de la publica-
ció d'un cas de RAH pot venir determinada tant per la seva gravetat
com per què es tracti d'un EI desconegut, pel fet de ser novetat en
la literatura o bé per aportar més dades sobre l'El descrit.
La gravetat del quadre difereix segons el nivell assistencial d'on
procedeix la notificació. Les hospitalàries són més greus que les que
procedeixen de l'assistència extrahospitalària (p < 0,001). Cal, pe-
rò, destacar que al voltant d'un 5% de les mateixes va ser greu i una
d'elles mortal (vegeu la taula 27). Es desconeix el nombre d'aquestes
RAH que varen ingressar a l'hospital, així com el nombre de les de
procedència hospitalària que es van originar en el curs d'un ingrés
hospitalari per altres motius.
A la taula 28 s'observa que el patró de gravetat no varia significa-
tivament en funció del sexe. Cal destacar però que la proporció de
RAH greus és gairebé del doble en les dones. En aquest grup hi cons-
ten dues notificacions d'hepatitis per halotà (una de tipus mixt i
l'altra citolítica); dues hepatitis cròniques (en una el fàrmac sos-
pitós és l'àcid acetilsalicílic i en l'altra el paracetamol), i dues
en 00 CO *-*
reo
O CM CMCM VO i—i
•-H r-. cnco CM
oo
CM
203
00COen
(O
vo «—i o I-HCM VO i-H ^^
vo i--•-H CO
oo
oVO
en vo IÓ
uu
oocn
•—i co o coCM VO i—l *-*
CM in vo CM•—i co
oo
inin
cu•o vo
cocn
oco
en
(O
çocoCM
Oo
oco
ocu
cu
CM in in
cocn
CM co co co
oo
voCM
cu•o
0)
res-cn
0)T3
«ou
i$00cn
cococn
VO 00 O VO
in r*. I-H m
CM ^H
CM «-H VO i-H
00 cn co cnI-H in •—i —'
co co CM
oo
00
oo
CMCM
inCM
ocu•are
=3 euCU "ü
i— Oeuí-u
re r—4-> reí- +•>o o
•re•p—uc
-d)•oO)u0s-o.reO)CO
re
cocoenCUco
"f"
COCU
r—
CU•O
-t-JreCU
res-Ol
rer_-O)•o«o•f—u3.Q
O
1
coCM
re3re
1—
P»reo4->
co coo ore cCO «»-CO r—re u
co re0 •<-•i- Ui*- c•••- .reO r—CU -f-cx enCO -r-cu >
oco ucu reE Ere s-í~ reoí n-os- cu0.-0
•"
^s*~*
c
S"
c
«•»•s
^s*«v^
c
V)re cu
3co O"C •!-
OT3
"o'lreU co•r- O)r™" 4-*XÏ co3 •*••O. >
CUs-
«« *AS« **
c
»o•i- reo -i-ro CO xo«n c•r- O4-> O.O V)C CU
^«^
A«
c
CT» i—i^ ^
O CMCM CO
^ 1-H«d- ro
1— 1
o0 11-H
CM 1
K»"*« -<*
o o#» •.
in o• — CO
1-H CO
1-H
• ^-^CT» i"
** •<•1^- 00•~* co
ro coCM
*••» -«CM en
•>. •»m ooCM in
CO CTtco co
40cu
TUre
CO í-3 O)CO T3
i— O—i z:
ó?««CMi— 1
""*"
f i«CM
1
1
H«,
O
in(-H^ -•
CO
^-^CM
v»
COf-H
in
^ .coCMI-H
en
co3O)
O
co••
^^* — •
CTt
1
1
1
1
.•—^en#.o•— '
^-
»,coco— '
in
cor~~re^_jí.os:
o0•— '
f-Hi-HCM
o"Ot-H
*~*
CNJ
^— s0C3f-H
^.^
OCM
^-^C3O•— '
00ro
^—^Oo1-H
f-H
in
P—re
4_>Op-
204
205
Taula 27.- Distribució de la gravetat de les notificacions segons el
nivell assistencial d'on procedeix la notificació.
hospital
LLeus
Moderades
Greus
Mortals
n
19
97
24
8
W
(12,8)
(65,5)
(16,2)
(5,4)
assistènciaextrahospitalària
n (%)
25 (39,7)
34 (54,0)
3 (4,8)
1 (1,6)
total
n
44
131
27
9
(%)
(20,9)
(62,1)
(12,8)
(4,3)
Total 148 (100) 63 (100) 211 (100)
X2= 22,3 (GL = 3); p < 0,001.
206
Taula 28.- Distribució de la gravetat segons el sexe del pacient
afectat.
homes dones total
LLeus
Moderades
Greus
Mortals
Total
n
22
63
9
5
99
(X)
(22,2)
(63,6)
(9,1)
(5,1)
(100)
n
22
67
18
4
111
(X)
(19,8)
(60,4)
(16,2)
(3,6)
(100)
n
44
130
27
9
210*
(X)
(21,0)
(61,9)
(12,9)
(4,3)
(100)
* En una notificació de gravetat moderada no consta el sexe delpacient.
X2= 2,5 (GL = 2); p > 0,05.
207
RAH associades a una depressió del moll d'os en les quals s'ha im-
plicat el ketoconazol i el fenobarbital respectivament. A més,
aquesta darrera va cursar amb eritema multiforme. També cal esmentar
el cas d'una noia de 26 anys que rebia 50 mg al dia d'iproniazida
durant dos mesos per una depressió. Al cap d'aquest temps va apa-
rèixer l'hepatitis, que va evolucionar a coma hepàtic i va requerir
trasplantament d'aquest òrgan.
Aquest grup inclou també una notificació d'una noia de 14 anys que
desenvolupa un adenoma hepàtic relacionat amb la ingesta d'oximetolo-
na (Couselo Sánchez et al., 1988) i una altra notificació d'hematoma
hepàtic, vessament pleural i vasculitis per contraceptius orals en
una dona de 32 anys (Aguilar Luque et al., 1983). Finalment cal re-
ferir el cas d'una noia de 29 anys diagnosticada d'artritis reuma-
toide juvenil que rebia tractament amb piroxicam (20 mg al dia durant
15 dies). Va desenvolupar una hepatitis citolítica important de la
qual es va recuperar aproximadament en un mes i mig. Al cap d'aquest
període, amb les dades analítiques normalitzades, se li va prescriure
acetilsalicilat de lisina (5,4 grams al dia durant 8 dies) i va apa-
rèixer de nou una hepatitis de predomini citolític que es va recupe-
rar clínicament al cap d'unes dues setmanes. Tanmateix, la xifra de
TA va romandre per sobre dels valors normals quan havien transcor-
regut 7 mesos des de l'inici de la RAH.
A la taula 29 es presenta la distribució de la gravetat segons
208
Taula 29.- Distribució de la gravetat segons l'edat del pacient
afectat.
O a 25 26 a 45 46 a 65 > 66 total
n (%) n (%) n (%) n {%) n (%)
Lleus 11 (37,9) 12 (20,3) 12 (19,4) 9 (16,1) 44 (21,4)
Moderades 13 (44,8) 38 (64,4) 35 (56,5) 40 (71,4) 126 (61,2)
Greus 5 (17,2) 8 (13,6) 9 (14,5) 5 (8,9) 27 (13,1)
Mortals - - 1 (1,7) 6 (9,7) 2 (3,6) 9 (14,4)
Total 29 (100) 59 (100) 62 (100) 56 (100) 206* (100)
* En 5 casos no hi consta l'edat del pacient.
209
l'edat. S'observa que la proporció més elevada de notificacions de
RAH lleus (37,9%) correspon al grup d'edat més jove, és a dir, de O a
25 anys. El nombre de RAH moderades, en canvi, mostra una tendència a
anar augmentant paral·lelament amb l'edat. La majoria de les notifi-
cacions de RAH mortals se situa en el grup d'edats compreses entre 46
i 65 anys, grup que d'altra banda aporta el nombre més gran de noti-
ficacions.
No obstant, quan s'estudia la distribució de l'edat mitjana segons
les diferents categories de gravetat no es troben diferències esta-
dísticament significatives (vegeu la taula 30).
Tal com s'ha esmentat a la Introducció, el pes és un factor que pot
influir sobre la gravetat d'algunes RAH, com per exemple les produï-
des per Thalotà. Malgrat que només es disposa d'aquesta informació
en 112 casos, la seva anàlisi no suggereix una relació directa entre
el pes i la gravetat de T EI. Tampoc no es disposa de dades sobre la
talla dels pacients.
Pel que fa al desenllaç, la majoria de les RAH (77,3%) es varen recu-
perar (vegeu la taula 31). Si es té en compte la gravetat de les ma-
teixes, cal esmentar que el 93% de les lleus es recuperen, així com
el 84% de les moderades, mentre que tan sols ho fan el 60% de les
greus. La resta inclou, entre altres, els quadres d'alteracions
cròniques, un cas d'una pacient que es va sotmetre a trasplantament
210
Taula 30.- Edat mitjana segons les diferents categories de gravetat.
LLeus
Moderades
Greus
Mortals
Total
n
44
126
27
9
206
x
44,2
50,8
45,6
59,2
49,1
DE
21,5
19,4
23,0
11,4
20,3
mín-màx
6-81
7-87
7-86
32-73 .
6-87
1C al 95%
37,7-50,8
47,4-54,3
36,5-54,7
50,4-68,0
46,3-51,9
K-W: 5,9; p > 0,05.
211
Taula 31.- Distribució del desenllaç de les notificacions de RAH.
RAH
(X)
recuperat
no recuperat
mort
no consta
Total
16
34a
10b
4
211
(77,3)
(16,1)
(4,7)
(1,9)
(100)
a No recuperat en el moment de la notificació. Inclou els 5 casos enquè s'han produït lesions cròniques, 3 casos d'alteracions en labiòpsia hepàticaentre altres.
i un cas que va requerir trasplantament hepàtic,
b En 9 casos es considera que la mort és deguda a la RAH i en un casel curs clínic va ser mortal sense que es consideri que el fàrmaccontribuís a aquest desenllaç.
212
hepàtic, dues neoplàsies que als 6 i 12 mesos de seguiment no s'ha-
vien intervingut quirúrgicament -una era una neoplàsia relacionada
amb la ingesta d'oximetolona i l'altra era un hemangioma en un malalt
que prenia un preparat amb retino!- i una hepatitis amb hipoplàsia
medul·lar associada a la ingesta de ketoconazol. La reacció adversa
continuava al cap d'un any però a la notificació no hi consta si The
patitis s'havia recuperat abans.
á-1.2.I._Principal s. çaraçterístia.ues_del s. episodis_de RAH mortal!
Les principals característiques de les 9 notificacions mortals s'ex-
posen a la taula 32. Es tracta de 5 homes i 4 dones d'edats compreses
entre 32 i 73 anys. En dues notificacions (un home i una dona) el far
mac implicat és el contrast radiològic Thorotrast® (diòxid de tori)
utilitzat en una dosi única 37 i 25 anys abans de l'aparició de la
RAH. En ambdós pacients es produí un angiosarcoma hepàtic i un colan-
giocarcinoma. Aquestes dues notificacions corresponen a dues publica-
cions a la revista Medicina Clínica (Bruguera et al., 1985; Gras
Borrell et al., 1985).
En una altra notificació el fàrmac sospitós va ser la iproniazida, bé
que la pacient també havia estat prenent Nobritol® (combinació a do-
sis fixes d'amitriptilina i medazepam). Malgrat que la RAH es va pro-
•r~re
4_>S-oE
Ore
r—r~ccucocu
T3
CU•o
COc0
•I—ureu
t^_•P-4^occoCU
r—
CU•D
COCU3cr•r*
4^CO
vicuureí.reucoreex•P*ucs-
CL.t
e\jrore3re
1—
cocooreS_cut/1JDO
coCU
4->
re
«ooreo•oc
^ff^
sír™" +àcu c•o cu
Ere re^3 4-*re uí- re3 i-XJ 4->
ID'O
CU "-"O OO 0'r- 3Í-TJCU Cex-r-
TJ
,_•p- re «— -ço reO C7Vf~
-O E T7
Ore
«re<*_
\ CU4-> xre cu•O coUJ
«*incocn»•
^*
p»
re<4-¿
0
res_cu3o>3t.oa"*
reu•p*4->CO•O
re c> Oïo reï- •—cx-o
•f—i
re «reE exo cuC JC•P-o res- Ere ou u0 S-•r- reü> coc o« -i-
i— O) Oo c •«-o re 4->
™^o
reinCM
i
.p-i- "-*o ®4^ ^^
COcu re•o s-•o o•r- J-x o
«O -C
-o . —
u.s,
Ou>
*—iSin00oiI-H
»«.
•
^^m^jcu
^~p—cus-5h,.O
CQ
COres-f^^^
«u
-r—• +->
CO«O
« c> D>o reS- -i-cx-o
.,_1
re «reE Q.o cuC -C
•r—o reí- Ere ou u0 í-•r- reC7> coc ore •<-
i— D> OO C -r-u re 4->
ZDa
ref-ro
i
• PMI
5r ^^*
O ®4-> 4->
COcu re•o s-T3 0
— J-X O«0 J=••- H-
z:*x»^ror>«
.reO HD l•r" f^ f^
4-> £••-«re re «uCXf— 4->CU -r-j= • E
i— re
re re • —•o E3 S_®cn o i— *- «re c o E
4-> rere « -r- ex
•p- -r- S_ CU14- > _O N«o «cu o reí- s-z-o4-J CL CUre co E
re cu. . o $- ••-re t- a.•r- 4-> rtco »r- re cCL·l r- i-
«o re > r—•i- c re -i-CO <Cf 4->
re^re ••-
•f- CO4-> COr— CUre u
i— exre cuE-O
reu
4->-reexcu
¿z•r-COoS-ucuc
•oIDm
T)
COro
oin
re•oNIrecoS-ex
s:"x,f-«*.in
••ro00a»f-*
***
r—fO
4-*cu
• reCOo0
co«(H
JCocre
co**•*
cuT3
CO -r-•f- O4^ 4^•p- rei- E
4-> 3S- CU« S-
•i_
re reu u
4-> 4->«re coex «reCU r—f ex•P-co reO t-S- EO «CUcu cc re
Ecn
E10
rere c
o r— reo E•— 1 « 4->
CUco
recoou3
r—CTÏO
4->0s-3re
U-^^_
CMro
repM
CU^3
•r—0
«r~C•^«s.
f—
CUT3
coCU
•r—•of**.i— «cop~res-siS
re•r"CO
«CU4_>COCUcre
•P»
cu-QCU
•ico re
•p- *P~4-> U•r" *P-4-> S-re cuCX4-*CU Uf" -f—
^^a
•ocn
i
«re4»>O
r™re-c
z:^s^
tMV£>
13 «U >
•r— 1 «P**co «re 4->CU 4-» «> 3 O)
U CU•i- CCO "Ore -r- «•r- O U4»2 CX'P"•r- 3 S.r— 1- »r-
cu >0)•o X) re
E —ro n5 CTï"CJ O3 re r—O> co Oc s- s-•r- 3 CU> O (/)i-cu • •
4-> s- rec n f-
i—i r— C
S-re
r—3
Ï- 0O •<-
i— 4->O S-TJ re
*>< tre •»-U co•i- o4-> CU«reCX-P-a>-c re
•r-•r- u reCO »r- T-O í-i—s- cu -«-U -t-> M-O) <_) Oc ••- c:
13
oro
•ooro
O^f
tOCM
*^^«reE S-re oU 3
X «4-o oS- co•f- «P«ex«— «
U-*s«*Sl
•»í-«o
«^xre3
^ 213c0o
•«o(Jre3C
+JCoo
1•
CMÇO
re3re
1—
oocooreí.cu
JOQ
00cui.
^_re
*o•f—oreu
TJc
^ff$
J3
CU CTJ CU
Ere re
TJ •+->re us- re3 S-TJ •+->
Q»0
eu ••-TJ 0o u«i- 3i-TJcu c<-) t^m
TJ
^w
•p™ nï ^ ""»oo reO Cn*r»
TJ E TJ
Ore
•ren_
\ cu4-> Xre cu
TJ ooUJ
•00ooent— i
r*
•
r>»re
4«¿CU
>^cu3
CU
re*IP-oreo*^,
iol£oojo reE —O CS- 'OJ4J CX
1 1•re c4-> 'CU00 -I-cu u
r«— »P»o **- reU 3 U
t/> -P-
00 C 4->•f- -i- ,ra4-> CX•r- -r- CU4™* ^™re reex u reCU -r- -r-.c oo o
Ef^.
Ef<^
inCM
recS-exo
•F—4_>reMre
s:oovet
1CX 1 4->CU 3 COO 00 CU
0 Ere c reC 3 -M3 E O 00
E re cure -r- S_ TJ
4^ *r*-
4-> re o3 r— r— U01 CU •!-CU JO Q--t->TJ E í-
re re ooo TJ UCU rt :i--r- TJ 3 J3TJ re TJ E
c o re•-H 0 i.oo -r- cxrc
0 <Coo re KO cer^ r~* T™re cu oo re
5— OO r*~i- O)O -r- S- O)Z oo CXTJ
cu"•r—
00 O3 0CX 003 •>-
i— TJ
re>•r-00ooreE<"* »p-3 00oo re
4_9•i- 0000 CUO r—S- 0U UCUC •!-
TJ
0»—if«i
TJ
CMO
0oCM
rec3crre•r*TJOEre
s^x*^*in
• cul i00 S- 1 CO i- 'O> 'CUTJ re o -M o>•i- -r- x c: s-o o cu o rere c - u^ <<u r— rei — r- cu cr
O $_ 3 -r-s- -r- cu cr tsicu M- ex reCX 3 r— •!-
oo oo O TJx c cu u re•r~ »r" TJ "*"~ "*CU u-r-r—3 re 3 en 3
TJ r— TJ C 00O O CUS- -i- I- r— CUCX CX-«- TJ
re -t-Joo o re cu reCU -t- TJ -r- TJ
r— 3 TJ reI- >o en £o JD re 4-> oE re c ex re
4-> r— CU Ore cu re •*— re ••"•_J E CZ CXr— 4->
00cuTJreEcuS-u
i- reloo -(-> i
i O d) -O 'Oicu s- E ••- exU 3 ( J O >
re i- re jcre E oo i-••- « o cu «oO TJ 4-> -r-C ~ -r- r— O
•cu re u re c•p- TJ « 3O 3 ^«4-
•r~ en ^ rew- re o u re3 re -r- r— reoo i — cni— oc re 3 -o cu •!-•r- C «*- JO TJ 4->
TJ
^f-
TJ
^}*
00cO oo
•p- CU(J 3
CM re cr«J .1-•t- CXi— •€>CX4->
p— reou•r*
cnccu
r—•r-4«>CU•r-TJ
y~* N^O^o
00
creu
re• ooo00cu reE U
II C
Eoo
• •* ,p_oo ooCU O•r- TJTJ
IIII
TJ a« -Q
214
215
duir aproximadament al cap d'un mes de tractament amb iproniazida,
aquest no s'aturà. En la necropsia es va detectar una atròfia aguda
del fetge amb necrosi important del parènquima hepàtic.
En una dona de 32 anys, amb artritis reumatoide, el fàrmac sospitós
de produir la necrosi hepàtica submassiva i l'aplàsia medul.lar mor-
tal és Vaurotioglucosa. Aquesta pacient també havia continuat el
tractament durant 3 mesos més un cop iniciat el quadre. La notifi-
cació correspon a una publicació a la revista "Gastroenterología y
Hepatología" (Sanchís Closa et al., 1983).
En un cas hi està implicat l'anestèsic halotà. Es tracta d'un home de
62 anys que en va rebre una dosi única. Al cap de 9 dies va aparèixer
febre, que va precedir l'aparició de la ictericia i de l'hepatitis.
El quadre va evolucionar a insuficiència hepàtica i el pacient va mo-
rir 17 dies després de l'inici de la RAH. No es va disposar d'infor-
mació sobre exposicions prèvies a Thalotà.
Un altre cas fa referència a una dona de 64 anys que havia pres entre
20 i 40 mg al dia de piroxicam durant un mes per a un dolor articu-
lar. Al cap d'aquest temps va aparèixer ictericia amb alteració dels
enzims hepàtics, eosinofília i erupció cutània. La serologia al virus
de l'hepatitis B, així com al citomegalovirus i al virus d'Epstein-
Barr eren negatives però en l'ecografia es va detectar una litiasi ve
sicular i el diagnòstic es va orientar cap a una colestasi d'origen
216
extrahepàtic. Es va intervenir quirúrgicament i en l'anestèsia va re
bre isofluorà. Només es va trobar un petit calcul vesicular i la co-
langiografia preoperatoria va ser normal. En el postoperatori immé-
diat va aparèixer ascites i una síndrome hepatorenal mortal. La mort
es va produir als 53 dies després de l'inici del quadre. En la biòp-
sia postmortem hi havia una necrosi hepàtica submassiva.
En un altre cas Tazatioprina va ser la possible causant d'una hepi
titis colestàsica que va aparèixer al cap de 7 mesos de tractament i
va evolucionar a insuficiencia hepàtica mortal en 4 mesos. En la biòp.
sia hi havia colestasi, fibrosi i zones de necrosi. Aquesta notifica-
ció procedeix d'una publicació a la "Revista Española de Enfermedades
del Aparato Digestivo" (García Buey et al., 1988).
Un altre cas feia referència a un home de 57 anys que va rebre amio-
diaquina (200 mg al dia) per a tractar un lupus discoide. Al cap
d'uns tres mesos va aparèixer l'hepatitis tòxica -de tipus mixt se-
gons la biòpsia practicada- que es va tractar amb prednisona i vita
mina K. Es va produir una milloria clínica i biològica i un posterior
empitjorament de la RAH, amb l'aparició d'una pneumònia i xoc sèptic.
La mort es va produir 81 dies després de l'inici de la RAH. En aquest
cas malgrat que la RAH havia contribuït al desenllaç, no podem assegü
rar que l'únic responsable hagués estat Tamodiaquina.
Finalment, s'inclou un cas amb unes característiques especials. Es
217
tracta d'un home de 60 anys al quai per a unes cremades se li va apli
car una pomada tòpica de sulfadiazina argéntica que contenia dietilen
glicol corn a excipient. Al cap de 4 dies va iniciar un quadre d'insu-
ficiència renal, amaurosi fugaç i acidosi metabòlica, amb alteració
de la funció hepàtica. Aquest quadre va empitjorar malgrat la retira-
da del preparat i les mesures de suport aplicades. El pacient va mo-
rir al cap d'una setmana per insuficiència renal aguda, bé que la
funció hepàtica es va mantenir alterada. Així, en aquest pacient la
causa de la mort no és la RAH. D'altra banda, el principal responsa-
ble del quadre que va presentar el pacient és el dietilenglicol.
4.1.3. Grups farmacologies implicats en les RAH
Malgrat que es va disposar d'un protocol de recollida de dades sobre
els pacients afectats, no ha estat possible realitzar una anamnesi
farmacològica homogènia i exhaustiva a cadascun d'ells i per tant pç)
den mancar alguns fàrmacs com per exemple els presos per automedica-
ció, així com les plantes medicinals.
Del total de les 211 notificacions, en 94 (44,5%) hi constava que el
pacient havia pres només una especialitat; en 43 (20,4%) dues; en 32
(15,2%) tres; en 21 notificacions (10,0%) hi constaven quatre espe-
cialitats; en 10 (4,7%) cinc; en altres 10 (4,7%) sis i finalment hi
218
ha el cas d'un pacient (0,5%) que havia pres vuit fàrmacs diferents.
Pel que fa al nombre d'especialitats sospitoses d'haver produït la
RAH, en 166 notificacions (78,7%) només s'ha considerat una especial!
tat implicada. En 16 d'aquestes el preparat relacionat amb la RAH era
una combinació a dosis fixes de diferents principis actius, per exem-
ple els contraceptius orals i el Rifinah® (combinació a dosis fixes
de rifampicina i isoniazida). En 27 (12,8%) notificacions hi havia
dues especialitats implicades. Només en 4 d'aquests casos Tespeciali
tat era una associació de dos o més principis actius. En 13 notifica-
cions (6,2%) es va considerar que la RAH havia estat produïda per una
interacció entre dos fàrmacs. En 10 casos la interacció va ser d'iso-
niazida amb rifampicina.
En 4 notificacions (1,9%) hi havia 3 possibles fàrmacs relacionats
amb la producció de la RAM i en una notificació (0,5%) n'hi havia 4.
A la figura 8 es presenta la comparació dels grups de fàrmacs sospi-
tosos d'haver produït les RAH respecte a la dels grups farmacologies
implicats en la resta de reaccions adverses segons la classificació
de la EPhMRA.
Els dos grups farmacologies que aporten un nombre més elevat de noti-
ficacions, tant de RAH com de la resta, són els antiinfecciosos, va-
cunes i antiparasitaris (grups J i P), i analgèsics, antiinflámate-
219
LO
N
A
\
j
i
n
jy
^
|
\
v
-
N
L,Jv Bv BA In B\\
^_1_Í_1JI
;Ltfi^ m
CO
O
LOC\J
0CM
LO
*~
0
LO
r-i
LUCO
"cd
"o•4—>
COücdE
I<OCcoOcöE,cd
Hl
cu(JCUo.l/l
OIT3
inCO
•r~O
<ÖO
"ñ.E
inO
O)o'oo«
03S-
tnO.3
C7)
COocoo"oÜCD
5<
LU
<
CO
"55/®U)COc
CO £- jQ X Q. CO
E 7^ CD __: CO "oCJ /— -p r- S-i.
O T 3 ,_o o z: o pn "P CD 'P '°- -ço 5> 5 -
O "D D) g
9- Q- o. co< < < (73
- O< E ü c
E
<S) t/1-o c
o»o •<-•r- O
3 OJ3 -i-
i/i O
QOI
1 TJ
roo
3cn
ro
220
ris i antireumàtics (grups M i N02).
Pel que fa al tercer grup, es presenten diferències. En el context de
les RAH, aquest correspon al dels psicofàrmacs (grups N05, N06 i N07)
mentre que en la resta el tercer lloc l'ocupa el grup de fàrmacs ac-
tiu sobre l'aparell càrdio-vascular (grup C), la proporció del qual
és de més del doble que entre els sospitosos de produir RAH. El grup
de fàrmacs antigripal s, antitussígens i antiasmàtics (grup R) aporta
un percentatge baix de RAH (3,4%) en comparació amb el nombre d'El
que representa en la resta de les reaccions adverses notificades.
A la figura 9 es presenta la distribució dels grups terapèutics impli
cats en les RAH segons la classificació de la EPhMRA. Les figures 10
a 22 corresponen al perfil de RA per a cadascun dels diferents grups
terapèutics. La proporció de RAH més elevada correspon als grups d'an
tiepilèptics (on representa un 5,4%) (vegeu la figura 17), antiinfec-
ciosos i vacunes (amb un 5%) (vegeu la figura 10) i psicofàrmacs (amb
un 4,9%) (vegeu la figura 12). En els grups d'anestèsics i citostà-
tics (vegeu les figures 19 i 21) també s'hi troba una proporció de
RAH elevada -al voltant del 7%- però en ambdós grups el nombre de no-
tificacions és baix. El grup farmacològic amb un percentatge menor de
RAH és el d'antigripal s, antitussígens i antiasmàtics, amb un 0,8%
(vegeu la figura 18).
La taula 33 mostra la distribució dels diferents grups farmacologies
221
Eo>co>
!*oo>c ,_K) [O
"
i
c<DO>
<D
OntoCDE
_o
KJ
—•ü
'toCi.O)
-C
to(D
OI>-at]10co
"r*UoroO)S-
(U
cO)
o
"o.E
(/io
C)«ooo<TJ
IÓ
l/ld.3
O)
(UT3
O
i.4J(/)
Q
(Oí.
cn
«ta:s:n.Lü
O)-aooroU
toLO
IÓCocriOito
222
o^f-
lOCO
oCO
lOCM
OCM
LO
O
LO
O
COoX(DCCCÖ
^ <ü_Q.
ü
CO
.
ä l S.^o üwCD
tuc
o(O
I/)o</>o
•r~oo<L)t(-c
-oc.3i-ü>
Oí-o
oíV»
-o(O
toco
*1—
uu(OO)s_
O)-o
s_(U(X
o1—I
(O
3C7Î
223
co
oCO
IÓCM
OCM
1C
LO
o3
•4—*
CO00)
T— «vj
d<
COox0ccCO
"0Q_
E w
o co/o œ-i-- Crj 0co o
CLZCO
üco
co
i_o
Q.CO
Œ
coD
"DJ'
Hem
ato
»-"5oCO
Cà
rdio
-
co " co
g. c g.
5 ^ 5'Œ CL Q.3 < 0CJ X
Irtre•oii-o
W)<D
OC
1/1•r—S-o
-4-»(O
crö
too
•r»in
KUO"
<oG(O
V)
(U•oV)(U</>i-
Co
•r~UO(OÖls-O)
T3
S_<u
DL.
l
03
S-3O>
•r*u_
224
LOCO
OCO
LO(M
OCM
LO
O
LO
autò
nom
CLzCO
ü-z.CO
làtr
ique
s
DCJ"coCL
anne
xos
—"öSCL
D CO
"co ^0 0g> c
Q_
pàtiq
ues
rodu
ctor
0 Q.
Q.<
lògi
ques
o
e0x
Z)ü03
1O
CO0
uto
HO
Oo
•r"(/>Q.
10(U
O)iní.<U>
T3to
ooo(OO)s_
<uT3
(UQ_
CM
s_3
225
£ — cöc "w "5S 0> °
ço >Q. L
Q- < =6i güzço
x D X
— "5 — Q- o= Œ - Q g - S ^® 'Eo 2 rF E
u_ Q_ 0 "-1- 0 ço
s-10
=]o(/I(O>Io-o«oo
(Ui-roC-to
(U
-QO
t/13
•r—-(->O»O
inU(O
S-«o
in
O)-o
d)ini.O)>-otainco•^oo10a>í-O)-o
S-cuo.inT—I
<o=Jen
O
226
oCO
oCM
o
o
Eoc/o15CO
CLZCO
ü—7¿i-CO
CO 13 CO
x "•£ 2g 0 CD
C — CDCO "O o
— Q.= <CDQ.
ço®
.?-4-J
•caup-"çoQ_
x~O
c
IDCO
•4— '
©
CO ~ CO5^ ca ®ö" — ö".«_ ^ -.n D <o^ CL o.5 < CDço XeQ)X
ço.ï
ScO
"o.CO®
d)O)
•o
(Us-(0ca-ra
oiS-
JDO
t/)3
U(O
oto
HO
-a10(UooS-O)>-ore
co
•I—oo10Ü)s-
O)-o
S-aia.i
fOS-3O)
227
W 13 FO -z: nx co ^0 CD ,Q
O} i 'C — -3ca "O ro
— o. —
^ < £°- Io
_ .5 1 O Q . 0 0CT o -g o -a xw "E E 0 c»°- g ® < Ö
S-roc
•r~S-3
O4J
C«Uer.
(Us_íOc.«tí
(VS-J2Ol/l
I/)
u(O
oE
iro
V)
QJ
COO)l/>S-(1)>-o«o
10cooo«oo>s-O)-o
s-Olo.I
fOs_=soí
228
OCO
LOCM
OC\J
1/1o
/CU
OCLO
.4-1(OItoc«oO)s_
XD
t/¡
O)
oíS-J3O
103
«^"4->UrtJ
toO
J•ooí<u10s_(U>-o
toco•^oueaO)S-
o>T3
s_<uQ_
I
cnG(O
<u toS-3 10cn
229
Fi_0c:/o
cd
ü_— r¿L
CO
ü-7¿L.
CO
CO0x0cccO
"0CL
Z5
-*— 'ço0O>
T3
Q.
ÇO0
cr
'"ço
"zïcr"çoCL
ço0
CJ
/oo"çoE
X
çoca
c0
CO CO
1 Iço ,"£3
"0 TT3
0)
0
ço0v_
cav_
"o.ço0
ço
^
C/)O
»r—4->n.
/cu
C-GJ
•r~-t->C(O
d)•oIÓcul/ls_cu>-a(O
co
•F—oomcui.cu
T3
cuo.
I
roS-3
230
W7A MA um
LOço
oço
LOCM
OCM
LO
O
LO
O
CO 13 FO ~¿Z Q>< W ri
c S s^^
CO "Ci rr(
0Q_
ü
Zço
{J nr
S
l/lu
naEin10
•r—-UCió
incoíen
«r—t/)i/i3
c.OS
intoCL• ·S-en
c«o
V)ofO
T3
l/lO)ini.a>>
T3<O
inco
•p*uo(O(U
(U-a
s.OJ
CL
l
oö1—l
(Os_Z3Öl
O
232
oco
oCM
inex
os
i_ca—~~~0
i cac
i ó
Q.cac-3
k_ooc0
oo
çoÇOl_
0c0o
13
0O)bÜ." 4 ,
Eoco4— t
caP.—7
ço0D
-*— '
Q.0i
i_cai_3
Q.<
ca3
ÇO
§1oÏ5
ço
-*— '
<
ü- a.:2'ço0
çoüz:ço
ü
t/1o
•r-cn'O'o+J«a
(UT3
i/)u
«o»4-
t/!
t/iaiini-<u
T3«O
VICo
Ucacu
uT3
S-OIa.ioCXJ
«o3
233
oCO
oCM
u
«a
t/io•u
•r—u
O)•ot/lO)t/)i-U)>•a<o
co
•r~OU(Oai
ö" 0 ,Q O" o CD T" 'O D ^•Q, o> ±- ~+- in c ^ -j± -o "»-/ n - R ^ ' t Ö c ö C D n * ^— u C Ö Q . > ( r j Q.-Í: î - : 5
^ ^ ü - - 1 - ^ S 2 . 9 "t "7 H rr r^ w0 ^5 <ö 3" CLX . ü ^
üZCD
O)T3
Í.0)a.i
T-S
CM
ÍOU3cn
234
•M•r-+JC03co
cor—IV-o
COEíOCI
íO
ço
O)S-
_OOCO
CO3
COU(O
teati-
to
d)-oco
to
-o<acocouorocu
oí•o
_CO __ CO ^ -^ ü
® •*-• CO-a -5 <= Q- 0a, o. d | =O :2
"co üCD Z-J co
rr--wCL
S-OJo.t
CMOJ
ra3en
235
Taula 33.- Grups terapèutics implicats en les RAH segons la classifi-
cació de la EPhMRA. Distribució segons l'edat.
0
n
Anti infecciosos 20
Analgèsics iAINE 5
Psicofàrmacs 3
Aparellcàrdio-vascular -
Aparelldigestiu 1
Apare! 1gènito-urinari 4
Sang i òrg hem
Antiepilèptics 3
Aparellrespiratori
Anestèsics
Dermatologies
Citostàtics
Altres 1
Total 37
a 25
(*)
(54,1)
(13,5)
(8,1)
-
(2,7)
(10,8)
-
(8,1)
-
-
-
-
(2,7)
(100)
26 a 45
n
24
12
10
1
8
7
-
1
2
-
-
1
4
70
W
(34,
(17,
(4,
d,
(H,
(10,
-
(1,
(2,
-
-
(1,
(5,
3)
1)
3)
4)
4)
0)
4)
9)
4)
7)
(100)
46
n
15
12
10
6
5
1
5
7
4
4
2
-
7
78
a 65
(%
(19,
(15,
(12,
(7,
(6,
d,
(6,
(9,
(5,
(5,
(2,
-
(9,
-)
2)
4)
8)
7)
4)
3)
4)
0)
1)
D
6)
0)
(100)
>
n
24
7
6
13
2
2
7
-
3
1
1
-
5
71
66
(%)
(33,8)
(9,9)
(8,5)
(18,3)
(2,8)
(2,8)
(9,9)
-
(4,2)
(1,4)
(1,4)
-
(7,0)
(100)
total
n
83
36
29
20
16
14
12
11
9
5
3
1
17
256*
(%)
(32,4)
(14,0)
(11,3)
(7,8)
(6,2)
(5,5)
(4,7)
(4,3)
(3,5)
(2,0)
(1,2)
(0,4)
(6,6)
(100)
* En 5 notificacions (amb 7 fàrmacs sospitosos) no hi consta l'edat del pa-cient.
236
implicats en les RAH segons l'edat. El nombre total de medicaments és
superior al nombre de notificacions perquè algunes d'elles contenen
més d'un fàrmac sospitós o es considera que l'efecte indesitjable ha
estat produït per una interacció farmacològica. El fet que per a la
major part dels grups el nombre de fàrmacs sigui baix i que a més no
es disposi del denominador de consum (nombre de prescripcions o de
DDDs), fa difícil la interpretació de la taula. La major proporció
(54,1%) de RAH per fàrmacs antiinfecciosos es troba en el grup d'e-
dats compreses entre els O i els 25 anys, mentre que la major pro-
porció de RAH per fàrmacs del grup de càrdio-vascular (18,3%) cor-
respon al grup d'edat de més de 65 anys.
A la taula 34 es descriu la distribució dels diferents grups tera-
pèutics segons la classificació de la EPhMRA en funció del sexe.
Entre les dones els grups de fàrmacs actius sobre l'aparell càrdio-
vascular i de psicofàrmacs representen una proporció d'aproximadament
el doble respecte als homes. En aquests la proporció de fàrmacs del
grup de digestiu i metabolisme és 3,4 vegades superior.
A la taula 35 s'indiquen els grups de medicaments implicats en les
RAH, distribuïts segons la gravetat de les mateixes. Sembla que els
antiinflamatoris, analgèsics no narcòtics i antigotosos produeixen
RAH més greus, al contrari del que succeeix amb els fàrmacs actius
sobre l'aparell càrdio-vascular, per als quals la proporció de RAH
lleus i moderades representa el 95%. Entre els psicofàrmacs la pro-
237
Taula 34.- Grups terapèutics implicats en les RAH segons la classifi-
cació de la EPhMRA. Distribució segons el sexe.
homes
Anti infecciosos
Analgèsics iAINE
Psicofàrmacs
Apare! 1càrdio-vascular
Apare! 1digestiu
Aparellgènito-urinari
Sang i òrg hem
Antiepilèptics
Aparellrespiratori
Anestèsics
Dermatologies
Citostàtics
Altres
Total
n
44
15
10
6
12
5
6
7
2
2
3
-
11
123
(%)
(35,8)
(12,2)
(8,1)
(4,9)
(9,8)
(4,1)
(4,9)
(5,7)
(1,6)
(1,6)
(2,4)
-
(8,9)
(100)
dones
n
42
21
19
15
4
9
6
4
7
3
-
1
6
137
(%)
(30,7)
(15,3)
(13,9)
(10,9)
(2,9)
(6,6)
(4,4)
(2,9)
(5,1)
(2,2)
-
(0,7)
(4,4)
(100)
total
n
86
36
29
21
16
14
12
11
9
5
3
1
17
260*
(%)
(33,0)
(13,8)
(11,1)
(8,0)
(6,2)
(5,4)
(4,6)
(4,2)
(3,5)
(1,9)
(1,2)
(0,4)
(6,6)
(100)
* No consta el sexe d'un pacient que ha pres 3 fàrmacs implicats enla RAH.
toc0en0)to'0•»—u
-Q
T+Jto
O
•<C
§§
Q.LU
re
•o«o•r-(_)
U•*-
•p—
toreure
***•
toCQenQ)toz
toO)
cOi
LO^¿reu
CLE
'<~~toU+j3
fQ)CLres-0)+J
toCL3S-
+Ji re
in o)co >
rere J-
r— enre re| >
S're4->oj
c
,_^ç
to •— *
«4-J
OE c
^-x*— •»
to-3OIS-cn
c
.•••x
*" $1T310•w
(U•OOE c
»— .,vi*
to *****3QJ
•—C
Ool—l*•""
en00
•—i-,i—i
1-1
•<*•CM***í%™x
r— 1
l—l
•— »in».00VO
|H4
VO
^— 0
«t
001—4
*— '
VOl—l
toO)c3U«^• »
tooto0•r"Uu(U
c. v
•r»•MC«t
O0
VOco
vo*•*in
CM
*4-
cn»—4«—«^
t-~
*-1—4
*hmmml
VO
CMCM
*****en
et
coI"H«
in
too•r—4^
-Ou5^recoctou-i- LUtO -Z.
cn^Cf-m.
re •--c
<C
Oo
CMCM
^«^
CO
1—4
cool—l~_^
co
,_^CM
«hinin
vo1—4
***• *O
*,i— 4
CO
en
toureE
*reit_outoQ.
OO
•— iCM
1
1
00
^>.
1—4
-—*.«d-
*— ir-.
in1—4
_-^
00
coCM
in
refmm.
3
Utore*ptio•5V-
*reu•
CL«t
Oo
VOl—l
1
1
00
001—4-,_lll~
CO
*~~*m•»CMVO
Ol—l
•»•K
000,
CQ•— i*~^
co
3•4.JtoO)en
'*—"O
•Q.«£
OO
^4>
1—4
1
1
^J-
r—lCM
CO
_^VO
00t»-
,••1
I— 1
1
1
• »í.recu3iO
•P"c
•O)en•
CL<C
0 0o o
CM i—iv— 1 1—4
1 1
1 1
coi ••
CM
1 CO
^^ «« .r-. c*.
•« ««-1 CM
*-r t~-
m oo
t**^co
•» 100in*"*
r~- i
E toOJ Uf~ ****
4Jen CLf- ^QJ
-O i—•r—
•r* r^QJ
en '**•c *->íO Cco «t
oo
en
i
i
i—i1—4
l—l- ~
1—4
-p_>-
F-.».
VOVO
VO
•"xCM
«k
CMCM*~*
CM
•r—S-o4.Jres-
• r>*
O.(/>O)L.
«CL«C
oo
m
o«^
os.
CM
O
Ovo
co
i
i
i
i
tou
•^*to.0)4^toO)C<c
o oO r-l
r- 1 COCM VO
CM
o" óo"*v «-
Ch cor™-< ^*^
í- o1—4
CO1 -
col—l^ -•
i inco
~-+ *-*..cn in» ».•-41 CO
vo vo
co r-.•—> vo
1—4
Ull ^ ^— t.
O í-v ••
cn cn«PH 1—4•»»• «««•
^ 1—4m
tO r—•r- reS- -Mre o>• h-
238
239
porció de RAH lleus és elevada, a expenses de les reaccions adverses
de gravetat moderada. Pel que fa als anestèsics, malgrat que hi ha
només 5 notificacions, totes elles són greus o mortals.
No s'han trobat diferències estadísticament significatives entre la
gravetat de les notificacions de RAH i el nombre de fàrmacs presos.
Tampoc no s'ha vist que el nombre de medicaments que rebia aquest
grup de pacients estudiats augmentés amb l'edat.
4.2. PATRÓ CLÍNIC DE LES RAH
Tenint en compte les característiques dels diferents tipus de lesió
hepàtica descrits en la Introducció (vegeu les taules 12 a 15) i els
criteris definits en l'apartat de Pacients, material i mètodes, 155
notificacions (73,1%) s'han pogut qualificar de lesions hepàtiques
agudes, 4 (1,9%) corresponen a hepatitis granulomatoses, 5 (2,3%)
s'han catalogat com a cròniques, 9 notificacions (4,2%) corresponen a
tumors hepàtics i 2 (0,9%) són alteracions de caire vascular. En un
d'aquests casos la lesió va associada a un adenoma hepàtic. A més,
s'ha notificat la sospita d'un pacient que va desenvolupar una hepa-
titis vírica de tipus B relacionada amb la vacuna amb virus inactivat
d'aquest tipus d'hepatitis. Un altre cas correspon a una síndrome de
Reye per acetilsalicilat de lisina, i en tres notificacions (1,4%) hi
240
consta una lesió en vidre esmerilat en la biòpsia, relacionada amb la
ingesta de cianamida i sense simptomatologia clínica aparent (vegeu
la taula 36).
En 32 notificacions (15,1%) no s'ha pogut establir el tipus de lesió
i les RAH han quedat qualificades com a hepatitis sense especificar.
4.2.1. Lesions agudes
Aproximadament una tercera part de les lesions agudes són quadres
d'hepatitis colestàsica. La resta es reparteix entre els quadres ci-
to! ítics, els mixtos i les alteracions dels enzims hepàtics en propor
cions semblants (vegeu la taula 36). La taula 37 mostra la distribu-
ció dels quadres aguts segons els principals grups terapèutics impli-
cats. Per a alguns grups terapèutics els nombres són molt baixos i
per tant molt inestables. No obstant, sembla que el grup d'analgèsics
i antiinflamatoris produeix quadres colestàsics amb més freqüència
que els altres grups, probablement a expenses de Tal .lopurinol.
241
Taula 36.- Patró de les reaccions adverses hepàtiques.
tipus
lesions hepàtiques agudes
h. colestàsicah. citolíticah. mixtaalteracions dels
enzims hepàtics
total
hepatitis granulomatosa
n
513435
35
155
4
% subtotal
(32,9)(21,9)(22,6)
(22,6)
(100)
(100)
lesions hepàtiques cròniques
HCAcirrosi hepàticaaltres
total
tumors hepàtics
adenoma benigneangiosarcoma i
colangiocarcinomahemangionasense catalogar
total
212
5
5
211
9
(40,0)(20,0)(40,0)
(100)
(55,5)
(22,2)(11,1)(11,1)
(100)
n % total
155 (73,1)
4 (1,9)
5 (2,3)
9 (4,2)
(continua)
242
Taula 36.- (Continuació)
tipus
lesions vasculars
hematomapeliosi hepàtica
total
altres
hepatitis senseespecificar
total
n
11
2
5
32
212a
% subtotal n
2
(50,0)(50,0)
(100)
(100) 5
(100) 32
212a
% total
(0,9)
(2,4)
(15,1)
(100)
En un cas es presenta un adenoma hepàtic junt amb peliosi hepàtica.
COQ.3S-D>
COr—roQ.
OC•^s_0.
CO
0)
COco01cuCO
COo>-ÜCnro
COO)^7cr
-4->•roo.<1)
_eCOc0•^coO)
^~"
0)•O
CO30.
* ». %
•*
CO•2ccuim
0)<4-•r—-D
CO
'eü•o
•a•O•i— COU •*->3 ni-Q U•f* * ™
fc. r—•M Q-CO E
Oco
i U
r-~ •*->CO 3
-CUro ex
r— CO3 i-ro O>
t— •+->
034->O^J
coU•^•(->^roQ.0)
-C
co
•r™NCQJ
*•<->m
ro4->X
"i
-C
roU•^4-J*r-
"0•(->
O
J=
roU•r-CO
•ro-t->co(U
'SU
•J=
•s^0^
C
^^s?
c
^^a5
c
*•«•*
s«
c
^^a?
c
00 CO in ID CM 00
?••• in r- 1 r~- to coOO i— i •— l • — • «~* «-• s-< '
CT> CM «3- IO CO OOr*. co CM i— i <— i
oo o CM o in en«e- co in co 10 oco «— i •— i •— « •— ' •— i
ID 10 r>- to co int— <
VO CM CO IÓ í-
cn 10 oo •«*• oOO -' • — • i— 1 •— (
o co *r t^ in i
^m^ ^ * "-k ^^ ^**
cn oo ««r •— i CMI--T o o CM «*•^J- CM •— l • «
* " *
co o in i— < CM iCM i— l
f-i *r cn o in int— i rjt •— i co *í- •<*•CO r-t *-> •*-* • — • — •«WM* **^ +~^
•-I CO 00 CM CO COCM •— 1
L.UJ ro
•r~ 2Í r^"— > 3
co «C uO co Eco O ••- ro COO C co > 3 J=
•r- CO U 1 ••-U co O ro O •*-> O>U to U ••- E -f- co S-0) d) -t- 4-> i- T3 Q) ,ou- c co .0 -ro v. cnC 3 -Cu U >*- <ro -i- -i-•i- o o> i- o o x>•r— ro ^~" ro o Oi*J > ro C -i- • • CC C co Q. CX ro«t «C O. <C <£ (/>
,_^ro3CZ
•f—-t->C0o
243
•»"•u«93C
C00
1
f-.roOS
3(O
t—
rO
0
^
c
s he
pàtic
s
E
NICcu
Jm
S
c
«3
x'1
-C
u•r—
*ö
u
-C
s
c
s
c
rau
•«J
a>
u
x:
í?
c
ro *»• o**• CM i— i O«— • *— .—i O
*~* 1— t
<j> m ro enCM O
CM
CM í»T o- i - O
CM »í- •-«
i— 1 I CM l£>
CM •— 1 í- O« o
VO CM CM i—l
ro i-« v0 oo«a-
CM CM CM O« o
CM ro CM 00
in in ^- o„ o
^- «— i CTl •— •
*- — ' C. ^
ro «-i ro f--i-i vo
•r~10 i.U 0•r- 4->
a. ur— O-•r" t/ïCL CUO) i. l/> 1
ZJ • S- -t->C CX ro O<t «t :> H-
ni c
«-i -=CU C -oCX *
uj 'cu
•— • cu
"» b. •*-"r- O> 0CU Q.•o ' —
3"4-> 'Gi- "j nC" *-* <J
i—í- 51°* '<s> '£>c <£ o03 «J c
-o'" xi — C .,_o •" cu
"*" V» *°as
"v> 0- §
CU T" CZU ^™ CU
°"2O J° 4Jns ^ <«NI •'T Urg O. .r-
"c a! 'S.cu *- E
^üt *f"~
'«'o» ol_ «J g «0) g- J-^0CX " *<O
- 5l 0cu-— «J*•* cu "*Q_ O -Q 5*-
u-g <u *;x o $- ^c
¡1 ¡l£ <-> C"oUJ *^
42 u ¿uCU E -2 -QJ-S J5 0-5^• »r- Xu cu i4_ a>n, -o .^*
° M *"* "~"iHc § cu1,1 o w»o ••" in 'vj o m i-^ u ^2
°iE w"i-,2 *J • Q °
O «/> Q. V)
oi C 0 v)C "* Q) "*->g LO 4J 2. Qen eu -o j_ o.oo "o x» <_> o
<D J3
244
245
4.2.1.1._Hepatitis_colestaii flues
Tal com s'ha esmentat anteriorment, els 51 episodis d'hepatitis
colestàsiques constitueixen un 33% del total de notificacions de
lesions hepàtiques agudes i un 24% del total de les de RAH. D'aques
tes, cinc són colestasis pures (1 per al .lopurinol, 1 per cianamida,
1 per diclofenac, 1 per propionat d'eritromicina, 1 per metiltestos-
terona i enantat de testosterona) i dues són dissociades (per carbama
zepina i amfotericina B) sense que es pugui parlar d'hepatitis granu-
lomatosa.
El grup farmacològic implicat en primer lloc és el d'antiinfecciosos
i vacunes amb 17 notificacions i 21 fàrmacs sospitosos (un 31,3% del
total de fàrmacs implicats en aquests tipus de lesió). Destaca la
combinació d'isoniazida amb rifampicina (4 notificacions), el ketoco-
nazol (4 notificacions), el cotrimoxazol (5 notificacions) i les di-
ferents sals d'eritromicina (3 notificacions). La notificació restant
correspon a 1'amfotericina B. Segueix després el grup d'antiinflama-
toris no esteroïdals, analgèsics no narcòtics i antigotosos, amb 12
notificacions i 13 fàrmacs implicats (19,4% del total de fàrmacs). En
4 d'aquestes el fàrmac sospitós va ser Tal.lopurinol, en 2 el piro-
xicam, en 2 el paracetamol ( en un cas junt amb l'àcid acetilsalicí-
lic), en 2 el diclofenac i en 2 el naproxè.
El tercer grup farmacològic implicat en quadres d'hepatitis colestà-
246
sica correspon al dels psicofàrmacs, amb 6 notificacions i 8 fàrmacs
sospitosos (11,9%): 2 per levomepromazina (una d'elles junt amb ami-
triptilina), una per amineptina, una per Largatrex® (associació de
clorpormazina, trihexifenidil i heptaminol), una per imipramina i la
darrera per Tropargal® (nortriptilina i diazepam).
La mitjana (±DE) del període d'inducció dels quadres d'hepatitis
colestàsica és de 29,4 ± 41,3 dies (min=<l; màx=184) (mediana=14,5) i
la de la recuperació és de 32,7 ± 28,8 dies (min=l; màx=115) (media-
na=29; mode=13). En un 36% dels pacients el quadre va aparèixer en la
primera setmana de tractament; en un 22% entre la segona i la terce-
a; un 16% en la quarta i la resta (26%) després d'un mes de tracta-
ment.
Al voltant d'un 40% dels pacients es van recuperar en les dues prime-
res setmanes després de la retirada del tractament; aproximadament un
15% en la quarta setama i gairebé un 45% més enllà del mes.
En 11 notificacions (21,6%) la RAH es va presentar associada a mani-
festacions d'hipersensibilitat (eosinofília i/o febre, erupció cutà-
nia, urticària, etc.). En quatre d'aquestes hi havia antibiòtics im-
plicats (dos per ketoconazol, una per propionat d'eritromicina, una
per cotrimoxazol) i en tres antiepilèptics (dos per carbamazepina i
una per fenobarbital). La resta inclou l'al.lopurinol (2 casos), la
cianamida i la d-penicil.lamina.
247
Un 84,3% (43) dels quadres d'hepatitis colestàsica van ser de grave-
tat moderada, 9,8% (5) greus i la resta (5,9%) (3) de caràcter lleu.
No n'hi va haver cap de desenllaç mortal.
4.2.1.2. _He p a ti.tis_cit o 1 ítiqu e s
En 34 notificacions de lesions hepàtiques agudes (21,9%) el quadre va
ser una hepatitis de tipus citotòxic o citolític. Això suposa un 16%
de totes les RAH. El grup farmacològic més implicat també correspon
en primer lloc al dels antiinfecciosos i vacunes amb 14 notificacions
i 23 fàrmacs implicats (47,9% del total de fàrmacs implicats en
aquest tipus de lesió); 8 d'aquests corresponen al grup dels tubercu-
lostàtics -sols o en combinació-. La resta es distribueix en 4 noti-
ficacions, en les quals el fàrmac sospitós era l'eritromicina i en 2
va ser la combinació d'amoxicil.lina amb l'àcid clavulànic.
El segon lloc l'ocupa el grup dels fàrmacs actius sobre l'aparell lo-
comotor amb 7 notificacions que es reparteixen entre 10 fàrmacs dife-
rents (20,8% del total de fàrmacs): bendazac (3 notificacions), indo-
metacina (2 casos), aurotioglucosa, glafenina, paracetamol, piroxicam
i acetilsalicilat de lisina.
El tercer grup en ordre de freqüència és el dels psicofàrmacs, amb 4
248
notificacions i 5 fàrmacs implicats (10,4% del total). Una correspon
a l'amineptina, una a l'iproniazida, una a l'haloperidol i una a la
combinació a dosis fixes de melitracè amb flupentixol (Deanxit®).
La mitjana (±DE) del període d'inducció dels quadres d'hepatitis ci-
tolítica és de 18,4 ± 17,6 dies (mín=<l; màx=60; mediana=15) i la de
la recuperació és de 27,2 ± 22 dies (mín=l; màx=94; mediana=20). En
un 41,4% dels malalts la RAH va aparèixer en la primera setmana de
tractament; en 27,6% entre la segona i la tercera, en un 6,9% en la
quarta i un 24,1% a partir del mes de tractament.
Un 42,8% dels pacients es van recuperar en les dues primeres setma-
nes de la retirada del fàrmac sospitós, un 19% ho van fer durant el
primer mes, i un 38,1% a partir del mes.
Només en dos casos (5,9%) consten manifestacions d'hipersensibilitat.
Els medicaments implicats van ser el triflusal i l'associació de ri-
fampicina amb isoniazida.
Un 58,9% d'aquestes hepatitis (20) van ser de gravetat moderada,
29,4% (10) greus, 8,8% (3) lleus i una mortal (2,9%). En aquesta el
fàrmac implicat va ser l'aurotioglucosa.
249
4.2.i.3._Hepatitis_mixtes
En 35 notificacions (22,6%) es descrivien quadres d'hepatitis de ti-
pus mixt. Això suposa un 16,5% de totes les RAH. El grup farmacològic
més també va ser el d'antiinfecciosos i vacunes amb 14 notificacions
i 19 fàrmacs implicats (39,6 % del total de fàrmacs implicats en
aquests tipus de lesió). Sis van correspondre a les diferents sals i
esters d'eritromicina, 4 a tuberculostàtics (tres. casos són combina-
cions a dosis fixes de 2 ó més fàrmacs), 2 a ketoconazol, una a l'amo
diaquina i una altra a la dapsona.
El segon grup va ser el dels fàrmacs actius sobre l'aparell cardio-
vascular amb 5 notificacions i 7 fàrmacs sospitosos (14,6% del total
de fàrmacs), 4 de les quals corresponen a la metildopa -una d'elles
amb diltiazem i nitroglicerina i.V.- i l'altra a l'aprindina. Seguien
els fàrmacs actius sobre l'aparell digestiu, amb 5 notificacions (3 a
la sulfasalazina, una a la tritiocina i una a la cimetidina). Repre-
senten el 10,4% del total de fàrmacs relacionats amb aquest tipus de
lesió.
La mitjana (±DE) del període d'inducció dels quadres d'hepatitis mix-
ta va ser de 36,4 ± 45,5 dies (mín=l; màx=181; mediana=21; mode= 7),
i la de la recuperació de 28,7 ± 35,5 dies (mín=<l; màx=162). El qua-
dre d'hepatitis mixta va aparèixer en la primera setmana de tracta-
ment en un 25% dels pacients. En un altre 25% es va produir entre la
250
segona i tercera setmana. En el 50% restant el període d'inducció va
ser de més de tres setmanes. Més d'un 50% de pacients es van recupe-
rar durant les dues setmanes següents a la retirada del fàrmac impli-
cat. Gairebé un 20% ho van fer entre la tercera i la quarta setmana i
per a la resta -aproximadament un 30%- la recuperació de l'hepatitis
mixta es va observar a partir del mes.
En 10 notificacions (28,6%) hi constaven signes i símptomes sugges-
tius d'hipersensibilitat. En tres casos el fàrmac sospitós va ser
sulfasalazina i en dos l'eritromicina. La resta de les notificacions
incloia la fenitoïna, la imipramina, el piroxicam amb l'isofluorà, la
dapsona i l'halotà.
La gravetat es va distribuir de la següent manera: 2 (5,7%) van ser
lleus, 26 (74,3%) moderades, 3 (8,6%) greus i 4 (11,4%) mortals (1
per Tazatioprina, una altra per la iproniazida, una pel piroxicam i
la darrera per l'amodiaquina).
4.2.1.4._Alteracions_delI enzims_hepàt jcs.
Trenta-cinc casos es van qualificar com a alteracions dels enzims he-
pàtics (22,6%), un 16,5% del total de RAH, sense que es pogués parlar
d'hepatitis. D'aquests, la majoria (25) eren augments de les transa-
251
minases soles, 5 eren mixtes, en 4 només hi constava un augment de la
fosfatasa alcalina i de la -y-GT, i en un cas només hi havia un aug-
ment aïllat de la -y-GT.
Els grups farmacologies implicats van ser: antiinfecciosos i vacunes
(13 notificacions amb 16 fàrmacs sospitosos) (34,8% del total de fàr-
macs implicats en aquests quadres), càrdio-vascular i analgèsics i
antiinflamatoris amb 6 notificacions -i sis especialitats implica-
des-, psicofàrmacs amb 5 notificacions i 7 fàrmacs sospitosos, i sang
amb 5 notificacions que corresponen a 5 fàrmacs diferents.
Entre els antibiòtics destaquen 3 notificacions relatives a eritromi-
cina, 3 a ketoconazol (una d'elles junt amb ceftazidima), i 3 a iso-
niazida (una d'elles amb rifampicina). La resta es reparteix entre
zidovudina, cefradina i una notificació en la qual s'impliquen tres
antibiòtics diferents (el cloramfenicol, la vancomicina i la bencil-
penicil.lina sódica).
En el grup de fàrmacs actius sobre l'aparell càrdio-vascular s'hi
troben 6 notificacions amb 6 fàrmacs sospitosos (13% del total de
fàrmacs): una per Ameride® -combinació a dosis fixes d'amilorida i
hidroclorotiazida-, una per xipamida, una per diltiazem, una per me
tildopa, una per clortalidona i una per aprindina (junt amb Talpra-
zolam en diferent especialitat).
252
Entre els analgèsics, antiinflamatoris no esteroïdals i altres fàr-
macs actius sobre l'aparell locomotor hi ha 6 notificacions d'alte-
racions dels enzims hepàtics que corresponene a 6 fàrmacs (13% del
total): dues per àcid acetilsalicílic, una per paracetamol, una per
proglumetacina, una per flurbiprofè i en la darrera el fàrmac sos-
pitós és Tal.lopurinol.
En el grup dels psicofàrmacs s'hi troben 5 notificacions amb 7 pos-
sibles fàrmacs implicats (15,2% del total de fàrmacs relacionats amb
alteracions dels enzims hepàtics). Dues s'associen a la maprotilina,
una al Deanxit® (combinació a dosis fixes de melitracè i flupentixol,
ambdós sospitosos), una a l'amitriptilina, una a Talprazolam i una
al clorazepat dipotàssic.
Finalment, en el grup dels fàrmacs actius sobre la sang i òrgans he-
matopoiètics consten 5 notificacions amb 5 fàrmacs sospitosos (10,9%
del total). Aquests són en dos casos el gemfibrozil, en dos més l'he-
parina i en el darrer el fenofibrat.
La mitjana (±DE) del període d'inducció de les alteracions dels en-
zims hepàtics va ser de 55 ± 89,3 dies (mín=<l; màx=344; media-
na=20), i la de la recuperació de 22,8 ± 20,4 dies (mín=<l; màx=96,
mediana=19; mode=31). Aproximadament en una quarta part dels pacients
(26,5%) l'alteració dels enzims hepàtics es va produir durant la pri-
mera setmana de tractament. En un 32,3% s'observà entre la segona i
253
tercera setmana, i al voltant d'un 40% de pacients el període d'indue
ció va ser de més de tres setmanes. Pel que fa a la recuperació en
una proporció important (42%) el quadre va remetre durant les dues
primeres setmanes, en un 29% durant la tercera i la quarta setmana i
en un 29% ho va fer a partir del mes.
Només en un cas (2,8%) la RAH es va acompanyar de manifestacions d'hi
persensibilitat -febre, eosinofília i vasculitis-. El fàrmac possible
ment implicat va ser la fenitoïna junt amb el iotalamat de meglumina.
La gravetat d'aquests quadres va ser en general lleu, excepte en 5 ca
sos, en els quals la RAH es va acompanyar d'altre tipus d'afectació
sistèmica (cutània, hematològica, etc.).
4.2.2. Hepatitis granulomatoses
En quatre notificacions (1,9%) el quadre es va qualificar d'hepatitis
granulomatosa (confirmada per la biòpsia). En dues d'elles el fàrmac
sospitós va ser el cotrimoxazol, en una l'aprindina junt amb l'Ameri-
de® (combinació a dosis fixes d'amilorida i hidroclorotiazida), i en
la darrera s'hi va implicar la metildopa.
Pel que fa al període d'inducció de les hepatitis granulomatoses, no
254
se sap en 2 notificacions, en una altra -per cotrimoxazol- va ser de
2 dies, i en Taltra -per Ameride® i aprindina- va ser de menys d'un
mes.
La durada de la RA només constava en aquestes dues mateixes notifica-
cions i va ser de 6 i 12 dies respectivament. L'altra hepatitis gra-
nulomatosa, per cotrimoxazol, es va recuperar en 22 dies, mentre que
la relacionada amb la metildopa continuava al cap de més d'un mes.
Una hepatitis granulomatosa relacionada amb el cotrimoxazol va cursar
també amb vasculitis de tipus leucocitoclàstic.
Totes elles van ser de gravetat moderada.
4.2.3. Lesions cròniques
En 5 notificacions (2,3%) es feia referència a quadres de lesions
hepàtiques cròniques. En dos pacients es descrivien quadres d'hepa-
titis crònica activa; en un d'ells el fàrmac implicat va ser la fe-
nitoïna i en Taltre la cianamida. En una notificació hi constava una
cirrosi hepàtica possiblement relacionada amb la ingesta crònica de
paracetamol (a més aquest pacient prenia habitualment infusions de
plantes medicinals). En dos casos addicionals referents a lesions he-
255
pàtiques cròniques hi estaven implicats fàrmacs analgèsics i antiin-
flamatoris no esteroïdals. Un corresponia a l'àcid acetilsalicílic i
en 1'altre cas els fàrmacs sospitosos eren el diclofenac, el naproxè,
Tamitriptilina i el diazepam.
En totes aquestes notificacions el període d'inducció va ser llarg.
En una va ser desconegut i en les altres va variar des de 4 mesos (la
que implicava el paracetamol) fins a 16 anys (la que feia referència
a l a fenitoïna).
El període de recuperació era desconegut per a totes elles i la dura-
da de la RAH va ser, per definició, d'un mínim de 6 mesos. En la noti
ficació que implicava la fenitoïna, els autors de la publicació (Rie-
ra Velasco et al., 1986) suggerien un mecanisme d'hipersensibilitat
malgrat que no hi havia manifestacions sitèmiques d'al.èrgia.
En tres casos la gravetat va ser moderada i en dos greu.
4.2.4. Lesions tumorals
Les lesions tumorals recollides representen un 4,2% de les RAH i in-
clouen 4 notificacions d'adenomes hepàtics benignes per contraconcep-
tius orals i un altre per oximetolona. En relació amb aquest fàrmac
256
també es disposa d'una altra notificació de neoplàsia que no es va
poder catalogar (el metge sospitava que es tractava d'un adenoma, un
angioma o bé un hepatocarcinoma). S'han recollit dos casos d'angio-
sarcoma hepàtic i colangiocarcinoma pel contrast radiològic Thoro-
trast® (diòxid de tori) (Bruguera et al., 1985; Gras Borrell et al.,
1985). En una altra notificació el metge descrivia el desenvolupament
d'un hemangioma relacionat amb la ingesta de retino! durant 4 anys.
Pel que fa al període d'inducció de la lesió tumoral en aquests nou
casos, va variar entre 3, 4 i 37 anys. Els dos casos de colangiocar-
cinoma i angiosarcoma van tenir lloc al cap de 25 i 37 anys de l'ex-
posició al contrast radiològic Thorotrast®.
L'aparició d'adenoma hepàtic relacionat amb la ingesta d'hormones
sexuals va variar entre 4 i 16 anys. Excepte els dos casos mortals i
dos més que no s'havien recuperat al cap de 6 o més mesos (hemangioma
i neoplàsia sense especificar), els altres varen ser intervinguts qui
rúrgicament i van presentar una bona evolució.
La gravetat d'aquests quadres va ser moderada, excepte la dels dos
angiosarcomes (mortals) i el quadre tumoral sense catalogar (greu).
257
4.2.5. Lesions vasculars
Pel que fa a les lesions vasculars hepàtiques (0,9%), s'ha recollit
un cas d'hematoma hepàtic per contraceptius orals i una peliosis he-
pàtica -la pacient desenvolupà també un adenoma- també pels mateixos
fàrmacs. Ambdós quadres han estat greus i han aparegut al cap de 8 i
16 anys de tractament respectivament.
4.2.6. Altres lesions hepàtiques
En 32 notificacions (15,1%) s'especificava l'aparició d'una hepatitis
però no hi constaven valors de l'analítica ni la biòpsia; per tant
s'han qualificat com a hepatitis sense especificar. El grup farmaco-
lògic més nombrós en aquest tipus va ser el d'antiinfecciosos, amb 9
notificacions (6 a tuberculostàtics, 2 a eritromicina, una a cloxa-
cil.lina) que suposen un 28% dels fàrmacs implicats en aquests qua-
dres. Segueixen els grups d'analgèsics i psicofàrmacs amb 4 notifica-
cions cadascun (12,5%). Entre els analgèsics s'hi troben tres casos
relacionats amb la ingesta de diclofenac i un amb naproxè. Pel que fa
al dels psicofàrmacs, en 2 notificacions es va implicar la iproniazi-
da, en una l'amineptina i en la darrera el clobazam.
En 6 d'aquestes notificacions (18,8%) es descrivien manifestacions
258
suggestives d'hipersensibilitat. Els fàrmacs que prenien aquests
pacients van ser en 2 casos l'associació de rifampicina amb isonia-
zida, en un sulfasalazina, en un eritromicina, en un fenitoïna i en
un clobazam junt amb Tonopan® (combinació a dosis fixes de propife-
nazona, cafeïna i dihidroergotamina).
Pel que fa a la gravetat, 3 van ser lleus (9,4%), 25 moderades
(78,1%), 3 greus (9,4%) i una mortal (3,1%) (la relacionada amb la
ingesta d'halotà).
4.3. DESCRIPCIÓ DE LES PRINCIPALS CARACTERÍSTIQUES DELS FÀRMACS
IMPLICATS
4.3.1. Antiinfecciosos i vacunes
La figura 23 mostra la distribució dels diferents fàrmacs d'aquest
grup segons la classificació de la EPhMRA.
cno
>(O
O
•oona
(Oc
oXoE(O
259
(OC
£o
»ooreo
cooít/1
10o
•o-Q
c(O
cu-oCL3S_O)
<J<o
«o
cOJ
<U
-otooí-o
o3-Q•r™i-
-t->¡SI
•r~Q
I
roOJ
10í.
10o(O
toO)S-
O)>ro
O)"DOc.
a-oí
4->C.
O
C.
ccu
o
a:«t
Ir-
"OoS_n.
O)
ro
too
C-tooto
o:
O«3
t/1
O.•r™U
T— <0 -r-í~O.
to«IIE
i/)O-oOJ-oto(UX
too
"O
co
X)
ooS-OJ
oXD•r-u(Ou
oc<oX
<u
E
cOI
oeno
r— Q.
O)• T3
Ol/l
260
4.3.1-1. -Quadre s_d^h épi t ot ç)xicj.t ¿ t_re l aclonats_amb_les_diferents_sal ¿
i_esters d'eritromic_ina
En el període que comprèn l'estudi s'han rebut 18 notificacions de
possible hepatotoxicitat associada a l'ús d'eritromicina (vuit per
propionat, quatre per etilsuccinat, dues per estol at, tres per es-
tearat i en una es desconeix el tipus de sal implicat) (vegeu figura
24). Dotze procedeixen de Catalunya i la resta de Navarra. La majoria
(9) es varen notificar l'any 1987, cinc Tany 1988, dues l'any 1986 i
les altres dues els anys 1985 i 1984 respectivament.
En 8 casos (44,4%) la relació de causalitat va ser qualificada com a
probable i en la resta (55,5%) com a possible. No obstant, en dos
dels 10 casos del grup de possibles (números 5 i 8), l'aparició d'eo-
sinofília i febre en un d'ells i d'eosinofília sola en Taltre fa
augmentar la sospita de iatrogènia.
Les seves característiques més rellevants s'exposen a la taula 38.
En dos casos (números 2 i 11) es disposa de biòpsia hepàtica compati-
ble amb hepatitis tòxica.
L'edat mitjana (±DE) de tot el grup és de 44,0 ± 20,4 anys (mín*ll;
màx=86). Dotze notificacions (66,7%) corresponen a dones, amb una
edat mitjana (± DE) de 40,7 ± 20,3 anys (mín=ll; màx=67). Les altres
261
IÓo
re coet Oo: ••-
cu
ÇO
03C
o.o
ta_coo
(D
cOI
roO
(Ocu
o
S-OJ
O)-oo•r~o3
-O
,0)XI
03
(/IOfO
/(O
tocuS-
ro
iS-o><O
VJl .
0)
CD
COQ
S-cu-M
CJ
"*"1/1^~<oto
to
cO)S-cu .
»4-•i—
CcuoC-
0«r—O<0o
• r"<4-"f
Oc»oX
"O •!-
CUtocu
fOJ-3O)
(OE
(Oc
ccucu3O"
cuJ-)CL
ccuS-
ccu
tos-O)40toO)
••"
roto
to4_)CCUS-O)n-•^
73
t/)
OJ,w
mtoj¡r~3f**^-1_+Jm^jmj•uX0+Jo+J<üQ.O)
^3(/I,r-73Oto
O.0)
tor~CU
73
to0)
O"
to
£Ol
uCOS_roU
to
COQ.
OC ••t- COs- cO. -F-
u1 "f
Eoo oro J-CO t-
"3 o>ro -h- T3
toCO
u<O>i_cutof^
0
touroES-
»coK-
V)CUS-+J^~
^£
*o•0(OO
•r™73C
I-H
S3Q) •!-
73 0CO <~~>
0) Í. to73 Q) Q)0 0--.-^373I- 0 (U 0)0. S-
ce-0 0|4->i- 4-» t-
4-> «n ofo Cli *^0. 0) X
J= O
«O
73 13 •—O O «0^ • -30»1.73 ••-O) C 73r> . ~_^
«.73
ro• ~ ^3^0 ^D
'to •— i-o re 3Q 73
cn^^
'röOO
•«4-> O>«0 X73 O)LU to
4«>C0)
c u(fl
Q.
ceo**- iCJ S-LU to O
c cre C (—•i- Oom: i0 O ï-
"0 •í- r— to<u ce >, •to E C •-*
1- ro i—0 0 roZ c vo E
<ocec•
1— ®. O)
^~ 73•^ *^M- S-O O)Q) E •4-' ^C
to•r—4^•r-3O" «OC 73O 3S- D>J3 ro
E
X -f•r— i— 10)
tO CO•^to «Ci- h-O)Q.+-
•^to•
^^/o^J•r*O
CT>r— H
73
csj^^CSJ
,
s:^*^«£>
,_
1 '0|•t— 1 4J4^ • *^ce i — 4-> too> ce ce 4->0) E 0-"-C í- E J2
O O ^n)ro C U J=
•r—D>O ro OO 0 -r- Zr- LU toO O. • toS_ . ,o O) UQ) ce -i- i — T-oo > co ja x
QceC r-
•r- O•— E
• ror— 4->••- 3*4- JDO i—0) re
4-> tO
to•f—4J•f~>
3CT roC 73O 3S- 01J3 ce
00
4J
xi
00
73
^H
^^CM
(/)LU
U.*x^h-ro
CM
i •to re 4-> re d)| tod) E ro +J to 4->Q) 4-» CU •!-to CO ••- *4- O J33 r— i— 3 2: /<O
/re ce JD j=C J3 -^
E U to to u4-9 ro CU 4-> O) ZC O- O) 73QJ tO tO t- -r- •E 4-9 0) ce X re •«O -i- Q. -r- -r- tOf- E ro 3 D> O> ,0 X •• S- 0 -r-
'Cü > -r- O Oir— XS- CU O C O 'OQ. ••- 4-> LU O) S. 4-9
1
ce•^
c'OE
cucCL
r>f^H
.,_«oCO+jtoO)1ou
t H
v
73
£"•in
^••H
ooLU
2-^^^ooco
ro
re> i•^ /CO4-^ *~roO>00) Z •C to
• OCO CQ -r-••-^ XD1> /OO 4->
^— «r™O tOS- < 4->CU Z •'-
OO > -Q
<orec•^
uCO
4^cuEo
73c••",
•4^co73o•r-S- tOCU 'O.4-)
1
•to•P""
/o4-»•r-u
o10
1^ .t H
ooLU
u.^^»
LO
*•
«•—x
ro3c4^cou
"~^
262
^—x•o«Jre3c
coo
1
00rore
"3ror-
COc0
•i—Uro>S-CUco.QO
to0reEJo**-co0)S-
,_•
KO•f—urOO•r"HOc
f-H
»0O) -r--0 0
re --«.CU i- to-o cu cuO CL··-*•- 3 "Oí- 0 v—CU CU0- í-
03•O O|4->I_ 4-> -r-4-> re orO CL 'f™
Cu O) X-c o
4->
O) i-•o o -- .O U to
«f- 3 O)
Q) C "Or\ .p_ -_~
T5
re•r- ro•O T5
•t- «Jco r— i-O «O 3O T3
O)1 —P^rOt/)
^^4_> CUre x.•o cuLU co
f(U
OI "^
c ureex
CUl CO•f- tO 4->
•r-O> O -OS- Z .03jQ .CCU •
«+- ro O•r- Z
-O r—E «r- •ro «4- re •
O -i- CO« C O> OtO -r- O •!-J- co r— X3 0 0 '0O CU i- 4->
1
ro
toro
r—(O CL•r- OC U'0 >,E .30) S-cz cuCL CL
cr>
4^X•p-E
t— (»•-H
-of—if-H
^^CM
1LU
LU
f-H
LO
1.03
0
•ro ••i- COD) (JO *r~
r— XO <OS- 4->O)CO CO
4_2
O 'I-
Z -0
rOC
O)
co
u
t-0)ore
ço•p—4_)•p—3CT roC T3O 3s- o>
X2 ro
0
P-H
•p-
to•p—p^<J•f—u
f^.
-ot>«^^^-
1LU
s:ro
vo
i O•r- 0 Z
S-cu cu •S- GO 03 .
•O > COCU . -r- (J
Cu> rO <4-) *r~•r- ro X
J3 i— O<0E »•- Q) 4->03 M- c
O corO C ro +->CO -r— -r- T-S- co cnj33 O O /roO OJ r—
i
ro•p-C'OE3CUCCL
rof-H
4^X
'i
10
^3
00^^CM
o</>LU
LU
S
r-~
i
l*- re •O -r- COc: en o•r- o ••-to r— XO O 'OCU ï- 4->
cu.ü to toE 4->ro O -r-
Z JDro /ro
• co • :S- ro3 -r- O0 r— Z
i
toro
P^ro o.
•p- oC U
/O >>E s:3d) S-C O)CL CL
0CM
to+J•p»4->roCL0>-C
CM
f—*
•oCMf-H
^S^
CM
O</>LU
LU
r>-VO
00
OZ
• COrO U•r" *t—O Xo /o
p— 4->0J- toO) 4->tO T-
JDO /(OZ f
1
re
c/o 'E3O)cCL
oro
CLCU.c
•N0>
•
4_1r"ro
Of-H
T3
0p-H
^^CM
OcoLU
^u
O
Oï
,
rO^ f
•r— tO4-> Uro -r-o> xcu /oC 4->
ro to•r-* | *C7)*p~O -Q
r— /roO -C
O) OCO Z
i
P_re•
ro U
C. 4->/o toE S-3 CU0) 4->C CZCL·I-
OCM
4^X
•p—
E
0f-H
•or«»^^CM
OCOLU
SE:10oo
o^
-•rO3C•r-1 *Cou
263
^cT•f—orec
coo
1
00ro
re'sra
1—
tOCO
•r—Ure>í-0)00
wf~^o
ure
s->re14-
0)s-
•r"oreu•r-TJcI-H
CU •!-•o o
rO ^^^CU S- to•a cu cu0 CL·i-
«•- 3 "OS- 0 cu cu
CL. S-
ro»O Ol-t->S- *J-r-4-> ro Ore o--r-CL. O) X
J= O•M
CU -r-
O U VIv- 3 CUí- T3 f-cu c -o
Q_ »r— *-**
•b
re•t- reT3 "O
•r- roCO r— J-O ra 3Q T3
o>
r—reoo
4-> CUra x-o cuUJ IÓ
4^ccu
c uR)0.
••H 1 3|re 4-> -i- O •+->•r- re 4-> Z í-i— Dl rO O •
*• *^ cu *" • -"^^CU «4- C E r- n-S- O 0 re • 00
JO C ÇO O E V> CT>O) f- 1C 1- O •— i
14- in > ro o -I-0 -r- C X -
jo o) re to «o •E -r- CS.O 4J I—ro •• OVO O re
ro O -t- LU torO *r-)r— JO 4-> 4->t/> :r- O «--r- Q)i- 3 i- - CU JO3 J- CU ro r— »re O0 0.00 > JO J= 1C
t
i
tv.
.,_
C/1re+Jt/)(U ro
i— S-0 3U CL
inf— 1
• 3
inf*H
^^CM
O.
U_vSs^00ro
,«-H
1
re S- i> O 'O•i- C -t->4^ro O toC7)(_? «4-*CU UJ -i-C JO
'ns > J=f- SDIO O0 Z^~ •r· •O • </l$- CQ i— 0CU OZ rO T-00 > E X
,
W
]•|—
4_)ra
-t-> roço "OO =3S- 0>Q. ra
^>f-H
•P™
ÇO•
f—'O+j•r*0
•-H
1-1
-ot— 1•— 1^^CM
O.
s:*N ^
CMCO
CM•-H
|
-reJZ
0•z.
•
re ••1- </)D> OO T-
i— X0 -Oí- 4->cuto to
4_>
O -r-Z JO
1
re•^
c•oE3cucCL
.aro
to•r-4_>• »^JraCLcu
JZ
to1—1
•omI-H
^^in««o
ü.
LL.^x .I-H»— 1
COF-H
0^^
•• 00
ra O•r" »r*D> XO -O
r— 4->0í- tocu -utO -r-
JOO 'TOZ JZ
1
re•
c•oE3cucCL
ojm^
4^
x*E
01—1
•oo^H
v^CM
o.
u.„
10^*"
^fl™<
0^^
•• 00
rO U•r- *r~Oi Xo /o
I— 4->oï- 10CU 4->tO •!-
JOC3 ' oz j=
1
re•r"c'OE3cucCL
0ro
•cu
•tslcu•
4J^_re
oi-H
•ooI-H
^^CM
O-
u_^x^
IÓCM
mI-H
•
re> to•i- 4->4-> -i-rg jo
CU JZCo
ra Z•r—OI • •0 O tor- 0 0O LU -r-$- xCU O 'O00 Z 4->
1
re•^
cE3cucCL
i
>r_tore
4-?tocu
^—0u
1
•omI-H^^_
CM
0-
L·L.^x^OV£>
t£>I-H
/
i ^re3C
4_>
Cou
264
^^«oure3c•t—4->COo
1•
00CO
re3reh-
00eoures-O)co.O0
coureE
/re<4-
00O)i_•M
<
»O•r-Ureu•i—•oc
1—4
«Ocu •^*•o o
re ^vCU S- co•o oí oí0 CL-r-»1-3-0J_ 0^O) O)O- L.
4Jre
»0 0|-»->í- *J-i-+j re ore CL-r-Q- OJ X
j= o4->
»O•r-
01 O -^•O O coO =3 O)
»•- -o ••-J- C -0OI •»- ••»•0-^
•o
^v.re•r- re-o -o
i- 10oo i— S-o re 3Q T3
o
r—reco
•«-> Oíre x•o oíLU CO
+->cO)
W -p-
C 0reCL
1 1re 'Om -*-*U»^™f
0)C CO
+jCO -r-3i _a> .fV«
'»0
.cre••- 0UfZ.0
r*~ • •o re coS- > 0Oí 1— -r-co +j x
recexcu
r— Mo reX Eo reS- -0
oo s-E rere u
re•t—c/oE3O)CCL
OJC\J
4->X•r-E
co•»H
TJ
fH
OJ
Cu
Ll-
OOi— l
f».
<_}•z.
•• COre uOI Xo /oi — +->oS- coO) -(->co -i-
JDo /reZ J=
rec
re re rec s- re c•i- -o re c ••-x re -r- c -i- s-O) C J= •>- CL CU-C :r- C J- re >E o) oí -o u reo -o <4- cu co o.i_ o •<- 14- o re
_Q o "O O> C Q.
re»^c•oE3O)CCL
COl·l·l
•
CLO)
J=
•NI0)
•
+J
^^
ftî
!— «
^^
"O
r^»-H\m•«t-H
Cu
Li-er»m
oo
•
rf
c2re
4->:3•oQfc.
CL
S-o>>re:
•bcoOcoO+j
CLcoOco
coOre
•ret .*^~
reEOU
SI)jare4->
•(->res_oí•o•r"COcoucrej=^CO
•o
.reu•^c
t—u
»o•^ures-0)CL3OO)
C£
.a
•«j ^
^*co
oU
O
II0z• •*
r™0jro0
«•ore
••->coaienc
u
3:0
• 4->rec0
CLO
CL
IICu
• *•4->«C•r-0u3co
r—*f~•MOI
II
oc/>LU
•
••->re^~o4->COa>ni
LU
• *«•4-Jrereai
4-JcoOI
II
(—ooLU
265
266
sis (33,3%) corresponen a homes, amb una edat mitjana (±DE) de 50,8 ±
20,8 anys (inín=32; màx=86). Destaca que les dones són més joves però
no hi ha diferències estadísticament significatives entre els dos
grups.
La dosi diària va variar entre 0,5 i 4 grams (x ± DE = 1,9 ± 0,7
grams; mín=0,5; màx=3) i la durada del tractament entre 8 i 14 dies
(x ± DE = 11,0 ± 4,6 dies; mín=<l; màx=21).
El període d'inducció de la RAH va variar, en la majoria dels pa-
cients, entre 9 i 13,5 dies (x ± DE = 13,4 ± 12,7 dies; mín=<l;
màx=60). El període de recuperació, en la major part dels casos, os-
cil.lava entre 8 i 30 dies (x ± DE = 16,3 ± 8,0 dies; mín=l; màx=
30). En 3 notificacions no es disposava d'aquesta informació, bé que
per al primer pacient les TA persistien alterades al cap d'un mes i
mig.
Pel que fa al patró d'hepatotoxicitat, 6 episodis (33,3%) s'han qua-
lificat com a hepatitis de tipus mixt (2 per etilsuccinat, 2 per
propionat, 1 per estolat i 1 per estearat). El període d'inducció
oscil·lava entre 6 i 13 dies i el de recuperació entre 8 i 22 dies.
L'edat dels malalts variava entre 11 i 86 anys. Aquestes notifica-
cions corresponen a cinc dones i un home.
En quatre malalts (22,2%) l'efecte indesitjable es pot qualificar com
267
a una citòlisi (una per propionat, una per estolat, una per estearat
i en un cas no es disposava d'informació sobre el tipus de sal d'eri-
tromicina implicada). El seu període d'inducció oscil·lava entre 7 i
60 dies i el de recuperació només constava en un cas i va ser de 14
dies. Es tracta de 3 homes i una dona. Les edats d'aquests malalts
eren de 66, 54, 43 i 32 anys.
En tres casos (16,6%) el patró va ser de tipus colestàsic (dos per
propionat -un d'ells corresponia a una colestasi pura- i un per es-
tearat). Eren dues dones (de 38 i 60 anys) i un home (38 anys). Només
es disposava d'informació sobre el període d'inducció i recuperació
per al pacient n" 11 (15 i 7 dies respectivament).
En 3 casos més (16,6%) la lesió es va qualificar com a una alteració
dels enzims hepàtics (dues per propionat i una per etilsuccinat).
Corresponen a dues dones i un home, de 26, 59 i 40 anys. Cal destacar
que el període de recuperació de dos casos d'aquest grup (números 9
i 15) va ser dels més llargs (30 dies), junt amb el cas n" 1, en el
qual les TA persistien elevades al cap d'un mes i mig de seguiment.
El període d'inducció de la RAH en aquests malalts va ser de 10-11
dies.
En els pacients n' 8 i 13 (dues dones de 67 i 11 anys respectivament)
la patologia de l'hepatitis no es va poder caracteritzar.
268
Si s'analitza el patró de toxicitat hepàtica per a cada sal, no s'ob-
serva el predomini de cap d'ells sobre els altres.
El període d'inducció de la toxicitat hepàtica atribuïda a l'estearat
va ser de 8, 1 i 60 dies respectivament en les tres notificacions re-
collides. Per a l'estolat va ser d'li i 7 dies. Per a 1'etilsuccinat
variava entre 6 i 12 dies i per al propionat oscil·lava entre 10 i 15
dies. Si bé el nombre de casos és baix, no sembla que hi hagi dife-
rències entre les diferents sals.
Només es disposa d'informació sobre el període de recuperació de
l'episodi descrit en el cas n» 2 del grup de l'estearat. Aquest va
ser de 8 dies. El mateix succeeix en el grup de l'estolat; el període
de recuperació en el pacient n* 5 va ser de 9 dies. Per a l'etilsucci
nat va variar entre 13 i 30 dies i per al propionat entre 7 i 30
dies.
No hi va haver diferències estadísticament significatives en el perío
de de recuperació entre aquests dos darrers grups, però no es pot eme
tre cap judici sobre els altres degut al baix nombre de casos.
Pel que fa a les característiques clíniques dels quadres d'hepatotoxi
citat, en 4 casos (22,2%) el pacient va presentar hepatomegàlia (nos
4, 11, 12 i 13) i en 4 (22,2%) dolor abdominal (nos, 6, 11, 14 i 16).
El cas n" 1 va cursar amb vòmits i flatulència, probablement deguts a
269
la intoxicació per teofil.lina que el pacient presentava simultània-
ment. En quatre pacients (22,2%) (nos 5, 7, 8 i 11) es va enregistrar
eosinofília i febre -bé que en el cas n* 8 no constava l'existència
de febre- fet que suggereix un mecanisme d'hipersensibilitat o im-
munoal.lèrgic. En dues notificacions el patró va ser mixt, en una va
ser una hepatitis sense especificar i en la darrera va ser una coles-
tasi pura.
La majoria dels casos (66,6%) van ser de gravetat moderada. Cal as-
senyalar però, dos casos greus: el n" 4 va cursar amb una citòlisi
important (GOT = 1488 U/L; GPT = 1718 U/L) amb una bilirubina directa
de 9,1 mg/dl; -y-GT = 166 U/L i FA = 491 U/L. El quadre continuava als
80 dies. La pacient -de 54 anys- havia pres estearat d'eritromicina
(1 g al dia) per al tractament d'una periodontitis. A més, havia re-
but indometacina. El cas n* 17 era una noia de 18 anys que va rebre
propionat d'eritromicina (2 g al dia) durant dues setmanes per a una
pneumònia. Al cap de 13 dies va aparèixer una hepatitis colestàsica,
amb necrosi hepàtica i hepatomegàlia. El quadre va remetre aproxima-
dament al cap d'un mes.
D'altra banda, quatre episodis han estat catalogats de lleus. Tres
d'ells corresponen a alteracions dels enzims hepàtics sense manifes-
tacions clíniques (nos 9, 15 i 18) i el quart (n8 13) va ser una he-
patitis sense especificar, amb alteracions enzimàtiques lleus i de
curta durada.
270
La majoria dels pacients (66,7%) van rebre 1'eritromicina per al
tractament d'una pneumònia; tres malalts per a una bronquitis aguda,
un per a una periodontitis i el darrer per a una prostatitis. En el
cas ns 11 no hi consta la indicació.
Sis pacients prenien altres fàrmacs durant el mateix període de temps
en què reberen 1'eritromicina i se'ls varen retirar en aparèixer la
RAH. De tots aquests, no s'han considerat relacionats amb l'aparició
de la RAH l'Ameride® (combinació a dosis fixes d'hidroclorotiazida i
amilorida) ni la carbamazepina, ja que feia temps que els prenien. A
més, per a aquesta darrera es va produir una reexposició sense que es
reproduís la lesió hepàtica. S'ha optat per considerar la indometaci-
na i la teofil.lina com a possiblement relacionades amb la RAH -i per
tant sospitoses junt amb 1'eritromicina- segons els criteris de l'al-
goritme aplicat i sobretot per les referències bibliogràfiques al rei
pecte. Per a la resta dels fàrmacs presos per aquests pacients no
s'ha establert la seva possible hepatotoxicitat.
A la taula 39 es presenta el consum de les diferents sals i esters
d'eritromicina per anys a Catalunya, expressat en DDD/1.000 hab/dia.
La taula 40 mostra l'estimació del risc d'hepatotoxicitat per a cada
sal d'eritromicina. Si bé el nombre de casos és molt baix, sembla que
l'estolat no seria l'única sal hepatotòxica. L'estimació del risc per
a aquesta sal és de 0,71 casos/106 DDD, la de l'estearat és de 0,27
casos /106 DDD, la de 1'etilsuccinat de 1,18 casos/106 DDD, i la del
propionat -la més elevada- és de 3,35 casos/106 DDD.
271
Taula 39.- Consum de les diferents sals i esters d'eritromicina per
anys en DDD/1.000 hab/dia a Catalunya.
1983a 1984 1985 1986 1987 1988 total
Estearat 0,36 0,39 0,42 0,39 0,01 0,06 1,63
Estolat 0,15 0,13 0,12 0,11 0,08 0,07 0,66
Etilsuccinat 0,07 0,10 0,12 0,15 0,24 0,84 1,52
Propionat 0,15 0,13 0,15 0,15 0,15 0,11 0,84
Total 0,73 0,75 0,81 0,80 0,48 1,08 4,65
a Estimació a partir del consum dels altres anys.
272
Taula 40.- Freqüència de RÂH notificades per a les diferents sals
d'eritromicina.
Sal
Estearat
Estol at
Etilsuccinat
Propionat
na
1
1
4
6
DDD/ 1.000 hab/dia
1,63
0,66
1,52
0,84
106 DDDb
3,68
1,41
3,40
1,79
casos/106 DDD
0,27
0,71
1,18
3,35
a Són només notificacions del centre de Catalunya.b Són milions de DDDs dispensades en els sis anys de l'estudi.
273
4.3.1.2. _Quadres_dlhepatotoxjcitat_re1 ación at s_amb_el cot Hmoxazol
S'han rebut 7 notificacions d'hepatotoxicitat relacionada amb el co-
trimoxazol (trimetoprim més sulfametoxazol). Totes elles procedeixen
de Catalunya i una correspon a una publicació (Acero et al., 1985).
Les seves principals característiques es mostren a la taula 41.
En 3 casos (42,8%) (nos 1, 3 i 7) la relació de causalitat va quedar
qualificada com a definida. La resta es va repartir entre 2 probables
(28,6%) i 2 possibles (28,6%).
En quatre casos (57,1%) es va practicar una biòpsia hepàtica. En 2
d'ells es va diagnosticar una hepatitis granulomatosa i en la resta
hepatitis colestàsica. En els tres casos en què es disposa d'infor-
mació sobre la realització d'un ecografia abdominal, aquesta va ser
normal.
L'edat dels pacients que varen presentar una RAH per cotrimoxazol va
variar des de 33 a 76 anys. Quatre notificacions (57,1%) corresponien
a dones d'edats entre 33 i 76 anys, mentre que les 3 restants (42,9%)
corresponien a homes. Les seves edats respectives van ser 73, 37 i 74
anys.
La dosi diària va variar d'un a 6 comprimits (x = 3,3 ± 1,7) i la du-
rada del tractament de 2 a 15 dies. El període d'inducció s'ha esta-
.r—»
oNIrex0E
si4_>
0u
"rel/ï
.|_3
:=3f^
•r—s-
4_)CO
+JI«
O•^
Xo0)
fíjCLO)j=•h•o
CO•f"•ooCO
•p»O.CU
CO
r—CU
COO)3CT
•f«M
tíO)
urereuCO
pnBreCL
OC
i.o.
t
i»-»«a-re*3rer~
coCo•p-ure>s_CUCOoO
coUre
/rell-
COcui-l_
ct
'O•P—Ureu•P~•ocI-H
«oeu "~•o u
re — Kcu s~ co
T3 O> CUO CL-P-'•- 3 T3S- U «-cu cu
CL. S-
oí re»O 4-> 4->i- re •>-
+-> o. ore cu T-Cu J= X
o
«o•r™cu «j — %
•O U coO 3 CU•r- T3 -r-s- e -oCU »p— »•--
CL. -••o
re co
ti "- re-re ET3•r- -i- re•o í- 1-
O- 3•r- E ^0CO O "-O U0-^
+> CUto x•o cuLU CO
Ccu
c ureo.
•« «O co O
re ••- -M o> O -i- LU ••r- -i- JO COen co »re -r- ore o -e c T-
•*-> CL Xcu x o re .0C O Z ••- -M
CU O)re o: • o co•i- re i — 4-»Oí * ^ * O *^*O O ••- CO S- .Q
r— o •»-> u cu -reO LU -r- -r- CO -CS- CO XO) O O -O O O</) Z CL4-) Z Z
1 1
r» =>H- 1—
en rLO VO
co core re
4-> -Mco cocu cu'0 Ou u
U5 f*«
"O ^3
r- i*-^^ ^v.IO CM
U- U-^^ ^v.CM ID
i— I CM
• 1 1CO CU -i-•r- CO . C O4-> O) O•r» • • r— CLi— co re .Q x3 O > -f- Q)O •!-•!- 4J CU
co x •*-» re o; 're -o re ex re^ 4"** C7) E •
CU O r— *r—xi co c u re 4->E 4J E ••-€Q 'p* ftf G3 ^B (
O »p— «p- Q Ore -re o> co c CLco j= o CLJ- r- -O O «03 O O f- O f-CJ Z S- CQ LU 0
1
CU
X)cu
IÓ
10
*5cre reS- coo> o' ref E
CM
•oCM
^^^
*»•
Z^x.ror».
ro
i i re iO E -p- -O•p- O O>4->
0 0•i- i — CO
re o 4->CU •!- S- •!-$_ co cu xix> CL co -recu -o -c
<+- -r- OCQ Z O
X) ZE • •re re cu •
•p- i— Ore u xi o •CO -•- -P- LU COs_ s- -u u3 cu re -P- -P-O 4-> CL C X
1
COff—4J•r—
s- re«4-T3O) 3c rj>o reP^CU
CL
OCM
1O
3Cre reí- COa> o
4>J• ref E
^^C£LU\^
to
•oCO^»^^f
z^ .
ro
*r
O| cor— U
. O -i—(U S- Xr- Q) -OXI CO 4J•p—4J O COre c 4->O- •!-E «X>Oi — reO ro -C
Ere s- o•r- 0 ZCO CCL •-o o re•r- 0 •!-CQ LU OI
1
CO COcu cu
•r— »P~> J-
«O 4->•p- reu s-u ••-O) CL
C|_ COc cu•r- S-
1»«.
CM
COta
4->COCU
r1—0u
ro
•oro" X ,
•
s:^x.r«.
LO
^^re3C
1 *C0u
274
•-•.•O
Ura£3ci »co•1
!
•
«a-
ror"~3ra
(/)Coora
i-oof^
o
uraEs_
-ra»*-00Os-+J^_
^£
orau
•r—
•oc
S3Q) -,-
•o o — -ra oo
O) S- 0)"O Q) .p.
0 0-TJ»i- 3 «— 'S- 0O) 0)Q. t.
raOi 4"
»o ••-> •*-í- ra U^J ^^«l"~ro (U XQ- J= O
*->
•0• * * "*
O) O 00•a o <uO 3 -r-
**™ ^D *tJs- c « —0) -i-o. -
•o
*v^ro oo•t- -M$_••-«
•f— »r" ra-o s- J-
O. 3•«- E TJ00 O \o uQ "
+5" QJn) x
UJ 00
^Jc(U
c uraQ.
1•ca i ra4J «,_ .r- ,
3 **- > ra »O00 T- 4->
C VO D>>O -l- "- O t/>•r- 00 O i— -MO O ra O T-O. Q) J_ S_ JD3 -M Q) «roS- -t- oo oo J=0» .1-
O) C O OJO S- -r- 2 ZE JO ErO u) T3 • •
**- «t i— Ora ra O •00 - • 4-> LU 00S- ro ro O O3 •<-•!- O» ••- ••-O C r- S- C X
nraC ra
••-«o C ooO. ra -r- ra <UQ) C f— C "ON -r- • !l— v—ra -O r— ro OE "i- ••- O Ora 4-> O O ••-
XS ••- -r- S- •<->S- C C 0. i.ra ro Q) O(J S- Q. O
00
£p—
ro•o.?ra
rj»ro
.00ra4^
oo(U
p>—
0u
,
•oCJ
^ï
u.roro
VO
| VQ Q)| f*t\
O -i- C 'O »O) O -r-
•r- ra CU O r—•r- 00 -f- O rO
o en • LUro o. o m 4->
•r-> X r- JI • tt)li- O) O > O>3 O) S- r— Os- o: cu -í- JD s_£3. OO •<- O)
< -4-» 0jQ ro • "T" íü tE "- ra > Q.*«i— > E
«i- •(- ra O i— •m 4- -*J > o ra -.oo o -i- -r- E inS. C 00 *J ra S- 003 -r- O ra «r- o CTtO oo Q. cr> oo c i— i
1
raf— -•—'
o10
•r-oora
4_>
oo0)
"oo
inV-H
•oinl-H
CJ
u_>SX|
C\Jf^fc
r .
•ra4"*00co
oo UO _w 5o c^ II
s- y0 =00
oo *r~o i-«» 2E .
¿ iHI) 0>
"i 'Scd *•*4^ **
4«J
4^n? 'TU ^S -o£ ^000 ""~c uo wu ¿ïc cre -r~
-C«k • »
to 2f""*«a ^H
275
276
blert entre 1 i 15 dies. La recuperació va tenir lloc en la majoria
dels casos entre els 20 i els 59 dies (mín=6; màx=64).
En tots 7 casos el patró d'hepatotoxicitat va ser colestàsic. La biòj)
sia hepàtica va confirmar en els casos ns 3 i n" 4 l'existència d'una
hepatitis granulomatosa, sospitada per la bioquímica (colestasi dis-
sociada).
En tres pacients (nos 3, 6 i 7) la RAH es va associar a manifesta-
cions d'hipersensibilitat, fet que apunta a un mecanisme de tipus im-
munoal.lèrgic en aquests casos.
Quatre pacients (57,1%) havien rebut el cotrimoxazol per al tracta-
ment d'una infecció de les vies urinàries, un per a una febre d'ori-
gen desconegut, un per a una infecció de les vies respiratòries altes
i el darrer per a una amigdalitis.
Només el cas na 6 havia pres altres fàrmacs de manera concomitant i
l'administració de cotrimoxazol va ser per via rectal. Aquests fàr-
macs van ser la carbamazepina, la ranitidina, la penicil·lina pro-
cai'na i corticoides (la primera sovint implicada en diferents tipus
de RAH, i la ranitidina associada amb menys freqüència a RAH, sobre
tot de tipus citolític). Aquest cas és l'únic que s'ha classificat
com a greu mentre que la resta han estat de gravetat moderada.
277
4.3.1.3. _Quad r e s. d'hep.atotoxiçitat relacionats, amb el_ketoconazol
El ketoconazol va ser autoritzat per a la seva comercialització a
Espanya l'abril de 1982. En total, al SEFV s'han rebut 14 notifica-
cions de possibles RAH associades a aquest fàrmac, que s'han dis-
tribuït de la següent manera al llarg dels anys de l'estudi: quatre
l'any 1985, sis l'any 1986, tres l'any 1987 i la darrera es va rebre
Tany 1988. Dotze (85,7%) procedeixen de Catalunya i dues (14,3%) de
Navarra.
La taula 42 mostra les seves principals característiques.
En onze casos (78,6%) la relació de causalitat s'ha qualificat com a
possible, mentre que en la resta (21,4%) ho va ser com a probable. No
constava que s'hagués practicat una biòpsia hepàtica en cap cas i tan
sols en una notificació (cas n* 3) s'especificaven dades d'una ecogra
fia abdominal, que va ser normal. D'altra banda, només constava que
la serologia vírica hagués estat negativa en 3 casos (21,4%), un
d'ells corresponia a una publicació (n83) (Caballería Rovira et al.,
1986). No obstant, en l'altra publicació (Navarro Villena, 1986) no
s'havia determinat la serologia vírica.
L'edat mitjana (í DE) d'aquest grup va ser de 48,8 ± 18,5 anys (mín=
16; màx=77). Vuit notificacions corresponien a dones d'edats compre-
ses entre 40 i 77 anys, i 6 a homes d'edats entre 16 i 69 anys.
.fn+m
oNIreCou0
4->0)
J>£
p_
ro
co-(->:3JD•S-
-t->ro
4->ro
4->•*-U
Xo
4->0
4->roQ.O).C^-oco
•o0co
0.O)
co
Q>-ocoO)3o-
•f—-4->CO
*^-s-O)4->uros_rel
co
're0.
uC• "s_
Q_
1
ÍSJr
re
3ro
1—
coCO
"r™oro>i.0)CO
_QO
coUreES-
-roVI-
COO)
4->P*.«C
-0
uroU•^•oC
*0tt) .f-T) U
rO -~.0) i- co
T3 O) Q)O Q.-r-
«t- 3 -a1- CJ^-a> a)a. s_
«+Jro
01 *J«O *J fí- re (J
•*-> Q.T-
re O) XD- x: o
4->
«o• "
O) U co•o o a>O 3 •«-^•o-aL. C •*O) ••-a. -
•ü
"ro rei- T3•O re
•r- S.co i — 3O re "Oo
CJ>
• —
4-> O)re X•o <uLU V\
4->eai
c ureex
.0oLU •
COi- 0c. •«-
xro 'O•r- +JD)O co
1— +•>O t-S_ ^3OI 'T3CO .C
O OZ Z
roi— CO •!-N Oro -i-C EO reU co••- OE"-J
•r—coOU
•r*>
EO
4->reE
QJ•o
OVO
•r*COre4->coO>
OU
O*r
TJ
or
"»s
oo«r
u_\r>»i»»
1—4
iv^
<4- ro coO •!-•*->
c a>---•r- O J3V) r— 'fiO 'O .COI S-
a> oJ3 co ZEeg o • •
Z O core ouCO • LU •!-J- ro X3 -r- -i- /OO i— C +•>
1
rO4->•r—COIo>re
•>-}!n-3S-a.
eof^
• »core
•4->COtt)
*oU
r~.
•cr~.^^ooCd
u.^s^^
1-ir>
(M
io
*~ "0rd S-
•r~> OI:r- (/)3S_ •O. rd
•r—JO i—E «•-rdU-
0ro Cco •«-S- co3 OO 0)
i
rd4_>•r"CO)D5
roBro
3S-0.
I
•core
4->coO)
"0U
r-
-or--^^0oCd
LU\ror-.
ro
^ro IÓ«t— 00
O co í. cnO -l-> O) •— iLU -i- i—
) r— -• *rd ro •
rd -C JD i—> rd rd••- O O-i_> z . — +Jrd aiC7> • •O) r— co roC ro U V.
E *^ •*—rd S- X >•i- O »O ODí C +-> 0£
.OOLU •
CO•r- UC •!-
Xrd 'O••- -4->OO CO
I— 4->O 'I-I- -QO) -rdCO JS2
O OZ Z
1
•r*COoU
'iO
+•>reE
tuTJ
oen
.,_core
4->coa>"0u
oCJ
-aoCd1ooCd
z:~v.enVO
^-
•rd
CO • "O
— O+-> O i—•r- tu rO
3 ••- ü>U Cco ord rd VO> ••-
o> ••JO O ZE r- oro O
S- Erd Q) 3CO CO COí_ c3 O O0 Z O
i
•r*.•i— COX rord T-
r— "O•r— »p-«*- TJO CS- naQ- U
CO
ro
C•r~•*-> "OCo oU Cd
4->X•E
101-*^H
-O
GO^^oo*r
Z\10ro
ir>
^^ro3C•^-4->COu
278
^-^
'O
033C
CO
1fM
*03
303
t—
CO
f^m
U«J>s.OJ</)
JQO
1/1u03
«03l*-
tstOJS-
-4-Jr-»
<c
•o•r"UO3U
•r™TJCi«*
*oOJ 1-
TJ U03 «-
OJ i- 00TJ OJ OJO O.-i-v- 3 TJí- 0 • —OJ OJQ- S.
4J03
01 4->•O 4-> t-t- OJ O
03 OJ XO. JC O
j
•O
OJ O </>TJ 0 OJ03-1-"-TJTJJ- C *-•OJ i-Q. -
TJ
03 03t- TJ
•r- S-t/> r— 30 03 TJ0
W*""""*
4-> OJO3 X
TJ OJLU i/)
COJ
c u03Q.
OOLU •
IÓ•r- UC -I-
X03 «O•r- -»->01O t/)
i— 4->0 t-J- XIOJ «0301 JC
O OZ Z
LU•f.«ÍJQ
OfiV9X OJOJ 4->4-> í-•r- OJ> 3
LU U.
1
t/í^_03
C
•M TJ
O CMU —<
^jX
*i
IDU)^H^H
•oo1O"••S^00CM
u.en
to
*OoLU '
(/)•f- UC i-
XO3 «O•r- 4->OIO M
1— 4->O i-S.X3OJ «03IÓ JC
0 0Z Z
,
S-••- 0to i —03 O•«- 0L. i-•r* t/)-t-> S-•*» 0)Q. >
t/)fmm
ta(/>
c o•r" t/)•M OJC EOu ro
•NICU
, .
4-> O.i— OJ03 JC
ÇO
TJ
roooCM
s:toro
r~.
C30LU • -
to 03•r- O CC ••- OJ
X T—f$ ,Q t*m~
.,— ^> *,»••
O» >•O M
I— 4-> Oo *^ s»S- -D t- •OJ «03 03 »-to jc > vo
O3 00o o z enZ Z <— '-H
1
to0
•r-u-0 i—4J OJ03 OJE 3S- O)OJ CTJ 3
0ro
•NICL)
. .*-> O.f— OJ03 JC
0ço
TJ
r-.^^ooCM
LL·O«9-
00
ooLU .
CO••- UC i-
X03 «O•r" 4^OIo to
r— 4J0 •(-S- X3OJ «03to JC
0 0Z Z
.QOÍE•r-^ü "0
N) O03 S-4J «r—1«- OLQ) -i-UTJ
toO(J
•r~EO4^03ES-OJ
TJ
en
•NIO)
. .4-> O.r— O)03 JC
CMi—i
TJ
ÇOt— 4
^^Oom
2.VOfl— 1
en
*ooLU •
to•i- UC -r-
X{Q xO•^ 4_J
01o ço
f— -MO t-S- X)OJ «03to jcO OZ Z
1
JM.
•i- 0to i—03 O•i- 0i. -r-
•f— 1O4-> S-••- OJo. >
tor—03
C••t->TJCo inu i—i
(O•4^•p-
03Q.OJ
JC
^^
TJ
f"^
""»S ,
1
•C
1
O"*
oí
LU -t/í
•r- oC -i-
X03 «O
•p^ 4^O)o to
l— 4->O t-
OJ «03to JC
O 0Z Z
,
í-•r- QtO 1 —03 O
«r* ^JS- -r-•r- to4-> S-•p» OJCL >
Oço
to•r"4->.»_
03Q.OJ
JC
IÓt-H
TJ
VOt-H"**s^oo!ï"1ooCM
Li»
VO"*"
—ip™«
^**ta3C
4_>COu*~"
279
„»^
•o0ra3C•p-•»•>Coo
,.
CSJ
^^-
ro3re
t—
CO
uro>í-CUVIX)O
(O0
E
V)O)s-
«0•p-urau•p-
"cI-H
a> ••—-O O
ro -.CU í. VI•a ai cuo ei·i-»p- 3 T)J- 0 — -0) O)Q- S-
1 »
ra•O 4-> •--S- ro U
ro CU X0. f 0
•M
»O
CU U 10•o o aiO 3 -P-
«p- T3 T51- C -^CU t-D- -
•o
^^
ra ra•r- -O•O ro
•r- S-VI i — 3O re T3O
E*•
•4-> CUre x•o cuUJ VI
-I *
ccu
9t "p-c u
<aQ.
ro i> '0
4J "M
ro (/)CD 4^0) ••-C XI
'tara f
CDO0 Z
^— •O • VIS- ÇO Ocu a: -r-t/J > X
1
S-•i- oVI t—ro O••- 0S- •!-
•i- H-t-> S-•r- cuQ- >
CJCVl
VI
.J•P"
raQ.cur~
««rCVl
•orocvi
00CVl
u_^^
VO
CVlf-H
ra i> .0
• » l *•^~ ^^
ro i/icy> 4-*O) •>—C XI
xera x:ClO0 Zr1^ •O • VIi. OQ 0cu n: -F-t^ > x
1
•r-
0
• fam
1
O r—4-> rara O)E 3t. o>a> c•0 3
oO)
VI
1 *
••-raQ.cuf-
t*-«d-
•of-.
• ^ooCVl
ce
^^incvi
çot— 1
• oi í. 0
•r- ro UJ •
*~i -r- 0«Q) r— C ••-X) 3 XE "O rO «Oro O) -r- +J•4J E 0)
O torO re r— 4->
4-> -r- 0 'f-c to s- x»CU *ro CU »reoo r— vi .eCU Q.J- O 0 00. O.Z Z
1
too
•f—14-O r-
-i-> rara a>E 3i- Ocu c
•O 3
1
VI
1 *•r-
roQ.O)F*
IÓ0u>
T3
oCO
ooCVl
u_^^oin
^^t-H
B
1 '
a>ra
ura
4->
cu•4-Jre1.
cus-Q.ouc3
re
oO)
cuTJ
tocu
0
xcus-raQ.ro
-T"f^fr?
ro_J
KJ
,
to
•r-Q.tooVI
« J
ros-cu•atocou
XI)
Era
uret—
xau.
.a
f
ra4-*VIco(J
ocII
oz
280
281
L'edat mitjana dels homes va ser força inferior a la de les dones
però no hi ha diferències estadísticament significatives.
La dosi presa per la majoria dels malalts va ser de 200 mg al dia (x
± DE = 261,5 ± 104,4 mg al dia; mín=200; màx=500).
El període d'inducció va variar, en la majoria dels pacients, entre 7
i 31 dies (x ± DE = 23,4 ± 30,4 dies; mín=3; màx=115). En quatre ma-
lalts la RAH va aparèixer durant la primera setmana de tractament, en
quatre més entre la segona i la quarta setmana i en dos més al cap
d'un mes i mig aproximadament d'iniciar l'administració de ketocona-
zol. En quatre casos (n* 5, 6, 12 i 14) la RAH va aparèixer o es va
detectar al cap de 3, 55, 1 i 30 dies respectivament, d'haver retirat
el tractament. Aquests pacients havien estat tractats durant 8, 60,
23 i 30 dies. Pel que fa a les notificacions en les quals consta el
període de recuperació, aquest va oscil·lar en la majoria de pacients
entre 15 i 83 dies (x ± DE - 43,0 ± 32,8; mín=9; màx=90). Dos malalts
es van recuperar durant la segona setmana de suspendre el tractament;
tres durant la quarta setmana i tres més entre els dos i tres mesos.
Els diferents patrons d'hepatotoxicitat es van distribuir de la mane
ra següent: 4 casos (28,6%) d'hepatitis colestàsica, 3 d'alteració
dels enzims hepàtics (21,4%), dues notificacions d'hepatitis mixta
(14,3%) i les 5 restants (35,7%) són hepatitis sense especificar.
282
En les quatre hepatitis colestàsiques (3 dones i un home d'edats com-
preses entre 54 i 77 anys) el període d'inducció del trastorn hepàtic
va variar entre 7 i 40 dies i la recuperació entre 13 dies i 3 mesos.
En els tres malalts (dos homes i una dona d'edats compreses entre 16
i 40 anys) en els quals es va observar un augment aïllat dels enzims
hepàtics, el període d'inducció va variar entre 3 i 30 dies, i el de
recuperació va ser de 9 i 30 dies. En el primer cas no es disposava
d'aquesta informació.
En els dos quadres d'hepatitis mixta (un home de 36 anys i una dona
de 49) només hi constava el període d'inducció. Va ser d'li i 115
dies respectivament. Cal dir que en ambdós casos la RAH va aparèixer
al cap d'un temps d'haver suspès el tractament.
En les cinc hepatitis sense especificar l'edat dels pacients va va-
riar entre 25 i 64 anys; el període d'inducció entre 7 i 60 dies i la
recuperació entre 22 i 90 dies. En dos pacients es desconeix.
Pel que fa a les característiques clíniques d'aquests quadres de to-
xicitat hepàtica cal destacar dos casos (n" 2 i 3) que van cursar amb
eosinofília. La RAH que van presentar ambdós va ser de tipus colestà-
sic. D'altra banda el cas n* 5 va cursar amb una vasculitis associada
però no es disposa d'informació referent al tipus al qual correspon.
La pacient n* 14 era una dona de 50 anys que va rebre 200 mg al dia
283
de ketoconazol durant un mes per una dermatofitosi ungueal. Al cap
d'un mes d'haver deixat el tractament es va detectar l'hepatitis, que
s'associava a una hipopüsia medul·lar. La RA es va recuperar al cap
d'aproximadament 1 any bé que no sabem si l'hepatitis es va recuperar
abans. És l'únic cas de tot el grup que es va considerar greu. La re-
lació entre el ketoconazol i l'aparició de la RA va ser qualificada
com a possible.
En quatre malalts (n8 1, 7, 8 i 9) la RAH va ser lleu i no es va
presentar cap tipus de manifestació clínica associada.
En sis casos (42,8%) el ketoconazol havia estat administrat per al
tractament d'una dermatomicosi, en quatre pacients (28,6%) la indi-
cació va ser una pitiriasi versicolor, en dos (14,3%) pruïja genital
i en el darrer (7,1%) la profilaxi d'una candidiasi.
En tres notificacions s'indicava la presa concomitant d'altres fàr-
macs. La pacient n* 1 havia pres també miconazol i josamicina fins
que va aparèixer la RA. Bé que el miconazol és un derivat imidazòlic
relacionat amb el ketoconazol, el primer no s'ha implicat en la pro-
ducció de RAH. Per a l a josamicina existeixen molt poques -bé que
algunes- referències bibliogràfiques al respecte (Biour et al.,
1987). Aquests fàrmacs no s'han considerat sospitosos d'haver produït
la RAH. La pacient n' 6 havia pres el ketoconazol durant 2 mesos; la
RAH es detectà als 55 dies d'haver retirat el fàrmac i mentre estava
284
amb tractament amb Evitex A+E Fuerte® (combinació a dosis fixes de
retinol i tocoferol). Els tractaments de llarga durada amb la vita-
mina A o retinol o la ingesta de dosis elevades han estat implicats
en la producció de RAH, sovint de tipus crònic. Aquesta pacient havia
pres 75.000 UI durant 4 mesos.
Finalment, un pacient de 16 anys (n* 9) també havia pres -fins que
aparagué la RA- ceftazidima i dipirona per al tractament d'una osteo-
mielitis. Per a la primera hi ha nombroses referències que la rela-
cionen amb la producció de quadres d'hepatitis biològica o altera-
cions dels enzims hepàtics, com és el cas objecte d'aquesta anàlisi.
Pel que fa a la dipirona, no s'ha relacionat amb toxicitat hepàtica
fins ara i per tant no s'ha considerat com a fàrmac sospitós.
4.3.1.4. _Qu ad r e s_dlh epa t ot oxicit a t_re 1 ación at s_amb_els_t u be rçulos_t à -
tics
Durant els sis anys de l'estudi s'han rebut 25 notificacions de RAH
relacionades amb fàrmacs tuberculostàtics.
La majoria procedeixen de Catalunya (76%), tres notificacionhs (12%)
venen de Navarra, dues (8%) de Cantàbria i una (4%) de la Comunitat
Valenciana.
285
La isoniazida i la rifampicina associades estan implicades en 17 ca-
sos -en 3 d'ells junt amb pirazinamida; en 6 casos només s'hi troba
la isoniazida sola, en 1 la pirazinamida junt amb la protionamida i
en una darrera notificació la RAH s'ha atribuït a l'especialitat Tri-
Fimizona® (combinació a dosis fixes d'isoniazida, etambutol, protio-
namida i complex vitamínic B) (vegeu figura 25).
Les principals característiques de totes elles s'exposen a la taula
43.
Per a 6 notificacions (24%) la relació de causalitat va ser qualifi-
cada com a definida. En cinc casos (20%) va ser probable i en la res-
ta (14 notificacions, 56%) es va considerar possible. Tan sols en
dues notificacions (n* 8 i 16) hi consta la realització d'una ecogra-
fia, que va ser normal, i en un cas es disposava de biòpsia hepàtica
compatible amb hepatitis d'origen tòxic (n' 4).
L'edat mitjana (± DE) d'aquest grup de pacients va ser 43,7 ± 21,8
anys (mín=13; màx=86). Dotze casos (50%), corresponien a homes (edat
x ± DE - 39,7 ± 20,9 anys; mín=13;màx=74) i dotze casos més eren
dones (edat x ± DE •= 47,4 ± 22,9 anys; mín=19;màx=86).
La dosi diària de la isoniazida havia estat de 300 mg en gairebé tots
els casos excepte en dos (nos 19 i 23). La de rifampicina en la ma-
joria dels casos va ser de 600 mg. La de la pirazinamida va variar
•s«.
286
LU D-
O
COcoN
töJO
i03Co
1 o
T
03
i03C
too;
cO)
«OO
c.E
too
s-QJ
(J(Oo
tox
03
mCVJ
o
tsl
—COCO
\
r--
03C
"5"o.E03
—L-
toO
3US~OIo
4-1
OI-oO.
S-cr.
"oi-D
toore
«re
toi *CCUS-(U4-
•oto
(U-O
>O
O3J3•^S_4Jto
• Q
1•
CJ
re
re•—cOI
toOtoO
O.to0to
tooreE/rei _
toO)S-
re.,_r"1i-Oi>rej=c(U-aoCL.
dl
CT
OJ+JQ.
O
COI
S-
ccu
4->
•
*— to3
• r-->Ureto
•T—
CL•T—
Oc
Q.
to«UEO
c/>O
"°(U
T3
toCUX
t^
to•r~toO•ore10coorec
O) reo o
o
*COu
•p—+J/re4-»co0
P—3OS-0XI3
-t-J
(JreEt-/re**-co
co
°3f*•p™S-4„>re4Jre+j
•P—uxo4Jo4^reQ.cu.eT5
co
•o0co
•p-0.O)
t/Ïr«-
CU•ocoCU3CT•p-^jCO
%p_S-cuures-(jco
reCL
• fuc
•p—í-Q.
1
co**"re*3ro
t—
coCo
•p—0re>s-0)í/1XI0
t/)
0reES-
u-coCUi_+*5
»oCU -P-
T3 Ore *•-*cu s- co-o cu cu0 Q.-P-
«p- 3 TJJ_ o • —O) CUD. í-
4jre
O| 4-3«0 4J -P-s_ re o4J 0.-P-« cu xO- -C O
-0•p*
cu o — .•O O </>O 3 CU
*p- -O -P-J- C T5O» -P- • —O. -
T3
^«*.re
•p~ re•O T5
•p- «CO p— S-o re 3O T3
cr>E
**e*
coUreE
•rau.
•*-> cure xTJ O)LU V)
ccu
c ureCL
—1oC -r-0)3 CUCT S-•^ f*i— CU
14-«0•p- *»u reQ..P-3 Ei- 'CU0) T3
0.0 S-E 4->re -P-
s-re cucoi- -3 O)O T3
L^
LU
CO CMP-H f-H
co•p—^J•p~4^reo.cu
CMCM
TO T3
CM OOCM CM^^^*^0 00 0co to
-T" 1 1
z *-•«— • cr
z:• ^coCM
r—»
•p«
c •co
re u•p~ "P~cnxo/o
f— +Jos- coCU 4->CO -P-
f*tO X0Z J=
• Ore z
ÍP- •
3 0S- 0O '•'
re o•p- Zc
4-> re3 -P-0 D>
O»O P—•p- O
. o s-Q. 0)3 COS-0) Oz
tf*E •re cu
í-re .aCO O)S-M-3O v-
a: a:•B •- •^- »™*1 É 1 f\
COi— H
co•p—4^9•p~+ireCLcu
co
•afO
s-0.EOU
CM
@.Crec£.,_oi
u_^^a»i— <
CM
t•p™ •CO 0 Za.*-"xO t-0)Q¿ ' <
p— t• o:
co«j re
•p~ >X -P-
/O 4-^4^ *P*
COCO O
-t-> CL•p—xs »o/re "r™-C U
t ^z
•
o0LU
•P~C •
core o•p~ «p—cr> X0 /O
r— 4->0S- LOO) 4->CO -P-
X)o -re
®cu•occu
•*
OiP-H
co•p«4->•p~+JreCLcu-C
f^
4_9
•o co
h«, ü
— \0 O0 0ro co
•r- 1 1Z --••—a:
u_^^^iOco
ro
i•» »p-
CU 4Jx. re> Q.
Ere o> u•P—4J rere -P-cn coCU CLC /O
re m•p-o> •0 O
i— OO LUS-cu o(/) C
1
1
.,_COre
4**^COCU
P-K0u
of— 11— 1
"X3 " 3
j* ^^co roP-H I-H
^s»^^O Oo oco to
T* U-
Z --i»-» Q£
z^Si
t*^CNJ
.
*coux
>a4J
CO4->
o/rej=0z
•cuX)
•re>•P—
4->•P—CO0CL
•O
(JcoOCLXcucu
uz
•ooLU
•P»C •
core oD> Xo /o'SU CO0) 4->CO -I-
o /reZ -C
3C
LU
1
•p*COre
4->COcur^O0
E
to
E E
to to^^^^O Oo oco to
T" i iZ «-H*-. 0¿
u." ^
CMIN.
in
^^re3C
•p*4-JCO(J
287
»o(Jre3C
•r™
CQ
_. „
,
ro**"re3reH-
toCo•^
ure>s-<L>toX)O
toore
«re**~too>s-
•4-*
<
'O
•o oQ) í- "t/T
"O <U O)O Q.«i-
««- 3 "O
i- 0-—0) CUOu í-
•4-»re
oi -M•o +-> -I-s- re u
4_> O.-I-re cu xo. x: o
»o<B U T5 O toO 3 (Uv,- -O v-
L. C *OO) t- •—•
CL. -•o
•re
•r— re^3 "Cï•i- re
tO r- S-o re 3Q ~O
E
Ores-
.reu-
•*x^><Pre x•o «UJ IÓ
» »ccu
c utaCL
oz
*ouLU
•r—c •
tore u
•r— «r—
o> xO 'O
1— .(->os- toCU -4->t/ï "^
f^
o -rez x:
zUJ
00ço
*c/>re•Mto0)
r~~OU
çoço
•D "O
00 "fço ço
O 0O 0ÇO IÓ
Z U_
ss
z:X^^
ro
<o
0Z.
•
ooLU
-r—C •
re u•f" »r™0) X0 «O
1— -4->0i- MO) -4->tO •!-
oo «reZ x:
i
0ro
"tore
4_)toO)
"0u
u»
•oot— 1^^í.o.EOoço
1ct4-
s
u_^^^çoin
r--
i i1 «r- O0) O>i—
M- 1- 0-0) S- -
»f— O) tOto • to oQ) l— •!-••- re o xO) Z'O
r— t/1 +•>/re »r™ •t- 4-> i — tO
4_> •>- re 4->$- •—£" -re 3 s- X)
o o /rex) to c x:E rere > o o
0 "Z.re -t- LUtoi_ eu • re3 s_ re ••-0 XI O 01
'
ço10
to•r—
f—H3
•O
O
•O -4->c
o o*s- oo oo inço ««•
z u.•Z. i—iH- « f»^
U-^^^in
ço
re•i- to reC r— -f- tO
/re « c -4->4-> /re -r-3 »o +-> xao -r- 3 /re
o o x:'O "-•r— tO VO O0 O -r- ZCL CL O3 X 0 . «s- «u 3 reQ> 0) S- -i-
X) OE • rei—re cu t*- o •
S- U tore x> -r- o> otO Q) fcO •>-J_ t*_ ço X3 0 0 / 0O f- "O Z 4-»
1
LO
•r—t/1•
^~/O4_>•O
0»10
•oot*- O^^F^»^ ^N^O.OE 0o cnU i
oço in
ço
rec
t4- Z••- Z.u£ i— i
z:x«*çoin
er>
ii /reo :cox reCU O1)s- o •re r— o.Q. O »re s- o
O) <C•i- tO • •-o o to•i- "Z. Ou ••-•r- . XtO -r- /OO t/> 4->CL reX -4-> tO0) tO 4JCU CU -f-0£'~·Q
rec•o3>O•oN
f" »
._
t/)
•
^^"O-M*r»
«J
çoo^~*
•oino<í— 4
^^S-o.EOuço
jrrec
(4-•r-cc
z:1>"ss>
roço
OI-H
^M^
re3C•r-^«>
C0u
238
»oura3c
•f—
coo
1
CO•S"
ro
3reH-
coco•^0ra>í-CUco
JQ0
co0raEí-
/raVi—
co0)í.4-)
^—
*-0
cu *^-o o
ra ^-vOJ J- co
"O O) O)O O--<-
-<— 3 "OV. 0 «—Q) Q)
Cu l_
raO|4->
-O 4-> •>-i- ra o4-1 O-*^*ra (U XQ. J= O
OJ O /— s•o o coO 3 O)v- -o ••-
o. -•o
>^^*~*ira•»- ro•O TJ
•f- raCO i— i-O ra 3Q "O
1uE
/rau_
*^^4-1 O)ra X
•O Q)UJ CO
4->c0)
c urao.
o»
ra O •í. co
ro O) U>• CO ' "
_ ^x
4-1 O 'O•r- Z 4->coO • coCLC£ 4-1
l·l·l·l «f—•O Q- JD•i- /roU -J=
•••" 31co z oO »-4 Z
o.X » •O) U- raO) i— ' •>—o: o: oí
">—LU
CO
•F—
V)•(WM—
'O
lf—
u
•ao
-oto"s^
S-T3a.E VO0 .(J 0
oco r-.
f—
ul o:•r— 1— «a: a.
u.^^coco
,_ff-H
•CU3:^^
ra^ ••r- CO4-> 0(Ü *i—0>XO) -OC 4->
ra co•r~ 4J0>-r-O JD^~ »roO P*s_O) O00 Z
rocof^
oco•
c•ö(U
o.3: 31— r—UJ H-
E
coco
^K
ra
4\jcou
co•r*f— •
»o•r-
u
0in
•o0r-.^ \."XDí.O.VDE inO ^x^u oor-H
raC"
H- O£•r- •— *a: a.
s:^^coco
co1—1
•
CU3:
ra^ ••r- CO
4-> Ura -i-O) X(U 'OC 4-1
ra co•r* 4«¿Ol"O -Q
r— /raO J=s_O) Oto z
re^~UJ
ococo
ra,f *Cou
•r"CO•r*
^B-
/O
*p—u
in^H
"O T3
«O í-CO t— I"SSN. ^
O Oo oCO VO
3: u-"y^ ^—4—• es:
TU*^^t-**f
cot— i
JD i coE 0 4->ra $- -f-
ÛJ JD4-1 co /raC J=Q) OE Z Ura Z
U U- .ra 1-1 Ot- o: t_>4-1 UJ
•tra Q£ -r-3 >-> C •CO. CO•r- ra O4-» «"f- t-c: 3: O) x01—0/0O LU r— 4->
i
0
4_1
X
"i
VOf— (
•O 4->c
VO Oco u^*s^^^o oo oCO VO
3: u.^^ ^— «— o;
^>^s^cof^
r•*•*
co• oca ••-
3: x> /o
4-1ro> co•r- 4-1[ * «r-
ra JD
(U J=c
ora z
•f—Oi •00
i— OO LUy
cu o00 Z
1
inCSJ
•4-*
x'i
f*l
co
•or*.co"s^^Jí-O-f^-E COO *s*s.U 0o
co o
ra^
U- CC•r ^^CC Ou
U-
^^0»r».
inf-H
•
raEí.Oc.o •o </>UJ U
•f—• xra /o•r- 4->OIO co
f— 4-1O -r-^— mjQ
O) /raCO -C
O 0z z
ro•o"i
ro roT3 J-••- 0.E 0
co UO O
3: i- 4->1— 3 CDUJ Vf- £
CO
4^x
VO
TJ
VO^^í-o.E0uco
ra^
vZ*^B
ce.
s:^^^^•*••
VOi— i
^-^ra3C
1 *
cou
289
»o•r*Ure3C
4-)Coo
1
CO^f"re
9—~3re
t—
t/>co•^
ore>s_cutoX)O
00u«
XOci-tocus_-*J^^«t
»oCU t—
T3 Ore *^**cu s- to-o cu cuO O--r-v- 3 "OU O «— 'cu cuo- s-
4->re
Ol-t-J•o 4-1 -^-i- « O4J CL-r-re cu xo. .e o
•M
«0
cu u^"o o «o0 3 CU
s_-0 •.-
J- CT3CU -i— *~*o. -
•o
\re•i- re-a T3
f- «00 r— S-o re 3O T3
O)E
toureE
>reu.
-v.4-> CUre x•u cuLU (0
«|«¿ccu
c urea.
o ••z w
u• • «^«
w Xre cu -o•r- "O +Jc re
-CU -f tS>o. u 4->o o ••-
«4- tO X>E to -re•i- re z
r«»re •
-O i- «E C ••-re -cu O)
a. ore o i— •00 (_) O D.S- 3 J- >3 O) CU Oo i— (o <;
.Qrec•F-
T33>O•oÑ
i
tO.cu•d
NICU
•*->
*«
OLO
•o-or~- t-~LO LO
O ioCO
n: u.z: >-i•-i 0£
i
f-t— *
O iz -re
.e•re o> z
•!—
4-> ••r- Oto oO LUa.
•r~ •*o c ió••- uu re ••-••- t- Xto O>-OO O -M0.1—X O V)CU í- -Mcu cu T-a: oo ja
|
oCO
to4->• >4->re0.cu-C
LOLO
-oLOLO•v^OoCO
3:z»-H
u.~ .CO•«r
COi—*
1cu
00 C 00r— Ore re »r- «*
t- X •« OVO i —> o +-> re
•r~ ^—4_> O 00 4-í•r- S_ 4-> O)</) CU -r-O OO J3 Wo. «re cu
• : i—"O t/l r—•r- O O CUo re z o•r- E O>co S- • S-o -ra re <c •Q-<4- > ^X -í- O **•CU VI -M O 00cu o re a. enOí T3 0>— •-!
0
rec•r*
a.cuNreEreJDS_reu
00
V)
4->•f"4->rea.cu4=
oco
x>oCO\LO's»-CO
=cz
U.> .COCM
a>r— «
I/)4->
.O-rei
oz,
reOíoo •S- «0cu ut/> f
Xo -o
1
LOi—i
•M
P_-o4->•0
LOf— 1
•ooCM•s^
C?oCO
zc.z
s:-~^i
esCM
•r—
<c •zc. </>> o« X> -o•1- *J4->re ooai-tJCU -r-C -Q
xare j=O>CJo zo •í- mcu z
OO 5>
i
•oLOf^
(O
re4->cou
««^»
-o4->
u
0í-
CM
•oto*J-CM
^^ooco
zczt—l
u.^^toLO
^_,
CM
^-^
re3c.fjcOo
290
S3
Ure3C
•p*+JCO
(_>
1
ro«ti-
re3reH-
COco•p-ure> *
O)coJ3O
coontIW
L.«reCP-CO0)í.
••->P—«t
S30) -i—TJ o
re «—•>OJ I- co
"O O) 0)O CL-P-'p- 3 TJ1- U*-^0) O)O. í.
•Mre
o| -u•O +-> -r-J- re o+J O--P-« O) XO. JC O
4->
S3•p-
0) O — -TJ <J co
" O 3 QJ"- "O t-S- C T>(J_) B^_ ^HH>*
O. -TJ
\
re•p- reTJ TJ
•p- re«/» p— í_o re 3Q T>
en
^co<JreEs_
«reu_
\-4-> O)« XT3 0)UJ CO
+JCO)
« »p»c u
reCL
co4->
.5«rej=oz
•
«eno
r—0 •i- co0) UCO -P-
Xo «oZ •*->
1
LOCM
•
NIO»
* *•*-> CLp— O>re j=
inenp— *
TJ
0OCM\0oro
acz-*
s:\rop-4
CMCM
CO4->
JO«reJ=
oz
•reen0
o •S- co<U uco -P-
Xo «oz •«->
rec:p-O)
4->co
•p-OOJ3
reu
«a-CMi— l
fNOI
• •4-> CLp— O)re jr
oCMp-i
TJ
OLOp^^s^oLOp-l
3!Z1—4
u_"V,«a-CM
COCM
0Z
*o0LU
•p-c •
core u
en xO 'O
r— -*->Oí. COOI -t->CO -P-
J3o «reZ J=
1
o«3-
co•p-4->•p—4->reCLO)
_c
coen
TJ TJ
00 00CM CMi—l p-t^x.in or-- oco o
CM
I—o cuce. i— iQ- Q.
£p— *«a-
«*CM
Oz,
ooUJ
•p»c •
core uo> xo «o
p— •*-> 'oU co0) +•>CO •!—
J3o «rez J=
i
min
4->X
•P"E
10COr^
—
í~CLEO0 TJ
«í- 0i f-
"erecoNI
1 »p-•- E1- -P-|_ u_
u.^^CMCO
mCM
.re
4_>COCouocII
(_)z• v
reTJ
'irecNIreí-•^CL
II
C£.p— 4
CL,
• #1reTJ•p-
rec0
•p-4->o1.Cu
II1—oo:o..-
r—O
4->3J3Ere
••->0)
nact—UJ
• rec•P-u
•p-CLEre
CP-•p-i-tiu.>— tC£
• ~reTJ•p~NIre
•p-coco
Br~
II
:r•z.1—4
-
0>E
Oop-l
n:zp— «TJ
CO0»x
C|_
co
cooT)
reS3
urec
_Q{=OU
IIfibrecoN
E
U_
í.\—
^cn
Oinp-*^ -~
3CZI-H
•P"
^^en •E CQ
o uO fco c
Eu. re1—4 4J
o; -P->
0)TJ X
O)co p—O) Q.X E•p- OU- U
CO -P-•p-</) *-N
o enTJ E
re oo
S3 P-I•r— »M*ure H-c o•p- o:
JQ O-EO -O — *
enII E
® O-C Ore coC *^—'
i*- Z•p- 1—C£ UJ
* - l•4-*CO)crro
^^>(j»UJ0.</)OJs_(/)QJ
•oro
00UJ
c3
j **^cO)
091 *Ofrt
t^-•M
O)
1 *rej^i *o>t_
re•r—
re^co
tu23O"
coo.EO)4J
c3
re• ™Q)
l4_
cre3CJ"
t.re
4_9oOJ
4_>
O)"O
re>coO)
T
Sn)
— 1
«3
w
t/Í
O{/)o
4_)^^O.co0i/)
4_>rei_O)
^3
COC2oU
Crer*
CO
SI).0£re<_>QJ3crcooreE
«reu.
.a
291
292
d'un a dos grams i la de protionamida, que només apareixia en una
notificació, va ser de 875 mg al dia.
El període d'inducció en els casos relacionats amb la rifampicina va
ser de 45,6 ± 47,1 dies (mín=3; màx=180). Aproximadament en un 25%
dels casos la RAH va aparèixer durant la primera setmana de tracta-
ment, en un 25% més entre la tercera i la quarta setmana i en la res-
ta a partir del mes de rebre la rifampicina. El període d'inducció
per a la isoniazida va ser de 62,2 ± 66,1 dies (mín=3; màx=240). En
un 17% dels pacients la RAH es va presentar durant la primera setma-
na, en més d'un 25% entre la tercera i la quarta, i en la resta apa-
reix més enllà dels mes de tractament. Per a la pirazinamida la RAH
va aparèixer entre els 37 i 93 dies. Per a la protionamida el període
d'inducció va ser de 93 dies. La RAH relacionada amb la Tri-Fimizona®
va tenir lloc o es va detectar tres dies després de la retirada del
tractament.
La recuperació de les RAH en les quals s'ha implicat la isoniazida va
ser de 24,6 ± 28,6 dies (mín=3; màx=124). Al voltant d'un 42% de pa-
cients es varen recuperar durant les dues primeres setmanes després
d'haver retirat el fàrmac, un 30% entre la tercera i la quarta set-
mana i la resta ho van fer després d'un mes. Per a la rifampicina la
mitjana (± DE) del període de recuperació va ser de 18,5 ± 15,7 dies
(mín=3; màx=62). Al voltant d'un 54% dels pacients es van recuperar
en les dues primeres setmanes, un 30% entre la tercera i la quarta i
293
la resta a partir de! mes d'haver deixat el tractament. En tres casos
la RAH continuava al cap de 2 mesos, 20 dies i 15 dies de la seva
aparició (nos 12, 13 i 21 respectivament).
Per a la pirazinamida el període de recuperació constava en 3 casos i
va ser de 3, 25 i 40 dies. Per a la Tri-Fimizona® va ser de 55 dies.
Pel que fa al patró, en 6 notificacions (24%) es va qualificar com a
una hepatitis sense especificar; quatre (16%) presentaven un predomi-
ni de colestasi; 8 (32%) eren hepatitis de predomini citolític; 4
(16%) hepatitis de tipus mixt i 3 (12%) casos eren augments aïllats
dels enzims hepàtics. Cal afegir que en el cas n8 10 primer es va pre
sentar un trastorn hepatocel.lular i en la reexposició va aparèixer
un quadre d'hepatitis colestàsica.
En dos dels pacients en els quals va aparèixer una hepatitis sense
especificar, la RAH es va presentar durant la primera setmana de
tractament, en un en la quarta setmana i en tres al cap de més d'un
mes de tractament. La recuperació va tenir lloc entre la segona i la
tercera setmanes en quatre casos i en els altres dos a partir del mes
després d'haver retirat la medicació.
En un malalt que va presentar un quadre de colestasi, aquest es va
produir durant la primera setmana, en un altre en la quarta setmana i
en la resta a partir d'un mes de tractament. La recuperació va tenir
294
lloc durant el primer mes en els dos casos en els quals es disposava
de dades sobre el seguiment dels pacients.
El període d'inducció dels quadres de citòlisi va ser de més d'un mes
en la majoria dels pacients. En dos malalts va ser de 15 dies. La re-
cuperació es va produir en la major part dels casos en les dues pri-
meres setmanes d'haver retirat els fàrmacs implicats. En un pacient
va ser de 65 dies i en tres es desconeix.
El període d'inducció en els quatre pacients que van desenvolupar una
hepatitis de tipus mixt va ser molt variable (entre 6 i 73 dies).
Tres malalts es van recuperar durant el primer mes i 1'altre gairebé
dos mesos després de la supressió dels fàrmacs.
Els tres quadres d'alteracions enzimàtiques es varen presentar al cap
de més .d'un mes de tractament. En els dos malalts per als quals es
disposava d'informació sobre la recuperació, aquesta es va produir 25
i 124 dies després de la retirada del fàrmac.
Quatre casos (nos 1, 2, 8 i 9) van cursar amb manifestacions associa-
des suggestives d'una reacció d'hipersensibilitat. En dos d'ells la
RAH era de tipus citolític i en els altres va ser una hepatitis sense
especificar. Els fàrmacs implicats en aquests quadres van ser la iso-
niazida i la rifampicina. En el cas n' 17, la RAH es va acompanyar de
limfopènia i leucopènia probablement relacionades amb la presa conco-
mitant de zidovudina.
295
La majoria de RAH (72%) van ser de gravetat moderada. Cinc episodis
(20%) van ser greus. Corresponien als números 3, 4, 8, 13 i 21. Un
d'ells (na 8) va tenir un desenllaç mortal bé que no se sap si aquest
es va produir degut a la malaltia de base o a la RAH. El tipus de le-
sió que presentaven aquests pacients va ser de predomini citolític,
amb necrosi important en 3 casos (ns 8, 13 i 21), mentre que en un
cas es desconeix i en un altre va ser de tipus colestàsic. Aquest
pacient tenia una tuberculosi miliar amb afectació hepàtica segons
una biòpsia prèvia. Amb la introducció del tractament antituberculós
va aparèixer un quadre colestàsic (confirmat en una biòpsia poste-
rior) que es repetí amb la reintroducció del tractament i després
d'haver-se recuperat el quadre inicial.
Tres episodis corresponien a alteracions dels enzims hepàtics (nos
17, 22 i 23) i per tant, excepte el primer cas, en el qual la RAH es
va acompanyar de trastorns hematologies, s'han considerat de gravetat
lleu.
En 8 pacients Tetambutol apareixia com a fàrmac associat que s'havia
pres durant el mateix temps que el fàrmac o fàrmacs sospitosos i tam-
bé s'havia retirat un cop havia aparegut la RAH. No obstant, en 3 ca-
sos (nos 2, 11 i 18) hi va haver reexposició positiva als fàrmacs
sospitosos, fet que podria descartar la seva implicació. És molt di-
fícil esbrinar el paper de Vetambutol en el desenvolupament d'aquei
tes RAH ja que en cap cas no s'havia exposat el pacient únicament a
296
aquest fàrmac.
Una pacient (n8 3) també havia pres Ameride® (amilorida i hidrocloro-
tiazida) però aquest medicament s'havia retirat dos dies abans de
l'inici de la RAH. El pacient n* 17 estava tractat simultàniament amb
zidovudina, fàrmac que s'ha considerat també relacionat amb la RAH.
El pacient ns 10 també rebia zidovudina però -a més d'haver-hi una
reexposició positiva al Rifinah®- el pacient va continuar prenent-la.
Per tant la zidovudina no es va considerar sospitosa d'haver produït
la RAH. El pacient n* 19 rebia carbamazepina junt amb la isoniazida i
es va produir una reexposició positiva a ambdós fàrmacs. Tres pa-
cients més (nos 12, 16 i 23) seguien tractament amb altres fàrmacs
(fluprednisolona, furosemida, metoclopramida i carbocisteïna) que,
malgrat que no es coneix que siguin hepatotòxics, van ser utilitzats
fins a l'aparició del quadre.
4.3.1.5.. _Qüad re s_dlh ep a t o t oxicj.t at_rel aciojiat s_amb_al_t rei 1" í. i in í eç_-
£iosos_i_v«icunes
En aquest apartat s'inclou un grup heterogeni de fàrmacs del grup
dels antibiòtics i vacunes, alguns dels quals van acompanyats d'al-
tres fàrmacs ja descrits anteriorment (n8 3 i 7).
297
Set nofiticacions procedeixen del centre català, dues de la Comunitat
Valenciana, una de Navarra i la darrera prové de Castella-Lleó.
Les seves característiques es descriuen a la taula 44.
La relació de causalitat es va qualificar com a possible en sis ca-
sos, en un (n* 8) com a probable i en els quatre restants com a con-
dicional (nos 5, 6, 10 i 11). De fet, no està ben establerta l'hepa-
totoxicitat dels fàrmacs que rebien aquests quatre pacients.
El pacient n4 1 (home de 47 anys) rebia 4 g al dia de cloxacil.lina
per via intravenosa, per al tractament d'una osteomielitis. Al cap de
9 dies de tractament va aparèixer ictericia i hepatitis, fet que va
motivar la retirada de la cloxacil.lina quatre dies més tard. L'hepa-
titis continuava 15 dies després i la seva gravetat era moderada. No
estava rebent altres fàrmacs ni se li varen practicar exploracions
complementàries per a descartar una etiologia no tòxica.
El malalt n* 2 (home de 25 anys) estava tractat amb cloramfenicol (4
g al dia), penicil·lina sódica (24 milions d'unitats al dia) i vanco-
micina (2 g al dia) per via intravenosa per una encefalitis. Al cap
de 20 dies de tractament (feia 4 dies que rebia la vancomicina) va
presentar un augment de les transaminases. Al cap de 10 dies li van
retirar la medicació però els enzims hepàtics continuaven elevats als
40 dies. La RAH es va qualificar com a lleu. No es disposa d'informa-
•COcuc3Ure^
>r—
cou£'O• pw
XJ•1™4-3creCOcuS-
4-»F"—rere
£¡r™3X)
U4«Jre
4->re4^•r"-
U
Xo
4_>
o4M«reQ.cu-C
T3
co•p™•oOco
»P—O.CU
co
"OJTJ
coCU3CT
4^co
siCU» irere
core
<r_u
•£Q-
'.
5re
ret—
cocoure2>S-QJCOx>O
coUreES_
«reti-
cocui_4^r~«t
'OCU ••-
T3 0
CU L. CO•o cu cu0 O-T-
«f- 3 "OI- 0 -CU CU0- í_
re0|4->
«0 4-> -r-í- « U4-^ *"1 •«—re cu xQ- -C O
»o•P—cu o -^•o o coO 3 CU
v— "O ••—í- C "Oo ••— «-«^
Q- -TJ
re•P-i- re
«re "o•p- re•o í--i- -ocooo
coUrej.
«re
4-> CUre x•o cuUJ CO
4->ccu
"c oreo.
1 COCU 4->CO -i-
r^o «re•z. x:
• 0> z.•
•f— *
oS3 0•i- UJu« -r-s- cco re ••r- -r- COc en o•r- O -r-Ei— X•o o «o< i- 4->
1
•oin
cof—re4^Cou
co•p—
4^•r—4Jreo.cu
Cf^
•oco1— «^^o>
^^
rec
r— ••
P—•r»
Urex0
u
£"X^
r~-""
_
oz.
•
o0LU
•r-C •
CO« O
•r— »r*o> x0 -O
r— 4->0í- </lCU 4->CO i-
X)o «reZ.JZ
1
T3
O
cot—re
4.J
C0u
•NI0)
* •4-> Q.r— CUre jc
0 OCNI C\J
•oVO
^ 1x^
O 3"coo>o^^ •«a-
csj
r—O(J
•P"ccu
<4- -(-E rere -z.
o oi — "Z.u o.
z:• ^
inCM
cvi
^^
^3
«cj*f— iN^O)
CM
rec•r-U
•p—
EOocre>
co1 *•r-XI-rex:o
•fíj
*l—0>o"0 •S- cocu uCO T-
X0 «0Z 4->
r>
oNIre rec c0 0O í-O "-
4-> Q.Q) -r-
^¿ "O
f-H
•NICU
• •4-> Q.p— CUre J=
cr>t— i
•ocoCsl
o>00
reE•r-
•oNIreU-cuu
z:^x^
tx>1— 4
ro
</)^j•x>«re.coz.
•re-P—o>0
'o •J- cocu uCO f—
XO «OZ. -r->
1
CO1— 1
•NICU
• •-t-> CLi— CUre -c
00
•oin
^^^O)Eooin
rec•P—•ore
t>_OJo
z:N
1O
TT
CO-M•
XI«re^^oz.
•m
»r™OI0
O *S- coo oCO -P-
Xo «oZ 4->
1
1
•p—co
•p—f—«o4^•p—o
co
•oco^^^_
Q.Eouco
®cuc
•P"4JccuOi3«t
LL.^Xfc
CDCO
in
COi •p—X)«re-C
oz
•
re•r~o>o
p—o •i- coCU Uco •*-
Xo «oZ 4->
C 4->o ••-> co
p— OO 0.co E•r- OQQ O
"O
incoco
I—re
•*->cou
•r—
co•p™r^«O4-^•p—U
co
TJ
coyo.EOU
co
®cuc•r-4->Ccuo>"y«i
z:*s^_cot— i
<x>
«-re3C•r-4^
C0u
298
•oore3C
CO
~ .
'.
5ro
3roh-
COco•
uro>S-0)CO
JO0
CO0ro
co0)S-
5
»o0) ••-TJ 0
ro *•**»di &- coTJ di diO O..I--r- 3 TJi- 0 — *O) O)Q- 5-
re
>O 4-> -r-i- ro u
4-> Ci-r—ro O) XQ- -C O
^H}
»O
0> 0 — *•o u coO 3 O)
*»"• "O -r—i- CTJQ) -i- « —o. -
•o
ro•S- re
-re -o••- ro•o $-
coOO
coUroE*ou.
**^4-> O)ro X•O tt)UJ co
CO)
c uroO.
El• -f—
XI — »i—E rofo "^ «i~ fl3
•O -r- •4-> ro cnû.C i i- 0 =>0> ro Ci— OE 'CU O CCro O> Q. S-
4-> O O> ••O i— • (J CO COrO • — 'S Oí- 0) 0 ••-
4-» ro i— Z XC O
ro i- ro • 4->3 TJ 4-> roC 3 C ••- CO••- > 0) C 4->-4-> O CO -dl ••-C T3 O) DIX!O *^~ ^ O »roO N Q. 4- Z
-O J3
10 <0U- Z•— i zQ£ «-i
i
.Md)
• •4-> Q.r— d)ra -C
1
1
O)
CSJ
""
rac
T33
O-oN
t
r-
«k
d)s-f*d>4-
*««J
•r— .
E>a>cro
X)Ero
rOcoL3U
1
CMCM
4^X
•fm
E
Oro
•ooro^a>
0o
racocoO.ro•o
u_s .r^*«r
co
ioc
•p—co0d)•
ro•t—C
<(Q+j3(J
«O
(JCL3S-d)
ro^ i•i- O ••-4-> O 4->ra UJ raen CLd) • Ec ca o
UJ Ura >•i- roO) * *pv
0 5» co^ z: o.0 0 '0S- ••-d) -ca
GO COz •
re ra•r- - E•— <C í-«•- Z 0<*- 5» C
•^ ,
• ^s.co ooU C7I
•I— I-HX,o •>4^ •
^~co ra4^
•i- 4->XI d)-raJC r—
^^O dlZ í-
•Q• c
dl dlr- >•XI • — •
1i 0
•i- i-4-> dlS- OOo
vxJOE raro c
•^
4-> EC rodl 4->f-r , _
ro >
U -i-roS- co
4-> dl•o
Q..1-dl O
CE U
1
^«
ro^jS-oE
^JX•r-E
CMO1—4
TJ
0»••*
^^
X^
i1
ooCM
rac••"
o-(O•^T3OEro
^>^^r«.in
CTl
• •OUUJ
•
ra>
•^~4_>
ro
-f-*
d>s_raQ.
4.JCdlE
Ov-dlC
mz5»
ro•r—
a»o•~
X
3S-
1
4^roCLE roO XJU ra
S-ro O)
co oCL E'Ot- rom 4->
CO •• dl r—
cni— o» Ocdl3O)
•~
ra c J=O »-H o••- oCO • >—CO dl racu i —> J3 TJ
*~**ra3C
1 'Cou
299
••"—•»»o•r—Ure3C
•r™4->CO(J
1•
*í-*rre
r—3reH-
coc0
»p1-
ua>í-QJCOJ30
coure{=
«rec^co0)i.
4->
«
«OO> •»-•o oCU J- oo-o o «uO O.-—
«— 3-Oí- 0^0> (U0. U
4->re
O|4->«o +•>••-s- re o
4-> OL-I-« Q> XQ- -C O
•4->
«O•r—
O) O •—.•O O CO0 3 0 )
*i— "U -r—S- C-0O) t- « —O. -
•o
\to•s- re«« "O••- reT3 S-
3• "OCOOO
coUreES-
X0u_
\4-> O)re x•o Q>uj co
•«->cO)
« -r-C U
reo.
1reco ••o> re co-o -i- o
W .-*f~•r- 0 XCO r— -O0 O 4->
"O S-OJ CO
re co 4->•r- J2
S- x«•f- o ac3 OC LU ••i- to
S x £•r- «r- 4-> ••O 0) « Q-
S- C71>r— « Q) Q<C Q. C <
i
Tl-t—<
•coto
4->COd)^^ou
in
T3
tnt-H>«.t)
oorec•u•^kO)-uo
14-Ere
z:^^entM
oI—H
.con:s»rere>•r-+J
COOo.re
«P~OIooS-O)oo
1
oin»-*
i mo 3:O) =»
C|_c re•i- CO
o• *^~JC U
oin
co
coO•oCO
CT=1
0«5
CD
co
O) •*->•O ••-
4-Jre rec O.3 O)U -Cre «•> r—
LL.
^
t—*t— »
(UT)
coO)x
f.H"
(/)*!•"
coO•ore*o•f™
urec
-QE0U
II
f.E3-U•f—co0Q.
O0
co>
'SCO .
tt ">œ c•
m t-g«
öS.ï SLt
c2 •*-H—
T «*- cII " "11 í~
n "OÜ: «r? u-Q: Q,
IsM'Í.í i§'42Íc«1
1MB * "
zf•••4
re*" c<« ~Z 5.¿s•s s« c
c „• re*~: .c!~ oT^"S.— oc °0?f» **0- IQ
u c** *f—
+ m« «Z -C
Eo pZ *-±-Q"D
•
CO0co0
•+->
Q.coOco
re
ou
vujare
•«->CO
4->«s-O)•o•COco(J
COure£
*reu_
^3
•4J
"rere
,_O)•ocoO)Q.
0)
£O)
JDreCO
o
•
re•
•oP^reO)j«:
CTg
r-H
II
.COoO
u
300
301
ció sobre la serologia vírica ni Tecografia abdominal.
(Vegeu la descripció del cas ns 3 a l'apartat 4.3.I.3.).
El pacient n" 4 (nen de 6 anys) va presentar un augment lleu de les
transaminases al cap de 8 dies de començar tractament amb cefradina
(500 mg al dia durant 5 dies) per a una amigdalitis. El quadre es va
recuperar en 13 dies aproximadament. La seva gravetat es va qualifi-
car com a lleu. Es desconeix la pràctica de proves complementàries.
Els casos nos 5 i 6 corresponen a dues notificacions procedents d'un
mateix metge notificador. Es tracta de dos pacients -una dona de 30
anys i un noi de 13- que rebien 3 comprimits al dia d'Augmentine®
(amoxicil.lina i àcid clavulànic) durant 3 dies. En el primer no se
sap la indicació i el segon malalt ho prenia per a un procés gripal,
junt amb Bisolvon Compositum® (bromhexina, difenhidramina, efedrina,
codeïna, noscapina i papaverina). Al cap de 3 dies d'iniciar el
tractament va aparèixer un quadre d'hepatitis citolítica lleu,
acompanyat de nàusees i dolor abdominal en el primer malalt, i de
vòmits, anorexia i astenia en el segon. El primer cas es va recuperar
en un termini inferior a dos mesos però no se sap amb seguretat quan.
El segon quadre persistia al cap de 35 dies que s'hagués retirat la
medicació. Malauradament en cap d'aquests dos casos es disposava de
serologia ni d'altres proves diagnostiques per a descartar
l'existència d'alguna causa alternativa.
302
(Vegeu la descripció del cas n8 7 a l'apartat 4.3.1.4.)-
El cas n* 8 prové d'una publicació a la revista "Gastroenterología y
Hepatología" (Vendrell et al., 1987) en la qual es presentava una pa-
cient de 47 anys que per a un granuloma anul·lar disseminat rebia 100
mg al dia de dapsona durant un mes. Va deixar la medicació perquè va
presentar febre de 418C, astenia, malestar general i posteriorment
ictericia, anèmia -possiblement hemolítica-, eosinofília, erupció cu-
tània i una hepatitis de tipus mixt. La serologia vírica va ser nega-
tiva, l'ecografia abdominal normal i la biòpsia hepàtica compatible
amb una etiologia tòxica. Al cap de 3 setmanes de retirar la dapsona
la pacient s'havia recuperat. La gravetat de la RAH es va qualificar
com a moderada.
Aquest grup inclou una reacció adversa mortal relacionada amb la in-
gesta d'amodiaquina (200 mg al dia) per al tractament d'un lupus dis-
coide en un home de 57 anys (n* 9) (vegeu l'apartat 4.1.2.1). La dosi
total acumulada era de 16 grams. Prèviament aquest pacient havia pre
sentat una reacció al·lèrgica cutània a la cloroquina, fet que motivà
la seva substitució per amodiaquina. Va prendre-la durant uns 3 mesos
i mig. Uns vuit dies abans de retirar-se-li van aparèixer molèsties
mesogàstriques difuses, i posteriorment ictericia. El pacient va in-
gressar a l'hospital, on es va suprimir 1'amodiaquina i s'instaurà
tractament amb vitamina K per via i.m. i prednisona (40 mg al dia).
Se li va practicar una biòpsia hepàtica amb el resultat d'hepatitis
303
colestàsica i necrosi submassiva. El pacient va millorar clínicament
i biològica al cap d'un mes aproximadament i va ser donat d'alta. No
obstant, al cap de 2 setmanes va reingressar, amb un quadre de dis-
tress respiratori. Es va detectar una pneumònia amb agreujament de la
RAH i es va decidir reduir la dosi de prednisona a la meitat. El ma-
lalt va morir per un xoc sèptic 81 dies després de l'inici de la RA.
El cas n8 10 correspon a un malalt de SIDA, de 29 anys, que rebia am-
fotericina B (1 mg/kg al dia per via intravenosa) durant 15 dies. Al
cap d'aquest temps va aparèixer una hepatitis colestàsica (colestasi
dissociada) sense manifestacions sistèmiques d'hipersensibilitat. La
serologia vírica va ser negativa i l'ecografia abdominal normal. Es
va reduir la dosi d'amfotericina B a 0,5 mg/kg al dia i a les dues
setmanes el pacient es va recuperar. A més, rebia paracetamol, bro-
mazepam i clorfeniramina durant tot aquest temps i va seguir pre-
nent-los. La gravetat del quadre es va qualificar de moderada.
Finalment, la pacient n" 11 és una dona (professional sanitària) que
havia rebut tres dosis de la vacuna amb virus inactivats de l'hepati-
tis B. Al cap d'un mes que se li hagués administrat la darrera dosi,
se li va detectar una hepatitis de tipus B (serologia positiva), de
la qual es va recuperar en 5 mesos aproximadament. No es pot descar-
tar, però, que la pacient no estès incubant aquesta malaltia en el
moment de l'administració de la vacuna. La gravetat d'aquesta RAH es
va qualificar de moderada.
304
4.3.2. Fàrmacs actius sobre 1'aparell càrdio-vascular. sang i òrgans
hematopoiètics
Les figures 26 i 27 presenten la distribució d'aquests grups de
fàrmacs segons la classificació de la EPhMRA.
4.3.2.1. -Quadres_dlhepat o t oxicH at_rel ación at s_amb_l ¿ met i Idopa
S'han rebut 6 notificacions de RAH relacionades amb la ingesta de me-
tildopa, totes elles a Catalunya. La relació de causalitat va ser
"possible" en 4 casos, "probable" en un cas i "definida" en Taltre.
A la taula 45 es descriuen les seves característiques principals. En
tres ocasions ( n* l, 4 i 5) la serologia al virus de l'hepatitis B
era negativa. En la segona, a més, es disposava d'una ecografia abdo-
minal normal i en la tercera el diagnòstic d'hepatitis granulomatosa
es va confirmar amb la biòpsia.
Aquest grup està format per cinc dones i un home d'edats compreses en.
tre 46 i 78 anys.
La dosi diària de metildopa va variar entre 500 mg i 1 g. El període
d'inducció de la RAH era molt ampli i comprenia des de 4 dies (cas ns
305
cuco•o
ÇO
£N
to
incoC'cuin
í.«3
(J(/l(O>tO
•r—-o$-/(Oo
O)s-(Oc.ro
Oí
JDoto
U(O
o(OE
«o
ECUS-01
CU-oO
o3-Q•t—í.
CsJ
roi.
JEI
S_CU>ro
JE
CCU
T3OQ.
CUrsccuC. -i-
oO
CCU
oroO
ro
O
(/I«UE
coO
T3CU
T3
O)X
oT3
í.'r—CCU+J
roO-
<tcc4J
lj
OS-Q.
curo.C—T5
l/lOl/lO
4->
C.toO
Co
•r"UroC
-QEOO
í-cu
o>o• r—oreo
«T4->Oerrox
• r"CU+Jto
(Ür—
cu
S O-C 10C- O
« Q.•— to
Ocu to-o
uro
toCUs_
Oro
c.•r"o
i.D.
306
OC
Oc
r~ c-1
t/itO)
(/! S- EC OIO >C(L
) toJC
t/l"^—
V"
C01
^n0 0•^4-3
Q.
0'
t/1o-a01-oto
jo> di ou•
0c04->reEO.ct/icreQS-o•f—
23cr
.<D4-jd.
uc:Q)
; S.»^
Ccu
•M
x•r—H-
t/1•r-t/1O•aretoc:o•^ure^
CT. f— -i-c:ret/l
oí-o
T3U
*— « *
7T"
«aCD;
-QEOuS-o>
t*^ J/)
^^ 1 4_jS-
T~
0CT. =3
<NJ
~NO
Ir»
Ío>C3>
f—OI-ot/1oret.
<ret4—
t/i4-3CO)S-O)«*-•r~-ot/1^~O)•o>o•r"U
JD•S-4-*t/í•^ai•
f*^CM
res-301
>^-U-
•aoi.a.5^OJ>íO
_t^—-atoot/io4-i•f—CLt/iOto
^— *«=C/ys:-CQ-LU
rer—
OI"
0•^oreoC•r«t/iinre^~o
»o•r-oreo
•í—«4-•r-I *0crex.O)4->03E
re^~
cOI
t/10t/1o•M
'2.to0to
t/ioreES-
/re«i
toOIi.4^r—re
•^~^t/i3
•r—4_10ret/i
•r_
CL• r—OC•^S-Q.
taCLo
•r-
O)E
rer«»
re
4J•fmm
3xa*,*.S-
4«)re
«
uXo
4->0
reCLeujf^<*,
•O
co
•oObO• pH
CLO)
to
O)
to0)3er
COv^»
s_O)
urereuCO
"reCL
•r—o
t_Q.
1•
LO
^-
re
3reH-
to' ^~
^K
O•r-Ufu>i-O)co
,C10
toure
»re«4-
toCUs-^J
^—«t
CU »0-O t-
uo re —~•o i- toO O) O)
»•- CL-i-í- 3-0eu o ^--O. O)
í_
re«O O|4-»i_ 4-» ••-4-> re ore CL-r-Q. 0) X
-c o
*oQ) f-
O U toV- 3 CUS-TJ "-Q) C T3r\ »P» ~_j
•o
^x^•re•f- «
^- -o -oto re0 i— í-o re 3
"O
E•
•v^4-> O)re x
TD O)LU to
4->CO!
« »r-c u
reCL
1 |re re.u enS- 0)re cu
core z>
re> re•r- •!-
•r- OCO r—0 0CLS-
O)«o co•p-(J ••r- reCO C0 -r-Q. CLX 0)O) NIo) rec¿ E
Qrec•r-CLCUNI
Ere
_Q
reu
inf— i
i ^X
"i
otoI-H
•o0LO»—1
" ^0mr»»
u.oo"LO
i— «
•••«ro00O1*
* l-HVÎo *.
•r— •Xi—'O rei t^" -uco cu
4->•r- NIr^ uj
>re CLg~ KO
1o•z. o
u• Nre o
> s-•r- 0
1CUto
o•z.
•"T*
0
re•»->0)en •c O"- O
LUto4-> Br~C Ccu•o recu —o encu o
-t-> r—c o
«C l-
1
00co
+¿
X•r-E
LOcoI— 1
•o
LOr—t
^^
LO
s:ID
^^
CM
CO
•r—JD«rer-
O
*o0t_l_tkU
•^
C
rü•r-en0^—0 •s- tocu uCO -r-
XO 'OZ 4->
« _>
>PI
rec
Q OE uQ) -r-Nl i—re oí•i- O4-> S-1— 4->
•o c
e»
-t-jX
'E
.
T3
^^*x^
OO»—i
U.
cr>10
co
o •o toLU U
•r-• Xre -o
^ 4^•r~Cn core 4->cu .0c »recoor o> zre •
•»- reen >O -r-
o res- o»cu cuco c:
«•••«C"
tuz
^J
c3en
re
P»4
r-H
1 *
X
'i
reCM
reCM\ooLO
LO-
CO10
«sí-
10
"0s-cuco
•re>
'<-•r—COOCL
*o•r-u
•!—
COoCLXcuO)c¿
1
re+jc0u
10
3Creí_en•
j;
i
i
u.00r^*
LO
iEOu
tore 4->
•p~ -r~CO -QCL<re'0 f•r-OQ O
Z
re •> o•i- o4-> LUreen o0) Zc
»CU CU •-T" r™* CO> _Q O
•p- *r-re 4-> x•r- re *oen CL4->
co^Cre
CM
recoo
4->reE
coi *
• r-f*^8JZ
oz
•ooI . 1UJ
•r-C
reenoP—o •i- COcu uCO •!-
X0 «O
1
oco
,NI01
• *4-> CLr— CUre -c
reco
reco^^ooLO
U-
í -r*.
to
tootoo•r"CLCOOto
»cu.0
re4-1
co
res_o>-otocoutoureES-
-reu_n
307
308
3) a 3 anys (n8 6). El període de recuperació oscil·lava entre 9 i 38
dies, excepte en el pacient n8 5, en el qual la RA no s'havia recupe-
rat al cap de dos anys. Es tracta d'una hepatitis granulomatosa, con-
firmada per la biòpsia, en la que es va produir una readministració
del fàrmac amb la conseqüent reaparició del quadre.
En quatre notificacions la RAH va ser de tipus mixt i la darrera és
un augment aïllat de la gamma-glutamiltranspeptidasa (ir-GT) en una
dona de 77 anys en la que es va descartar la ingesta enòlica.
El pacient n" 2 tenia antecedents d'hàbit alcohòlic però el valor de
la ir-GT era normal (44 U/L; valors normals = 4 a 60 U/L).
En el cas n* 3 la RAH es va associar a acidosi metabòlica i el metge
notificador ho va relacionar amb l'excipient alcohòlic que conté la
nitroglicerina per via intravenosa. Aquesta malalta havia rebut a més
diltiazem (180 mg al dia) durant 8 dies, que es va retirar un cop va
aparèixer la RAH. Aquest fàrmac s'ha implicat en ocasions en la pro-
ducció d'alteracions hepàtiques.
En el cas n' 1 (Orozco López et al., 1983) es descriu una interacció
entre la metildopa i la carbamazepina que seria la causant de l'hepa-
totoxicitat. Els autors van intentar una reexposició de la pacient a
la carbamazepina, amb el resultat d'una nova alteració hepàtica. No
es proposà una reexposició a la metildopa degut al perill que aquesta
309
comporta (s'han descrit casos de reexposició mortals).
La pacient n" 4 presentava una artropatia degenerativa de llarga evo-
lució per a la qual rebia antiinflamatoris que es desconeixen.
Excepte en un cas (n9 3) la indicació de la metildopa va ser el trac-
tament de la hipertensió arterial.
Tots els episodis descrits en aquests grup van presentar una gravetat
moderada, excepte el n" 6 que va ser lleu.
1•3.2.2._Qüadres_dlhepatotoxicitat_relicionats_amb_els_diürèti çs
En aquest apartat s'han agrupat 6 notificacions de RAH relacionades
amb l'ús de diuretics tiazídics (hidroclorotiazida) o altres derivats
sulfamídics que difereixen de les tiazides per la naturalesa del seu
anell heterocíclic (clortalidona i xipamida). L'amilorida, però, pre-
sent en el preparat Ameride®, no pertany a aquest grup sinó al dels
diuretics estalviadors de potassi, i és una pirazinoil-guanidina
(deriva de la pirazina). S'ha inclòs en aquest grup perquè va associï
da a Thidroclorotiazida i en els casos que es presenten no es pot sa
ber quin dels dos components d'aquesta especialitat ha estat el rela-
cionat amb la producció de la RAH.
310
Cinc notificacions (83,3%) procedeixen de Catalunya i la darrera de
la Comunitat Valenciana. A la taula 46 es presenten les seves princi-
pals característiques.
En tres episodis (66,7%) la relació de causalitat va ser qualificada
com a "possible", en un "probable" i en dos com a "condicional".
Només es disposa de biòpsia hepàtica per al pacient n8 3 i la sero-
logia vírica (VHB) va ser negativa en el cas n* 4.
El grup està format per 5 dones i un home d'edats compreses entre 59
i 79 anys.
El pacient n* 1 era una dona de 73 anys que per a una hipertensió ar-
terial havia estat tractada amb hidroclorotiazida i prazosina durant
13 mesos aproximadament. Durant aquest mateix temps prenia dipirida-
mol i triflusal. Quan va aparèixer el quadre de colestasi es retirà
tota la medicació i la dona es va recuperar en un mes. No s'han des-
crit alteracions hepàtiques per a la prazosina, el dipiridamol o el
triflusal. Durant el període de l'estudi es va enregistrar un cas de
possible toxicitat hepàtica relacionada amb el triflusal (hepatitis
citolítica amb eosinofília i serologia negativa), i per això en el
cas d'aquesta dona no es va descartar la implicació d'aquest fàrmac.
Els casos n* 2 i 3 fan referència a dues dones de 69 i 79 anys respeç
•V)u•f"4-i*Q)S-:=3•p™"O
m
5'3-Q•r"t.4-ïÍÜ
4_J(Q4-*•r»(J•r-
xo4^
o4-)IQQ.CU-C
•oto
•f—•oo
excuto
r1™cu•o</>cu3a-
•f—
•*->IÓs .s-O)
4->urej-u
,!2reQ-
•p™UC
í.
1•
toTí-
re3reh-
toco•p-ureS-cutoX)o
</)0reES-
•ca<4-
to0)S-
4-*p—
^£
»0CU •!-•o o
« CU S- (0-o cu cuo ex-p-
»p- 3 T3t- t) -"CU CU0. 1-
4»>
m0| 4J
•O 4-* *P~s- re u
4-» CX-i-« cu xO. J= O
«o•p—
cu o -—.13 O 10O 3 CU
«r- "O -P-i- C "OCU -P- "-
T3
-^"c?•p- re
•p- -O "Oto re0 P- S-Q re 3
•oO>E
*^^*
Ure
u_
4-> cure x-o cuLU tO
^Jccu
c ureex
0z.
•
ooLU
•p*C •
tore u•p- «P-0 Xo >o
P— -M0í. (/)CU 4->(/) »p-
f^O '03Z. -C
p.—ra Op— E rtre re cto "o -P-3 -P- </>p- t 0>+- -p- N•p- ex reS- -P- $-+j "O CX
oro
•p~tore
4_>toCU
ou
inenro
•oinenmi
«T3
1 NIo re^— »r-
•O 4->•P- 0.c s_
0
"0
z:^^COf**+
^H
(/)-4->• |H>
^Q'í"0
_C^
OZ
•re
•P-o>of—O 'S- 00CU (J</) -P-
XO 'OZ -U
1
^f
•Q.0)
•
NIO)
•4-2
t— ~m
í**.to
T3
ÇOtO^^U
p— t
cu•p-s-cu«c
u_^^^ento
csj
iex to'O 4->
CU JD«re
• ^^oo oLU Z.
•p- •C 0)
^~re JD•p™ »p~D>4^o re
i— ex0 E •j- o «ocu u utO -r-
« x0 •i-·OZ 10 +J
IÓrec-oc
•p-S-cxre
_Q
CMP-H
1
rtEO
"3cres_C71 rt
(O• o
0to
T3
Oto^1
cu
"Hcu41
u.^^^enr«»
ço
oz
•
re>•p-4-»rtC7)CUC
CQ fim u
'xrt /o•P- 4JO)O tO
r— 4->0 ••-í. X)CU -<tf
OO JC
1
0CM
1in
U)•P—i *
•p—4^reexcu
JZ
0to
•ooto^^oCM
rt•o
rtCX
x
U-
^^^1
«a-
to4.J•P~JD
J=
OZ
•m•p-Dl0
O •S- V»cu ut/) Bp~
xo /oZ 4->
1
0to
•
CXcu
JZ
•NIcu•
4»)p—re
into^H
-ointot— i^x»epCM
re-o•p-reQ.
x
Lu^x^
enin
in
</)i *
•p-t~*
•ra
^^
oz
•
ro•r-O)oO •S- 10cu u
xO 'OZ 4->
10rtc0
4->cu3p»
D>os-cx
0CM
•CXcu
JZ
•
Ncu
•4^pw
rt
oI— 1
•o0P-H
^x«epinrtco•o•P"
rt
S-ou
5;^ «
enin
to
^^ca*
•rapH.rt
V> 4->•O f-4-> CL•r- tOCX 0«/) JZoto rt
•O P—JD rere4-> re
ure cí- «p-eu p—-o o(O »OC -P-o uu re
s-u cure exE 3s- u
-ro cuu- ce« -Q
311
312
tivament, que rebien Ameride® per a una hipertensió durant uns dos
mesos. Al cap d'aquest temps es va detectar en el primer cas un aug-
ment lleu de les transaminases i de la -y-GT que es recuperà en 4
dies. En el segon va aparèixer una colestasi dissociada. La biòpsia
posà de manifest la presència d'una hepatitis granulomatosa. La pa-
cient se'n va anar d'alta als 12 dies i es desconeix la seva evolu-
ció. Aquesta malalta havia estat tractada amb aprindina al mateix
temps i també se li va retirar. L'aprindina s'ha associat a quadres
d'hepatitis granulomatosa i per tant també s'ha considerat sospitosa.
Els casos 4 i 5 corresponen a dues dones tractades amb xipamida per a
una hipertensió arterial. La primera d'elles va presentar una hepa-
titis amb ictericia, al cap de 2 mesos d'iniciar el tractament. Es
recuperà als 15-20 dies de la seva supressió. En l'altra dona va apa-
rèixer un augment lleu de les TA al cap de 5 mesos i mig de prendre
la xipamida i es va recuperar en uns dos mesos.
Finalment, el darrer cas es refereix a un home de 59 anys tractat du-
rant 10 dies amb clortalidona. Al cap d'aquest temps va iniciar un
quadre d'astènia, anorexia i augment de les TA que es recuperà als 20
dies de deixar el fàrmac. A més, des de feia uns 7 mesos prenia pro-
glumetacina per a una artrosi i se li va retirar. S'ha considerat que
aquest fàrmac també podria estar relacionat amb la RAH.
313
4.3.2.3. _Quadres_dlhepatotoxicitat_re1 a ció n a t s_amb_aU r e s f à rma es. d el
griip_de cardiovascular
Aquest apartat inclou un grup heterogeni de fàrmacs actius sobre l'a-
parell càrdio-vascular relacionats amb la possible producció d'alte-
racions hepàtiques, que s'analitzaran per separat. Les seves princi-
pals característiques es descriuen a la taula 47.
En els tres primers casos el fàrmac implicat és Taprindina. Dues no-
tificacions procedeixen de Catalunya i la tercera de la Comunitat Va-
lenciana. La relació de causalitat en dues d'elles va ser qualificada
com a "possible", bé que en una l'ecografia abdominal mostrà una bu-
feta esclerotròfica amb colelitiasi que podria explicar el quadre. En
la restant la relació de causalitat va ser qualificada com a "proba-
ble". No es va disposar de serologia vírica en cap d'aquests casos.
Corresponen a dues dones (de 79 i 33 anys) i un home (67 anys). La
dosi diària presa només constava en dos casos i era de 50 i 100 mg
respectivament. La RAH va aparèixer entre 1 i 4 mesos de tractament i
es va recuperar en un període d'entre 10 i 25 dies.
El primer pacient va presentar una hepatitis granulomatosa, confirma-
da en la biòpsia hepàtica. Cal destacar que també rebia Ameride® (ve-
geu l'apartat 4.3.2.2). La RAH va ser de gravetat moderada.
fmm
r«.0)S-ftjQ.ro
•*p—
CUS-XIoOI
OI3•f"4-*Uro
oiUreES-
/fO
**-oiCUi«-
4«*
re
re
OI1 *
*+**
'SX)•r«i-
4«A(O
.4ÇO4->
o•f«»
x0
4->0
4-¿ren.cu
JC^x»01•p*XJo.*"Q.cu01
"cuXJ
01cu£3er
4->
•j-cuuro
reU
oi
reQ.
•p—OC í.f- rOS- r—Ü. 3
1 01n)
r-. >^^ 1oro -P-
p— X)3 í-ro -fa
t— u
01co•p»0ro>S-cu
XJ0
010rOES-
xíO^™
wO)
4-J•r™<c
»0CU -P-
X5 Uro —N
«U i- 01XJ CU CUO Q.'»-
«p- 3XJt. U ^— •CU CUrx s-
4Jro
O|4->S3 4-> t-S_ ro O4J Q.-I-ro O) XQ. x: O
«O• -
CU O ^X) O oiO 3 CU
»r- T3 ••-JL· CXJQ3 »^ «*
XJ
-X,
ra•i- ro
•p- X» XJoi raOP- í-Q rO 3
XJ
01Urag~5~
/re1 1
^^4-> O)ro X
XJ CULU 01
4_)
ccu
OI "P"
C UroQ.
0Z
d •(_} CULU r—
<~*•r- »^C 4J
ro oire Q. U•r- E "-D> 0 XO U 'O
p— 4->O raí. -P- 01CU 01 4J01 Q.-I-
,O X)O •'" /roz ca jc
J3
^gd)XI
'sicuE
<C
(0CVIp«l
10
3Cro rOt- 01D) O• ra
f E
Otsjt-H
-g
ocat«4
X^1
roC
•5cS-o.ra
u_v^en
•—4
oira 4->
4*^ *^—0) JQH- /ra3 -C
• • ç^>O ZOLU •
ro• U
ra ••-•p~ (OI -Oo s-
r— 4JO O •S- S- 01CU CU uOI p— -P-
<J XO OI /OZ CU 4->
1
of-*
4^x*E
CrtOP«H
XJ
enot—*x^oo
rac
•f—•oc•s-a.re
z:x^1«VD
CJ
014-»•P-X)/ro.C
o
*m.•—010
p—o •S- 01cu u01 -I-
Xo /oZ 4->
^Era
p—0NIras-a.p..
ra
mCVI
a.O).c
•NICU
•,J
p^ra
CMço
X)
mVO"*s^
0in
roC
•f—XIc•^>S-exra
u.^x.çoço
ço
oz
*ooLU
•r»C •
OIre u
•p™ «p*
OI Xo/o
f— 4->oS- 01CU 4->01 -P-
X)o **nJZ -C
-QroO.O
X3
4_>CUE
00
4n.>
X
"E
f1^ ^"4f-H
^wx>in00 |x^ ^^
O oOO
roC
'Ccu
E UCU f-Nl p-ro D> ••p- 0 >
pM 4,J •§•••P" 't—XI C
u_"*x.enIÓ
^^
1 1 OIro O 4->Dl £3--i-CU X X)C CU /rO
CU -Cca a:n: o> • z•p- ra •
E re<c s- >3C O ••-> C 4->
ro O oi•i- «_> OD>LU Q. •O oi
r— • 'O OO ta f- i-$- > 0 XCU -i- -f- /O(/) 4J OI 4->
O| reoi x»
«. £3
X) 4-> S-ro ra O i —
4-> XI S- W •<-ro -r- 4-> O E1- X) -p- oi re
4-> i- C -f- Q.•p- O O ^ roC 01 C X) í-•i- O CUXJ E >
en
a.cu.c
*NICU
•
^^p—re
•Dço
XI
f-H
x^ol£>
EO)NIre•p-4^p»•p-XJ
z:"x^p- 4f**
in
-1- s(O3C
•p-
COo
314
'O«r—Ure3C
4_>Coo
1
f^«tf-
rer_3re
(—
coCo
•r—Ore
i-a>(S>
np*o
coure
-re
COtu
»0QJ -,-•o o
re — -O) S- 00•O Q) OJO Q--r-
>— 3-D^ o *-O) 0)Q. S-
O|4-><& 4-> -I-s- re u4-> Q--r-« Q) Xo. _c o
• ^
"O
O) O -~.T3 U COO 3 0)^ -o •—S- C-DQ> -^ ~- J
Q- -•o
"
re•i- re
•i- -O T3co re0 r— í-o re 3
•o?
~— '
VI
oreE/reLL.
.4-> O)re x•o oLU CO
C0)
« "^c u
reo.
i •0) coco U
O Xz /o. 4">
O) coI— 4->
•r- ¿4-9 .rere .eQ.E o0 Zu
*<O íO•r" *r—í/í %yi0. 0^3 t—••- OCQ S-
i
CO^~ core o
co4-^ Q)c EOU LO
COre4-1COO)
pM»
Ou
oco
•o0ro"•s
0m
^~'tiQ.O
4«>OLreu
^x^csjLO
10
1•fÜ
^ J=03 O> Z
4-J •re oOír—(U -QC -r- .
4_)ca reI O. •3» E 10
O Ure o ••-•f- Xen re .oO -r- 4->
r— COO O. coÍ- 'O 4->O) -r- -t—
LO m xi
«a-
•r-CO
-^^HW
'O4^•f—U
CJ
•oro^N^o0<T>
recore•oo
•r—Ere
s:^*^^«r-
r^*
,| V
cO)
re
*re. ^
^_O)
reX
O)-os_O)
rere-i- -o
HTJ - C Or— « Q>re co «t- -^4J *O 4-* "O•r« | * p^
o. -r- re roCO Q. r—o co re cojs o E i—
LO rere re
4-> 4-> i — rer— re 4->re i- co u- (U C O)T3 T5 O 4->
•r- o> OÍre co cu "O
4-> C COre o co-O U O) O)
co o S rec re re <f0 E t- KOí S- i-tt) xa re re
OO lo- 3» — 1
IO JÎ O TÏ
315
316
El segon malalt va presentar una hepatitis mixta de gravetat moderada
i en el tercer cas es va produir un lleu augment de les TA i de la
FA. Aquesta dona prenia, a més, alprazolam des de feia un mes i el va
deixar dos dies abans de l'inici de la RAH. S'ha considerat que
aquest fàrmac també hi podria estar implicat. La indicació de l'aprin
dina en aquest cas va ser una arítmia i en la resta no es disposa
d'aquesta informació.
Per a la descripció del cas ns 4 vegeu l'apartat 4.3.2.1.
El pacient n* 5 era un home de 71 anys que va rebre diltiazem (60 mg)
durant un dia per a una isquemia coronària. A més, des de feia temps
prenia dinitrat i mononitrat d'isosorbida, així com verapamil. Es va
retirar tota la medicació per sospita d'hepatotoxicitat confirmada
per l'analítica (augment de TA, -y-GT i de FA). El pacient restà
asimptomàtic i la RAH es va recuperar en 9 dies. L'ecografia abdo-
minal era normal i la serologia vírica negativa. Intencionadament es
va readministrar diltiazem i es reproduí l'alteració dels enzims he-
pàtics. Per tant, la relació de causalitat es va qualificar com a
"definida". La gravetat del quadre es va considerar lleu.
El cas n* 6 era un home de 52 anys que va rebre captopril (50 mg al
dia) durant un mes per a una hipertensió arterial. Al cap d'aquest
temps va desenvolupar un quadre de colestasi pura -confirmat amb la
pràctica d'una biòpsia hepàtica- que continuava al cap de 5 mesos. La
317
relació de causalitat va ser qualificada cora a "probable".
El darrer cas correspon a un altre home, de 77 anys, que per una ta-
quiarítmia supraventricular va prendre amiodarona (900 mg al dia) du-
rant 3 dies. Als dos dies d'iniciar el tractament va aparèixer una
hepatitis citolítica, de caràcter greu, amb encefalopatía i insufi-
ciència hepàtica. El quadre es va resoldre en dues setmanes. La biòp.
sia practicada confirmà el diagnòstic i la serologia al VHB va ser
negativa. La relació de causalitat va ser qualificada com a "proba-
ble".
4.3.2.4._Quadr£s_dlhepatotoxicUat_re1 aciónats_amb_el.s_hipolipemiants
Constitueixen aquest grup quatre notificacions de reaccions de caràc-
ter lleu amb una relació de causalitat "possible" i una de gravetat
moderada que es descriu a l'apartat 4.3.3.3 (vegeu la taula 48).
Dues procedeixen de Catalunya, una de la Comunitat Valenciana i dues
del centre de Navarra. En cap d'elles no es disposa de serologia ni
de proves complementàries. La RAH va ser una troballa analítica ca-
sual en les quatre primeres.
Corresponen a dos homes i dues dones, d'edats compreses entre 47 i 70
•CO4->Cre
•r—Ecu0.
¡noQ.
J=COuroE
«TOl»-
CO
re
CO-M
'3JO•r~
s_4->re
+Jre
+•>•r~u
•*•"
xo
+•>0
4->reexCU
JZ
•bCO
•r»•ooCO
•r™Q.Q)
CO
(U•oCO<u3er•r*+•>CO
siO).«jUroi_reuCO
reO.
•r-~Uccrx
oo«9-
re
3re
r—
COco
•r~ore>s_O)COJO0
CO(JrO
-ta<4-
VI0)s-I *
»oQ) .i-TJ O
re "• ».O) S- CO"O 0) Q>O Q.T--i- 3 TJS- O»—O) O)ex i.
4->re
O|4->•O 4-> -r-i- «e u*J Q.-I-rO CU XQ. -C O
.*->
*o•r~
CO O —s"O O coO 3 O)
— t3 -i-S- C"0cu *^~ - .-Q. -
T3
>^^•re•»- re
i- T3 T3co reo «— S-O ro 3
•oen
coUreE
•reu_
• ^^4-> 0}re x
•CJ Q)UJ (/>
*Jf^0)
» • ·c u
reCL
oTZ.
*o<_}UJ
•r~c •
COre u
•i— »r**en XO 'O
r— -4JoS- COCu 4->CO -f
jaO '«JZ. J=
1
00co
co•+J•+JreQ.0}j=
ocr>
•oocr»• ^Ooco
•»-»res-
J3•^l -occul*-
z:of~-
t— »
CO4->•r-JO-<DJ=
OZ.
•
re•r™enof«o •s- coo> uCO -i-
XO 'OZ •(->
1
001—4
•Q.CUjr.
NICU
•4->
re
or-»
•oCMen~^CDOCO
4->res_J3•r-If«OCO)u-
y.^*^^00in
CM
CO*->X)•re4=
0z
•
rö•r~enO
o •í~ COcu uCO «r-
Xo »o
Z4->
1
oen
,excuj=
•
NICU
•4_>
"«0
Oco
•oo(Mt— H\C30VO
^™•r~NIOS-J3
<nEcu0»
u.^x^CT>in
co
co-t->
JD«reJ=
Oz
•
ítí• r-H
eno
r—O •í. COcu oCO "r-
Xo «oz -u
i
•—iV
excu
J=,
NIO)
•4->
re
oinf-M
•ool>»r— l\0oto
^—
•r-NIOS-
JO
C|_
EO)en
z:^^
h—r
•»r
<_>z.
0oLU
-r—C •
COrO O
•r— *r~CT> XO «O
1 — 4->OS- COCL) +->CO •!-
JOO «reZ J=
It)ro roCT3
•r~ •!••
E NI1- •>-0 Q.tj ,_«*+™ "^3 (—
JO CD
i-H
•r"COro
-t->cocuou
i
•oint— i\C30^~
•4->res-
JO•F~c^-roNICU
JO
LU^X,
inin
in
«co
S34->
CXCOoco
4->ro1_euXf
coc:ouuroE
«reu.m
318
319
anys.
Els dos primers casos van rebre 300 mg al dia de fenofibrat durant
uns 3 mesos. En el primer pacient va aparèixer una hepatitis lleu
(augment de TA i de la bili rubina) al cap dels 3 mesos i es recuperà
en 38 dies. En el segon l'alteració enzimàtica es detectà als 70 dies
d'iniciar el tractament i va desaparèixer als 18 dies.
Els altres dos malalts van rebre 600 mg al dia de gemfibrozil durant
4 mesos un i 5 mesos i mig Taltre. En el primer l'alteració enzimà-
tica (augment de -yGT i de la FA) es va detectar al cap d'un mes de
tractament i es recuperà als 3 mesos de la seva retirada.
En el darrer cas el trastorn enzimàtic es va associar a una hiperglu-
cèmia. Es detectà als 5 mesos de tractament i va remetre ràpidament
un cop es va suspendre el fàrmac.
La descripció del quadre que presentà el pacient n* 5 es fa a Tapar
tat 4.3.3.3.
320
4.3.2.5._Quadres_dlhepatotoxicitat_re1 a clona t s_amb_aH r e s. f à rma c s. del
gnjp_de sang_i_òrgins. iiematoßoie;tic_s
En aquest grup s'inclouen tres notificacions de toxicitat hepàtica re
lacionada amb l'ús d'heparina procedents del Centre de Catalunya, i
una relacionada amb la ingesta de ticlopidina (procedent de la Comuni
tat Valenciana).
Les seves característiques s'exposen a la taula 49.
La relació de causalitat en totes elles va ser qualificada com a "pos
sible". En cap d'elles no es disposa de serologia vírica ni d'altres
exploracions complementàries.
Les dues primeres provenen del mateix metge notificador i corresponen
a dues alteracions enzimàtiques lleus en una dona i un home de 81 i
62 anys respectivament. Ambdues van aparèixer durant la primera setma
na de tractament. El període de recuperació només es coneix en el pri
mer cas i va ser inferior a un dia. El pacient n* 2 va rebre, aproxi-
madament durant el mateix temps, benzilpenicil.lina per via intramus-
cular.
El tercer cas relacionat amb l'administració d'heparina fa referència
a un home de 68 anys que va prendre aquest fàrmac durant 10-15 dies.
La colestasi es va produir al desè dia i en durà sis. Durant el ma-
CO
res-«0
•p-
DiCreCO
cu•oCL3
en
O)
coureE
«ÍOti-
cocuS-
+A
1—rereco
í-3.0•*—í_•4-)re4Jre
•*->u•P-Xo¿0+Jreo.cuj=•oVI•p-•ooco•p-CLcucocu•ocoO)3CT•^
*£cuurere
£reCL•P-oC ,•t— coS- Uo. -P-
1 «cuen oj- ex
ore 4->i — re3 Ere cur- J=
coc0•p-Ure>s-cucoJ30
UreE.
-re
cuí-
^~<t
»0cu ••-•o o
a —•»CU i- co•u cu cuO CX-P-
$- U • —cu cuO. S-
+Jre
O|4->»O •!-> -P-s- re u
+•> CL-r-re cu x0. f 0
»o•p*
cu u — ~•O O coO 3 CU
»r- "O 1-
í- c-aCU T~ *-*
Q. -•o
^^
re•i- re
•r» ^3 ^3co reO r— í-o re 3
•o
S
courey~
«reu.
v^•M CUre x-o cuUJ CO
+jccu
o* >r~C U
reex
co
£
«rer~
0•z.
•fO
•r—D>0
O •í- cocu uCO -i-
X0 «0^^ -*.-*>^^ H*
1
^^
V
CLCU
•NCU
•+jr-~re
ir>
•ocot— i^^^i
rec
•r—
s-reexcu
JC
u.•
«— H
00
I-H
CO
£«re«*~
oz
•03
•f—
üï0
o •i- COCU UCO -r-
X0 «0Z _t_i
•T-*
rüC
• P>
r—
•-
U
Ccuo.
NIccu•°
1
excu
JC
•NIcu
•4_>p—re
P-IV
•ocot-H*x^i
rec•p»s-reexcu
JZ
J-
^^CMID
CM
O
ooUJ
•p-c •
coCO O
• pB *p_
O) Xo «o
r— *->oS- coCU -t->CO -P-
JDo «reZ *_j^
<arec•o'•p»
creS-
(£>
.r—CO«J
cocuoU
O»«-1
"O
mp«ioP«H
t
recireexcuJZ
2:^v^0010
co
o
ooLU
•P»C •
COre o•P- *p~O> Xo «o
"OS- cocu -•->CO -P-
f*>o «re
i
LO
•P-core
4_>COCU
p—ou
^^CSJ
•o«d-CM^^^O
CM
rec»^
•o•p-exo
p—u4->
z:^s^LO
"*"
^"
.co
•<3
•r—O.CO
O
. <
rei_cu13
coCOu
-0)
Ere
ureE
ffft
U-
«0
321
322
teix període de temps el malalt havia pres ranitidina per a la profi
laxi d'una úlcera d'estrès. Aquest fàrmac també s'ha considerat impli
cat en la producció de la RAH. La gravetat d'aquest quadre va ser mo
derada.
El darrer cas correspon a un home de 75 anys que prenia ticlopidina
(250 mg al dia) durant 24 dies, per a un tromboembolisme pulmonar. Al
cap d'aquest temps va aparèixer una hepatitis colestàsica que va reme
tre 5 dies després de la suspensió del tractament. La gravetat
d'aquest quadre va ser moderada.
4.3.3. Fàrmacs actius sobre l'aparell digestiu
A la figura 28 es mostra la seva distribució segons la classificació
de la EPhMRA.
1 • 1 • 1 • 1 • _Qü aare s_dlh ep a t o t oxici.t a t_rel ación a t s_amb_els_fàrmaçs_an tj.-
ulçeroioi
En aquest apartat es descriuen tres notificacions (dues procedents de
Catalunya i una de Castella-Lleó) en les quals el fàrmac implicat és
oo»H-OOO
OC
OIS-
ro13
Q.
Ob
03•aira
ocCDn
inEOCncuLO
l/lCUOí
cuí.(OCi-to
cu
oLO
LO3
uto
oCO
CUs_
na
s-O)
JC
c
oc.cu3
cu4Jo.ou
323
o
O03
oc
VI\OJ
Iflo-ocu
cuX
i_•I— LOC •!-
CU LO-M O
tocc
«o
cuX>
o.3^en
i—CU•oLOo(OE
HO<*-
LO-4->CCUs-cu<+_
•r—
•oLO
^—CU
T3
»O•i—O33
JO»^s_
4-ÏLO
*^-O
í•
coCM
toí.3ü>
•p—
• ^
3;<coc+J•r-3
T3Oi-o.í.cuto
-C^—T3
cooLOO
4->•r-o.LOOl/>
**"*%
<cQg
sjco.LU
IT5
CU-oO•r-otoo
•r-l+-•r—COLOto
t—
O
to
</>cootoc
•r—JO
uí-cuLO
oo•r*oroo
*^"
•r*-4->
Oc(Ox•r-cu
4-«oEto
1—
ccuLOoLOo-u»1™Q.cooLO
LOuroES-
'«3
324
la cimetidina; quatre en les que la RAH es relaciona amb la ranitidi-
na -totes procedeixen de Catalunya- i una amb la tritiozina, que tam-
bé ve del centre català.
A la taula 50 es presenten les seves característiques. La relació de
causalitat és "possible" en la majoria dels casos excepte per als dos
primers -probable- i per al darrer, que és "definida".
Les tres primeres notificacions corresponen a quadres de toxicitat he
pática moderada (2 hepatitis citolítiques i una de caràcter mixt) on
el fàrmac pressumptament implicat va ser la cimetidina. Es tracta
d'una dona i dos homes de 38 a 70 anys que van rebre una dosi diària
de 400 mg a 1 g. En el primer pacient l'hepatitis va aparèixer als 8
dies d'haver iniciat el tractament i va ser de tipus citolític. La
malalta presentà també una nefritis intersticial secundària a la ci-
metidina, amb oligúria i edema generalitzat. Es recuperà de tot el
quadre als 11 dies però el seu estat general era molt precari, tenia
una insuficiència càrdio-respiratòria de base que l'abocà a la mort
al cap de menys d'una setmana. La serologia practicada va ser nega-
tiva i l'ecografia abdominal normal.
El pacient n9 2 va ser un home de 38 anys que va rebre la cimetidina
esporàdicament durant 2 anys. Cada vegada que la prenia presentava
astenia, anorexia i vòmits, motiu pel qual es suprimia el tractament.
L'hepatitis citolítica va aparèixer a les 2 setmanes d'iniciar la
•cooCO0S-0>u
r—3
4-'CreCOure
^/rei*-re
4Jïr™=3
„„Ç*
•r—s-flf
+J
ÍÜ+J»r—uXo4^04JreCL0)
•oCO-r"-ooV»
•r™CL0)
v>
"OJ•ooo0)
CT
4JCO
£0>
(Jres-reuCO
"reCL
uc•p-$_
D-
l
Oin
re
"3reh-
coco•P-oreí-O)co.0O
t/Í0reEt-
/re14-
OO01i.
p_"*
»oO) T-
•o ore ^™*»
O) $- co-O O) O»^J pH »^
«— 3 "OJ_ u • —O) O)Q. i-
4»)re
O|4->»0 4-> -r-s_ ro o
4-> CL-r-re O) x
CL. .C O4->
«o•r»
O) O — •••O U coO 3 O)
»r** n(3 *p~i- C "OO) •*- -~^Q. -
T3
•s^
ref- re
co reO r— l-o re 3
•oE*-
coureE
U.
>«re x"O O)LU CO
l J
cO)
«t » "
c urt
CL
1 1CO O) 1s- c /«O) -C
4_> CUC Z 0•r- > Z
co re ••r- *F~ r—4J o> re•r- 0 ES-r- S-
«+- O 0 •O) S- C COC O ) U
to o ••-re <_> x4-> • LU /OC r** 4>¿o) re •co •<- re coO) U > 4->5— -r» »p- »r-
CL, 4-> 4-> JD
1
,_4p~|
•p>CO
•p-p^/o4J
U
00
•ocooo
rec•5*->O)
u
u.ot».
p^
•r- «.0 1 -r-E O) re oí ••« S- -r- o O co
Q. X r— <_> 4J Ore /oí o LU -r- -oc ro s- i- .0 o)•r- -r- O O) • /« C•o > c oo re .c s-*p" re re > ^c4J XT « -r- OO) - CL4-) Z SI
. E ••- re o re o» ••t- -i- O O» • 3 *-»o 4-> c oí co cri~~.
re /o» re c oi N cooo 4J +-> T3 co »re enO) -r- CO «CO 3>i-Hî_ i- re u z <4- • —CL O > •!-
•r- 4-> CO TD CO •re i- re 4-> t- o i—•p- O) +•> -r- « -r- W> *-> C E <C 4J X« C O) /OZr— /O4J3 = r e c o > > r e 4 - > o )
1
LO
^^
•p-co•p-p^/o•*-»
(J
LOp-<
•oin
oo0f-H
rec•o•p—4-1O)E
-P"u
z:00co
CM
. re
re coE ffmt 4-^^ «p-O re fsc c /re
••- .cO-DO -i- OUJ 4J Z
•p»• c •
re re re•r- S_ 3O> Co re -r-r~ 4^O C C •S- O) O coa» •!- o oCO > -r-
c z xo fd ^t 'OZ 0 C¿ 4->
RSfOc
:f—0
•r~
O)
•oococo
p—re
4pJC0u
4JX
'i
coco
•oo
oooo
rec
•p-•o4->O)E
U
s:<£>in
co
re•r— 1•o o
r™»i— O •re t- co
O) UO^ f> *r~E X
O /OO Z 4->LOi— 1 • CO
ro 4->^3 C -r-E —X)re ~o /re
•r- J^re 4->3 -r- OC C Z
+J S. •c reO O) ••-OTJ 0>
i
oco
•o.O)•C
•NIO)
•4->
're
oco
-aocoooco
rec•p-•o4->•p—C
s-
s:^?«5
í-
^— re3C•p"4^C0u
»I—*
325
r-
•o0re3,r_I *COo
1
oinre
f—3reh-
(/)
Co
.f—o5»t-01
Mf*]f
0
toOreEj-«««*-co0)
4«)^w»
<c
«oO) -i-"0 O
re ^~"»O) S_ CO
-O 0) O)0 Q-M-
»>- 3 "O$_ u «— 'O) O)Q- U
4.Jre
-o -u -i-s- re o
•4-» Q.V-re o> xo. x: o
«oü) O -*•o u viO 3 O)
»•- "O ••-S- C-0O) •«- • —O. -
T5
«•i- -f- «ÇO -O T3o reO r— J-
re 3-o
I
uE
-reU-
^^4-> O)re x"O dlLU CO
4_>ccu
« «r"C (J
reCL
re•r" 1•o oi— *0 •ro S- ÇO
(U UCD CO -1-E X
O -OO Z -t->in•-H . 10
re 4->x» c -i-E ----Qre "o -re
•^* xire •*->3 -r- OC C Z•r- re4-> U *c reO O) T-O "O O»
i
oço
CLd>-C.
NO)
•1 *^_re
0ço
T3
0ro"•S^
0oço
rec•-o•r-"
4-*•^»crei.
2:Xi ^
r—«
ro
in
«s
ro•r- -r-C
r(& ^3 *l *
*-> -t- c to3 r— Oo -•- re -i-
^4- ••- X.»o o cn-o•t- C O -l->O -r- r-Ou ço O (O3 0 i- -MS_ Q) O) ••-d) 00 X)
•• -re^3 ro O -CE ••- Zre s- o
-re • zre u cuV> •!- i- •
s- +-> ja o3 S- O) OO 3 H- LU
are<oC r- «• - -oc toQ. M -i- OJa> re r— re -oN X • C T-W O r— :r- OE E t- re ure -t- u o ••-XI J- -i- O -Ms_ 4-> c s- s-ro O Oi CL O(J U CL u
inço
*j¡re4^(/)d)
"0u
IÓCSJ
•of— 1ço^s^
0oço
rec•^•o•r—4-*•r-
Creí.
U-^X^
çoço
u>
0z
*00LU
•^C •
{/}re o•r- T-CT XO -O
I— 4->0í- ÇOa> 4->CO 'P~
f^io -rez -c
arec•P»s-reCLa>
10
"w>re4^ÇOd>ou
f-H
••H
T3
*tf**—i
^OOÇO
rec•r"•otfm~
4-*•r*Cre&»
s:"X,
00u>
f**
11 1 -r— 1 •
re M- 4-> i N — »Q.4-» re • c «re çoo •<- cnvo i— ' > oo&v CO d) *r~ *^-^O^3 O C U • i— •d) o. re a> •CL CD 4-> i— 3T -
>O Z CL XI O •XI -r- » « -r- r-E U u 4-> re rere *^ re o re *o
CO -i— CL Q. re 4->»a> o o>-r- E s- dix) o. o x: o d)E X r- O "O Nre a» o •• o 3
4-> cu J- u- re E i-Q£ dl C3 -r- O
re ço fr- to reLO • CL4-> Ms. re • • -o to ai3 ••- « re T- di 3o 4-» > > ca oi cr
i
^^CM
4^X•r-
E
inço
•o»— i«3-^^0OCM
rec•r-NO•r-4~^•í.4^
z:^^^^^in
00
,ço
»O
•r»CLçoOto) *re&-OI•o•!»•
çocOU
HPXIEre
oreE
-reu.n
326
327
quarta tanda i cursà amb ictericia important; se li va prescriure
tractament amb hepatoprotectors. La RAH es recuperà als 45 dies sense
seqüeles i es canvià el tractament a ranitidina amb una bona toleràn-
cia. La serologia practicada va ser negativa i l'ecografia mostrà una
hepatopatia difusa (Vázquez Arnedo et al., 1987).
El cas n" 3 va ser un home de 56 anys en el qual l'hepatitis -de ti-
pus mixt- va aparèixer al cap d'aproximadament 1 mes de tractament
amb 800 mg al dia. No es disposa d'informació sobre els marcadors sé-
rologies d'hepatitis vírica i l'ecografia abdominal va ser normal.
Aquest pacient prenia fenitoïna des de feia més de 6 mesos per a unes
convulsions i també se li va retirar degut a la seva possible imp!ici
ció en el quadre. La cimetidina es va substituir per la ranitidina pe
rò el malalt no estava recuperat al cap d'un mes de seguiment.
En els altres quatre pacients el fàrmac implicat va ser la ranitidi-
na, bé que en 2 casos (nos 6 i 7) hi havia altres fàrmacs associats
que són potencialment hepatotòxics. Aquest grup inclou tres homes i
una dona d'edats compreses entre els 31 i els 68 anys. En tots els
pacients la dosi administrada va ser de 300 mg al dia.
Cal assenyalar que els dos primers casos procedeixen d'un assaig clí-
nic on s'avaluava l'eficàcia de la ranitidina i un metge participant
en l'estudi va ser el notificador d'ambdós.
328
Dos pacients van presentar un augment lleu de les transaminases i els
dos restants un quadre colestàsic. En 3 dels pacients l'hepatotoxici-
tat va aparèixer al cap d'aproximadament un mes de tractament i es
van recuperar en el mateix període. Un pacient (n* 6) va presentar
també manifestacions d'hipersensibilitat.
Els dos pacients amb quadres colestàsics prenien també altres fàrmacs
hepatotòxics. Un d'ells rebia carmabazepina i cotrimoxazol (vegeu
l'apartat 4.3.1.2) i Taltre heparina (vegeu l'apartat 4.3.2.5)
Finalment, el cas na 8 (Vázquez Cruz et al., 1983) correspon a un ho-
me de 57 anys tractat amb tritiozina per a una úlcera péptica. L'hepa
titis, de tipus mixt i gravetat moderada, va aparèixer al cap d'un
mes de tractament i s'acompanyà de neuropatía perifèrica. El pacient
va rebre vitamina K, i es recuperà en 24 dies. La serologia vírica
practicada va ser negativa. La biòpsia mostrà una necrosi centrizo-
nal, esteatosi i balonització dels hepatòcits (el pacient era un be-
vedor moderat). Es va produir una nova administració de la tritiozina
de manera accidental i tornà a aparèixer una alteració hepàtica.
4.3.3.2•_Quadres_d^hepatotoxicitat_relaciónats_amb_li lulfasil¿zuia
S'han enregistrat quatre notificacions de possibles RAH relacionades
329
amb la ingesta de sulfasalazina per al tractament de la colitis ulce-
rosa. Tres d'elles procedeixen de Catalunya (dues són publicacions) i
la restant de Castella-LLeó (correspon a una publicació).
Les seves principals característiques es descriuen a la taula 51.
La relació de causalitat es va considerar "definida" en tres casos i
"possible" en Taltre.
Es tracta de tres homes i una dona d'edats compreses entre 30 i 44
anys que van rebre entre 2 i 3 g de sulfasalazina al dia.
El període d'inducció va variar entre 7 i 26 dies i el de recuperació
entre 1 i 44 dies.
Tres d'aquests pacients van presentar un quadre de tipus mixt i el
quart no s'ha pogut classificar.
En tots els pacients la RAH es van associar a manifestacions d'hiper-
sensibilitat (erupció cutània, eosinofília, febre, conjuntivitis i/o
púrpura).
Tres pacients van ser tractats amb corticoides (nos 1, 3 i 4).
Hi va haver reexposició positiva en els casos n* 1, 2 i 4. La serolo-
•recÑreret/>reu-3
rer—rec/)+*'3.0•r-
re
re
0
X0
oreQ.CU-C
•b
r;ot/J.p_Q.0)
<SI
•oooO)3ey
to
Tu(Jrereo
20.
uc
o.1
LD
re
'sre
t—
(OCourei-0)to
.£3O
to0reEi_
-re«1
V)(U
5
cu -o•D i-
0cu re *— .•o $- too cu cu
£ 3-0Q) 0 O. O)
J-
re«o o|4->S- 4-> t-
4-> re ure o.··-0. CU X
-C O
CU f-T5 O -—.O U V)••- 3 CU
Q) C "OO. •!- •
T5
^^re rec/i reo s-O r— 3
re -o
2
4-> CUre x-o cuUJ <SI
4j
Ccu
c ureCL
1 . 1 1 1 • </! • CUi_ re r e « r e c u r e ^re4-> v o i T 3cu > o ic 4-> cu -i— to -r— -i— -r— o i
"O-i— Zre 3 CTt04^ Q) r— -Q »O O^- ' reO4-> re S- o • O 4J o» vv-rfo i- T- o : f—
•r- -i- -r- . S- «« i— •«- 4-J M- ¿1 O ••- VI S- f—b o c r e r e «O-1-OX34-» reo o. ocuo-r-
w O ' r e - r - _ i - -r- 1— s- »re oo o. c o 30) o.c/> z S- ••M 3 o «í- o.«*- oo i- cu c ü j a o ) « » r e r > «•r- >o o r— o co s o o o c u o » cucu reouoo> «r— o cj en t- c • ^ re "u cu co •^* ^* t« > f ^ CT>•i-u-i-s-ujr-i cu-i-re co « o -i-LiJcUi-H-) -i— o) c/i > • -r— üJ ro nj ro -) T-c oo re to *r~ •« ** o fimm o re ** i— 4^ r~ ' * os» *^3 O (J C O CU u) 4^ CJ S— CU re •*— 3 C OO Z 3 ••i-» Q.T- O C7Î S- - t -LUCU i--r-C Q- O) C O SI i —c x 4 - > z o o c JD-I-OO 3 ^DC s _ o r ) c u e a . · > - ' r eocu-re o-«- cu o o c 7 > - cu-rere »3 cu «O CU Q. • -i- E •*- re Q. SE r— • 14-4J-1- C3 . l - re«O>t04J
Di O) O) X O -i-> ««—s 3OI Q.- r - - r - - r -OCUJ3 .C r— 'O "O .O:i-»O'Ll_lD ^3 U O XS r— U 4-> -r-E - Xï4->S_ E3->- re -~^CX3 E r- E • f- •«- re x Mreoore-r- re ro s_ o > en re *o o • ra «j M- co cr>-o o
•r- -r- 4-> to Z Q. ••- -t-COr-l - i- i- tO - i - O O C U 4 - » Cre 4-> oo ro 4-> re 004JU reuou recca.c s-to -^- o. Q.T— -f- to » -o re -^ - » toQ- to-p- to^re-p-x tooJ-4J-OE.O S- (O O. O> X • 5-3 X í -4 ->OOCUre4->J33 re ••- o »re re 3 -r- x cu »o r— 3 s- o -o 3 3 o cu ••- -r- r—o E ca o : en o c a> c 4-> ro ocuZ4-> oucua: O)X> <c
i i i i
i ^™4 ^^ ^^t-H ro ^t"
•í4->•P™4->
4_> 4-> re 4->X X Q. X
•r«. *f-" (D "f™*E E J=. E
r%> •— « CM voCM 1-4 CM
"O *O "O "O
M- t— l CM <£>f— l CM t— l CM
CM CM CM CO
•s: s 14. s:^^. "^**. ^N. ^^>*f •"»• O •— 'r ro ro ro
-i CM ro *r
330
331
gia vírica practicada va ser negativa en el segon i el quart, mentre
que per al primer es disposa d'una biòpsia hepàtica que recolzà el
diagnòstic.
Excepte el primer cas, que es va considerar greu, -malgrat la seva
ràpida recuperació-, els altres van ser de gravetat moderada.
4.3.3.3. _Qu adres_dlhepatot oxj.cj.t a t_rel ación at s_amb_els_hipogluçe -
mian£s_orals
En aquest apartat es recullen dues notificacions -una procedent de
Catalunya i l'altra de Navarra- de dos quadres de gravetat moderada
de RAH relacionades amb l'ús de dues sulfonilurees -la glibenclamida
i la glipizida-. Les seves característiques es descriuen a la taula
52.
Es tracta de dues dones de 50 i 55 anys. La primera va rebre 7,5 mg
al dia de glibenclamida durant gairebé un mes. Cap al 18è dia de traç
tament va aparèixer una hepatitis que no es va poder classificar, bé
que la biòpsia recolzava l'etiologia tòxica. La relació de causalitat
entre el fàrmac i la RAH va ser "possible".
La segona pacient prenia 15 mg al dia de glipizida durant quasi 3 me-
•CO
p_res_oCO
Cre•g0)u3fi~O>Oo..e
CO
reCO
£í3X)•
S-4-)«
4_>
re4->
u•Xo+Jo+JfU0.0)
t3
CO•
•oOCO•
Q.<U
CO
0)-oCO0)3O"
CO
TO)
OrereuCO
lao.•^uc$_o.i
CMID
re^_
3re
1—
coc0"^ure>s_(UcoXI0
coure
*^0ll-
CO(Us-£.<í
S3Q) -r-
•O 0fl3 ^^
OJ í- co•O Q) 0)0 0.-.-
T 32.0) 0)O. í.
4Jre
O| 4-^•O +->•!-
j- re o4-> Q.-1-re o) xQ- .C O
•*-•«o
<1) O --»•a o co0 3 0
£ c-5Q) v- «_*Q. -
•o
^^lo•r— re
••- -0 T3co reO i— í-o re 3
•oi"
~~^
coUreF
XOu_
4-> O)« X
-O O)LlJ CO
4^CQ)
« »^C U
reQ.
(U coCO 4->
•f™^5 ^Qz /re. "c
0) O
X)• ™ *
4-> 0re oQ.LLJE0 -r-U C
re re ••r- -i— COCO O) Oa. o -i-'0 i— X••- o /oCU $- 4->
i
««HCM
CO•r-4»)•4^reQ.OJ
JC
00t— t
•of^+CMs,,
LT>
r**.
m"O.f»Ere^~uca>i-^~O)
u_^^oLO
f-H
O
oo
c -CO
re u»r— *r—
0> XO 'O
i— 4->oí- co(U 4->CO -r-
o -reZ -C
"0
re res- c•^ C
H- S-re oISl <4-0) 3
»-H
•r~core4^COO)
Q
0
^H
•ofx^
comf— 4
re"ü•r-Nl
Q.
^~O)
u.^^unun
CM
.co
S3
O.cooco4J
reí.0)
T3
coC0u
!QEre
ureEi-
•reu.
"
332
333
sos. Des de l'inici del tractament es va desenvolupar ictericia, amb
colúria i dolor abdominal. En aquell moment també rebia buformina pe-
rò la deixà de prendre al cap d'uns dos mesos aproximadament. Més
tard començà a prendre bezafibrat i tant aquest com la glipizida es
van retirar al mateix temps, i la pacient es recuperà ràpidament. De-
gut a què el bezafibrat també ha estat implicat en alguns quadres de
toxicitat hepàtica, es va considerar que podia haver tingut una rela-
ció amb l'evolució de la RAH, bé que no amb la seva aparició.
4.3.4. Fàrmacs actius sobre l'aparell respiratori
Es presenten cinc notificacions -procedents totes de Catalunya excep-
te l'última que és de Navarra- de RAH atribuïdes a fàrmacs actius so-
bre l'aparell respiratori segons la classificació de la EPhMRA (vegeu
figura 29). S'han exclòs d'aquest grup dues notificacions relaciona-
des amb antibiòtics i una amb analgèsics, que s'han analitzat dins
del seu grup corresponent.
Vegeu les seves principals característiques a la taula 53.
La relació de causalitat es va considerar "probable" en un cas,
"possible" en un altre i "condicional" en la resta.
-Si.1ta o•r- OO 3c E
<OIco +en co
r— Q, enO > to
co £1 «r-•»-' co i-cu roo co oro 3 ros- c coro *r~ -r-CL 0.1—
o)oCD
334
reXcCU.coi-
roC
•r~O
•r"
O4-
s_cu
otsl
Xo
oo
cepEo
cCD
OXCD•o
íO
13roo
coçoto
r—O
ro
cocoenU)CO
í.O•*Jroí.
•r—C.enO)S-
cuS-roo.ro
cu-QOco
co3
urocooro
<ro^-
OIS-d)
-oco
cu-o«ou3
-Q•i—i.
+->co•^O
I
ro
a.coOCO
COoroE
'ro
cocui.
i.cu
ECU-aoc.
cu3cr
cu-i-j
Io
ccu
c• cu
rou
oc
Ir-3
T3O
' Q.
i.CU>ro.c
coOcoO
CLcoOco
.CO3
Oro
o.
oc:s_c.
o"O
cu-o
O)X
oT3
»B
Co•^oroc:•r-JO
OoS-cuco
»o•r—OíOo
-O -t-
ro
cu
ocH3X
O)4->ro
CO)
COo
•r-»
s-o+J
ceí.
•r—
CLçoCUí-
^_
(—
CU
fÜQ.re.
<—
cus-f*^oço
ço3
•r—4^Ure
çoure2i--reti-
re
CO•*-»
3
•£J-+^rO
+J<O+J•f~oxo^^oJ^J
reCLcu^
•oço
•r-
•Ooço
•p«CLcu
,_cu-oçocucr
4_>ÇO
Tcu(J
res_reoço
reQ.
ucc_
Q_
1,
ro
ro
3ro
çoco
•r—0
>s-cuço
_Q0
»0•0reu•r"•ocI-H
çoço UCU reS- E
4-> S-i rO^c **••
"Ocu -r-•0 0
ro "*»cu s- ço•o cu cuO CL-r-'-3-0i- u • —cu cu
CL. j_
ro01 4J
«0 4J ••-i- ro O
1 -) ^^*P"~
re cu xCL. _c O
4J«0•r*
Q) CJ -«•O O çoO 3 CU
»t- "O vs- c-oCU -f- ->Q, -
•o
^^re•f- -p- reço -O T3O reOi— Î-
ro 3•o
enE
çoureE
xOu-
. _4-> CUre x
T3 CULU CO
4J
ccu
W *r~c u
reCL
1re O••- s-co (UCL CO CO
-o 4->•p- O *r-CQ Z -Q
-rO• • .e
1— d)re r— OE -Q Zt ,_ ,
O 4-> • ÇOC re re U
CL·i- -f-O E D> Xo o o -oLU O i— +->
re•r^:r"3S-CL
1
inC\J
. .çore
4_>(/)
cuf—ou
in^^
TD
in«9-
0
rec
•p>NIre
^_>•^3cr0)E
^^^x^in
_l
. ,+-> E
• r— Ore re U ÇO^ +^•r- . • re •!-4-> U- -r- XJre O ço -roO) f- CL.Ccu -oC • -r- 0
i— COZre re•r- E • •en i- ço cu •O O CU r— ÇO
r— c: ço -Q oO 3 -r- -i-J_ O <+- 4-> XCU O -r- rO -O00 LU TD CL+J
u1 +J
ro 0 -0E -r- i-eu en 3•o c cuCU ro C
rOcoço
c•oO)S-CL
i Ov— 4
•r-co•r-p^
-o•^
u
jg
o inCM
•OTJ
o o•-H <M
LO Of-H
roc"ireS-
cCU i—
Cl- Oí. NIO -r-
•— Eu cux •*->CU ÇO-o re
n«*
f1
.
^f
CVJ
•
o0LU •
CO•r- Oc •^—
xre -O•r- <4^DlO ço
r— -I-)O *r~S- -0cu -reÇO -C
o oz z
ço0+J
u•p-çoço
-ro
oCL
S-3•oo•r-
fH
ço•r*4^T-+à
íOQ.O)-C
ço
TU
*^*^x^0mCNJ
roc.•^r"~
•^ ••r-( B
ocu+J
U-* .IMIÓ
ço
ço^ ^• re »r-
rO *^ f*> ço -ro••- CLÄ4-J -Ore ••- ococo zcuc • •
r- Q)re re r—•r- E-0D) i- -r- .O O -4-> ÇO
r— C ro 0O CL·I-í- O E Xcu o o -o
OO LU O -t->
rOi -0
•i- 33 D>cr recO çoS- •!-r^ 4_>
j3re
r— CO T-
E Uro -r-•M E3 OX) S-r~ +•)ro ••-ço í.
0)
00
4^
x•
E
00
X)
inf-H
^^o0vo
rec•r^
•p^•p-(4^
ocu
•(->
U-^x.f*^
ro
·
S-oC re
o to0LU re
CL. •• *•"•*
rO ÇO r—•r- C re
0 £ S-i— 0o ci- O0) I—ÇO 'O
r— lO re >-Z E— '
rel T3
•i- 33 D>CT reco çoJ- -1-
-Q 4->
XIroc
•p-u•r- ®EO)O "D
4-^ 5-•i- CUS- ECU <C
«ch- E
-*í"4^C ^Ho(J re
•p-co
•p—
r^-o4^•r-u
(*•>CM
•oinCM
^^1
rec•r-r^
•r—•p-CL.ocu*->
2:^ N.IÓIÓ
in
B
-T-
^p
cuTD
reuc
^_
o'CU3enc"j£cuJ_X)oço
c:re3crrec"EreS-
ccus_ooxcu•oro
roxcu•ore
^^re
cu3cr
cocu•r"•o0
re•r—cuQ.
•o
•
çoS34->
CLçooço) ^reS-cu•oçocou
SI)JDEro
uroEu
xeU-
-°
335
336
Els dos primers episodis es relacionen amb la ingesta de fàrmacs an-
tihistamínics H¡.
El primer pacient era un home de 75 anys que prenia 10 mg al dia de
mequitazina per a un quadre de pruïja. Al cap de 45 dies de trac-
tament es detectà un quadre d'hepatitis colestàsica de gravetat
moderada que es recuperà 25 dies després de deixar el tractament.
L'ecografia abdominal va ser normal i la biòpsia hepàtica confirmà la
colestasi.
El segon pacient era una dona de 47 anys que rebia astemizol (10 mg
al dia) i dexclorfeniramina (6 mg al dia) per a un edema angioneu-
ròtic. Va prendre Tastemizol durant vint dies i la dexclorfeniramina
durant deu dies. Als cinc dies de prendre el primer fàrmac i quan ja
en feia uns deu que havia deixat el segon, es detectà una hepatitis
citolítica -de gravetat moderada-, que es recuperà als deu dies d'es-
tar sense cap tipus de tractament. La serologia vírica va ser negati-
va, l'ecografia abdominal normal i la gammagrafia mostrà una hepato-
patia difusa. La biòpsia hepàtica va recolzar el diagnòstic de citò-
lisi i a més es van apreciar signes de cronificació.
Aquesta dona també havia pres prednisona durant el mateix temps, que
es va retirar quan va aparèixer la RAH, però no s'ha considerat
aquest fàrmac com a sospitós degut a l a manca de referències biblio-
gràfiques que l'hagin incriminat.
337
Els tres casos restants es van atribuir a teofil.lina.
El pacient n8 3 era una dona de 62 anys que va rebre tres cullerades
al dia d'Elixifilin® (al voltant d'uns 250 mg de teofil.lina junt amb
iodur potàssic) durant quatre dies per a tractar un quadre de tos. Al
cap de tres dies va començar un quadre de malestar general, dolor ab-
dominal, colúria, i a l'exploració presentà hepatomegàlia. Es va re-
tirar el tractament i es va recuperar ràpidament, fet pel qual el
metge no va cursar la petició de serologia vírica ni altres explora-
cions complementàries. La gravetat d'aquest quadre es va considerar
lleu.
Els dos darrers casos (n* 4 i 5) corresponen a dos pacients amb bron-
quitis aguda que van rebre teofil.lina junt amb eritromicina. Es des-
criuen a l'apartat 4.3.1.1.
4.3.5. Fàrmacs actius sobre l'aparell locomotor
La seva distribució segons la classificació de la EPhMRA es presenta
a la figura 30.
1/1Oo
338
ouo
1O
omc
CO
-oXowQ.03C
J-cuta
-o
oo
Q.l/lO</)
i-o
ooo
octox•r-O)
E
(ti
ccu
V)o
n.
1 —
cu^_reo.re-*""cu-o0.
s-cr.
cu-o(/>of=jZ
«re
,i *
ccu<L
cu•^-o(/)
r—CU-o
•^03
OV)
C/lOre
<ro**"V)cuí_4J
(O
•r—JC
i.CU
rep—_k_
ccu-a0Q.
cu3CT
cu-MO.
ooccus_•^ccu
3•>-
OreC/5
•r—Q.
OE
• r-*LQ.
tn
E
O
</>O
"O
cuT3
I/)CUXÍJI
V)• r«IO0-orei/)courec
•r—
•i- OO •*—'
I
o
ros_C7>
•r-U.
o:
Ir-
"OO
cul/l
o>o•r-O«O
339
4.3.5.1. _Qu adre s_dlhep a t ot OXJ.C j.t a t_re 1 ación at s_amb_els_an algèsic s.
Durant el període de l'estudi s'han rebut 12 notificacions de RAH
pressumptament relacionades amb la ingesta d'analgèsics. En quatre
d'elles el fàrmac implicat és l'àcid acetilsalicílic (AAS) -en una
també s'inclou el paracetamol-, en quatre més el paracetamol, en dues
l'acetilsalicilat de lisina (ASL), en una el Tonopan® (combinació a
dosis fixes de propifenazona, cafeïna i dihidroergotamina), i en l'úl
tima TAdalgur® (combinació de glafenina i tiocolxicòsid).
També s'analitzen dins del grup dels analgèsics tres notificacions on
el fàrmac possiblement implicat (sol o bé acompanyat d'altres prepa-
rats) és el triflusal. Degut a la seva similitud amb l'AAS, les tres
notificacions rebudes s'han inclòs en aquest grup.
Tretze notificacions (81,3%) procedeixen de Catalunya. Les dues res-
tants (12,5%) corresponen una a Navarra i l'altra a Cantàbria (6,2%).
La relació de causalitat es va considerar probable en 7 notifica-
cions, possible en 6 i en dues més és condicional.
Les seves característiques més destacades es mostren a la taula 54.
Els quatre episodis relacionats amb TAAS es refereixen a 3 dones i 1
home d'edats compreses entre 7 i 70 anys tractats amb dosis que van
variar entre 0,5 i 6 g al dia. El període d'inducció va variar entre
•COuCO
/CUOír"-wcreco
r—reCO
-t->3
-O
C4_>re
•4-Jre
•*->u•^x0-Mo4JreCLO)-C*.-oto
•f—
•ooco
•r—CLOJ
co
O)•ocoO)3cr••-
3!O)
ures-reoco'rëCL
Ocr0.
1
LD
re3rer-
coC0
»1—
Om>J4ocojaO
'O•r—Ureu•r*"üci—i
10co ocu re1- E
4-> S-r— /re^c ^4—
Q) -r-"O O
O S- coT3 Q) tVO CL·I-«- 3 -Oí- U • —O) CU0. i-
4^re
OI-M* D i+^ *^~i- re o
4-3 CU "r*re cu xO. J= O
4-»
S3•
o» u —*•0 0 toO 3 CU
»i— T3 -i—í- C 73CU •'- •— 'D. -
• 5
\
re•r- »r- reco "O ^Oo reOr— J-
re 3•o
en
coureps£_
/reu_
re x•o cuLU CO
4-.Ccu
c oreCL
1/rej=oz.
•re ••f- CO
ü> oO T-
r- Xo /oi- -MCUto to
4->0 f-z. ja
recu^~rett-cu0
i
i
reu
f^m
c'Os-u
•_c
1
•4_>coux^
1
t/)r
<
u.r— «
vo
-1
*• ocu or- LU •J3 CO•r- -i- 04-> C -r-re xCL re -oE — 4J0 D>o o co
r— 4Jre o •>-•f- J- .0co cu /reCL oo JZ/o• • -00CQ Z. Z.
*0 S- r-•i- re re0 r— S-re 3 jas- u cuCU to i-
4-> re cur— > 0re
<o
'Ö 'SE Ere re
"O 4->•r- CUs- o
•e- reCL S-•r- raT3 Q.
t>-CM
•r-core4^cocu
r—OU
çoCXI
•oCOCM^x^ir>o
co<t<
z:0r"·
CM
1cu o
TD S-CL
•r"co CUo co•o c
cuja coEre re
•r-re x?3C i—•r- «4->C 05O0 •*,_>r^ccu3•r^
o:<c
i
i-«.
CLCU
•
rsi0)
•4_)r—fO
CO
-oCNJ"X^to
00
•f-
u_
inCM
co
B
OJ•r-
eno •
l— COO uS- •!-
cu xco /o
4->OZ co
4->• »r-
co jacu /reE J=cu
r— Oja z
i/re/~
oz.
•
re ••r- COen oO •!-
i— X0 -0S- 4->cuco co
4->O -r-z jai—•r—CCU
3•"-J
o;<t
i
oro
CLCU
•
MCU
•+Jr—re
0LOt— 1
nrj
OI-HCM^»^CM
CO
«£
u.f^
Tf
•
O)^^o
•r—| ^
reCLE0(J
re•r—toCU
/O
m
•t—cores_>
i
r>*I-H
CU^^cu
-oco
CM
•oCM^x»ir>
—
ico«t
^f*^
in
•re3C
[ 'Co0
340
•oure3C•r*
COo
1
inre3re
I—
coeo
•r—UreS-0)co.0O
«O•r—(JreuT3c
1—4
COco ucu reS- E+-> S-i — re^t * "~
»OCU ••-•o oCU V- co-o cu cuO CX-t-«- 3 -oi- 0 --^CU CU0. J-
reO|4->
«O ••-> i-$- ra o
re cu xo. .c o
«oQ) O —
•O O co0 3 CU
S- C "OCU i- ^Q- -
•o
re•1- •!- n
CO o reOí— i-
re 3T3
01
COUre
•reu.
^^4-> CUta x-o cuUJ V)
+>ccu
Oí *^m
c ureo.
• rere -i-> CO•r- Q.+J -Ore •!-OI CQcuc •« re
Oí £••0 0
r— Coi- Ocu o00 LU
,_•^
ccu~T
•r™}
C£ct
1
1
Br-CO
lü•0
jiu
m
-ocoí-
irT
_ioo«£
LL.^O)CNJ
iO
CO 10) -t-•i- Q. CO•O 4J
S- -^co CU JDC Q.'«
3:. < o
cu ex: zo *0 •••- 4- E4-> rere co uo. c ••-E « xO J3 Oo re s-
c -^CU 00E O COs- s- eno cu •— i•r- >S- -r- ..cu ex: •
^_) *im^f—
co reo «rea. o 4->
•i- CU• f~-
co JO CUO 3 4->•i- ex cx cu•O CO 3•*-> CU 0.
òLU •
CO•r- OC -r-
Xre »o•r- 4JOíO co
r~~ 1 'O T-
S- .0cu •reco .co oZ Z
»O i- i—•^- re re(J r— S-re 3 xiS- U O)CU co i-
•*-> re cu•— > ore
1 r—O 0S- E rtOre re C
r— re -o -t-(J TD •<- CO0 -f- J- 0S- N v N•o re ex re•f^ »^ ••_ ^^
-.c +J XJ ex
oCO
-F-co«
cocuou
rer»4
rev«4
• ^en0
"reco3
r—
**.•f—S-
u_v^^COh>"
r».
QQ CO CO3Z 4J 0>••-$-
J3 CU•^ •« +Jj: co •
«t cu -.n: o i— r-.> Z r— 00
re enre • cu •— i
«r- re **-oí >o ••- co •
i— +J O r—o re •<- nS- Oí XO> <D 'O -4->00 C -U 0)
rec
• »^+J 4_)i— CUre s-
10UreMre•occu-0
Evo
•^co'^.•O1 *
U
reCM
reCM*^^ro0
"reco3
r—^~*^S-
Lu•s.
1O
'
CO
^«xre3C
4_>Cou
• — '
341
•\f^,p_
ore3c
coo
1
<«*•inre
"3ro
t—
coco•t«
urO>S-cuco
JO0
»r™uro0•^
•DC
H- 4
COco OCU reS- E4-* ^p™* xe^C ·
cu -P-"O O
flj ^"^
O S- co•U O) CUO CL-P-
»t- 3 "Oí- 0 *^cu cuD- S-
4^re
O|4->•O +J >p-
i- ro O4J O.-P-rO CU XO. .C O
+j
•oO) O '-.
•O U coO 3 CU
-p- TJ -P-í- C-0CU "p~ ^
•b
rO•r- ro
•r- -O "Oco ro0 i— I-O re 3
•oD)
coUrOES-
xeu.
4-> d)ro x
T5 CULU «0
4->
CU
C UraCL
• ClflS ^^ flj»^ *p—
i— • TJ»p- rO(4_ > p—O -r- roC -l->•r- ro O>co enO O) OCU C 0
p-HJ3 ro iE •>- 0re cnco
0re f— ro •co o 4-> rcS- S- co O3 O) CU ^o c/o oi-o
i
i
«si-O^
•p™CO•p-P_
•0
•F—
(J
inCM
-oo^CM
^^voo
^~roco3
Cfc-
•p^S-
z:^^^to1£>
a>
*o •O O)LU r— •
-ü CO•r- »p™ OC 4-> •!-
rO Xra CL -O•r- E -M
. D) 0O U co
r— +•>O ro -r-í- -r- JDO) co .roco o j-
'O0 -r- 0
s-0^^0-a
oco
CO i —CU roJD CS- •*-CU O.C -r-
"UCUE
i
re-r- OCO t-O 4->i- .toí. CL•i- CUU -C
inot— i
•o0CM1— 1
^^ino
"0Ero+J
CUura1.raCL
LL.^^^
CMi£>
Oi— t
1i .ro
•r- J=
rO Ocnzcuc •
CQ ro:n E •> S- co
0 Uro C -i-•r- XD)O 'OO O 4->
r— LUO COí. • 4->CU ro -i—
OO > JD
O)i-oCU
**"
1
of— 1
•r~CO•r-P^
/O
»r-
u
ro
•ococo
"0Era+J
a>oras-raCL
s:^^^
Oco
^_i-H
1
/ro^^O•z.
•
rO ••r- COcn u0 •!-
r- XO 'OS- -f->O)co co
1 *
0 ••-Z J3
S-S- roO X)r- E0 3
T3 i—
©
rüC
10 »r~4-> "O•i- i-X 0)c: cro i-0) S-o co
IÓcH
CLCU
•MCU
•4_)P^re
ooI— 1
TU
OCMr-l
^^ino
"0Ero+J
0)Oraí.raO.
U-
^^^en**•
CM••
0
0• z.
a>P— •JD O•r- O4_> LU •ro coQ. -r- «JE C -r-O XU ro /O
•r- 4-»ro D>•r- O COCO r— •»->CL O -r-
-O S- -O•r- CU 'teca co .c
S-ro S-
roS- i—O 2
i— 0O -r-
T3 4->
P^OEre
•p-s-•r- reCLOO
•p™ ^C"O ^C
CMCO
•p-coro4^COCU
f—0u
coCM
•o00p-l*^^1
'oEro^JcuuroS-roCL
^"^x^0r—
co•~^
•OOLU •
CO•P- 0C -P-
XrO .O
•p- 4->
O cor— 4->0 -P-S- JOCU -rOCO JZ
O OZ. Z.
cuS-o0)
rOc
p^,
r—•r—U
CLEre
1
.p-core
4->coCU
f—o(J
CM
•oCM
uCL3CO
CM
®p—ro^J
UCUs-t~tcuu.
u_^^cnr~-
í-•"
««ro3C
1 \COu
342
^0»í™
u«3c
•r—4_1Coo
,«a-inre"3re
t—
00c0
•r~ure>S-0)U).QO
*o•r—Oreu
•r™TJC
»—i
tobO Ocu res- E
4_> i_i — re<C<4-
•oCU T-•o o
re — .O) S- oo
TO O) CUO CL·I-V- 3 "OS- O >— •cu cu0- J_
4->re
01 -M<O 4_> v-s- re o
•*-> CL·I-« cu xo. .c o
4_>
«ocu o -^•o o wO 3 CU
ÍI C-0CU *^ ^— J
Q- -•o
X^J^xre•f- re
•i- -o "Ooo re0 i— 1-Q re 3
•oO)
ureE
.reu.
•u cure x
T3 CULU 00
ccu
c oreCv
i iO) 'OC 4->
•r— re t/i•i- +j
cu re Di-r-S- ••- 0 X)jo c « — recu ^re o .c4- 4-> J-
3 CU O.Q 0 00 ZEre »o • •
•i- re rere u ••-> > •bO Q.ÎI- •<- V)S- 3 3 •»-> O3 i- s- re -r-l_> CU CL Dl X
re^cres_D>•^
E
QEreNreou
0ço
00•[ ^•r"•M
CLCU
rein
reini
creCLOCOH-
U.^O
ini—»
re oo"0 CU J- 4->•r- 3C O>-r-(J > 1 -Qc /re3 re -c
o> o• 0 O Z
4-> i— 0i— O LU •re j- r—
cu • rere oo re E
4-> > S- •C • -r- O bOCU r— +-> C Obo re re -r—cu c o> re xJ_ CU CU -r- 'OO- i- C U- 4->
iS-re s-
reC- ^^
0 3r— OO f-
T3 4->
i
infn-l
•(O•P—^«'0
•^U
lO
•o10• ^^00
cT
T3
+ oo-O
re o•r- XC i—cu o
»4- Ure ov+·*
s:^^_VOr»
IÓ
^re•r"
/re•r— •w ^_
Dl O
re reoo cu*O 'r- (J4-> re•i— re S-CL -r- reoo > CLO r^co re cu
bl "O4_>re ^ DIt. «•- Ecu c-o re o"- E 000 O IÓC i.O JO0 - E
bo re«CU 3_O <D 00E > ••"« -r- S-
•«-> c oO C i-re o boS- O CL
/re í- 3u_ u oon -Q o
•rec•f—oo•*-r~cu•o4_)re^~•^ur_reoo
r—•r—-MCUUren
— ioo«C
U
Ju
1/1r~~·p™4-*CUUre-ou
•TO
n00
*t
•bO
.^ cut— t/>o rex -o
| * ^c reO) (JCL re3 C/1
(4~ ^~O
4- CLO
'CU U0 3« Es-
•r—
^~ *^CU CLE
CUII T3
® re• j . ^•r- 0X CC 'CUre ooCU 00o cu••> +reC r~~
•<- O
re re•4-J 4->0 0)Dl Os- recu s-o reí. Q.•o••- IIJC
•O r—re
4* i *o
re cuc í.
ir" *"**
cu cuij_ Li-reu •-
re+ ^™
h—
« XC OO 4->NI Ore oic s-O) CU
»4- 0
CL "DO -r-S- .£CL·I-
•oCU•o +oo recu cx ••-•r- CL<4- S-
cuV) bO
•r— CU00 S-0•a -*-re re
•o«o •<-••- Eu rere CLc o
•^~ ^~-D U
O IICJ
n re
C T3re s-CL CU0 CC -F-
0 S-1— OQ
343
344
2 dies i gairebé 5 mesos i el de recuperació entre 7 dies i un mes.
Dues pacients van presentar un augment de les transaminases de caràç
ter lleu (en un cas hi havia també un augment de la FA). Una d'aques-
tes (n* 3) va presentar la RAH en augmentar la dosi de 4 a 6 g i va
desaparèixer quan es va restablir el tractament a dosis inferiors.
Una altra pacient va presentar una colestasi i la darrera una hepa-
titis crònica. Aquesta era una dona de 61 anys que per a una cefalea
prenia AAS de manera continuada des de feia temps. La RAH continuava
al cap de dos mesos de seguiment i sense que es suprimís la ingesta
d'AAS.
L'AAS era utilitzat per al tractament d'una artritis reumatoide en
dues ocasions, per a una cefalea en una altra i per a patologia vas-
cular cerebral en la restant.
Un malalt (n* 1) també havia pres paracetamol fins 5 dies abans del
diagnòstic de colestasi. Es va considerar que aquest fàrmac podria
estar-hi relacionat.
En els dos pacients que segueixen el fàrmac implicat va ser l'ace-
tilsalicilat de lisina (ASL). El primer (n* 5) era un noi de 7 anys
que va rebre aquest fàrmac per a una virasi durant 2 dies, quan van
aparèixer vòmits, dolor abdominal, cefalea, alteració de la conscièn
eia i midriasi. A l'analítica destacava un augment de les TA i de
345
l'amoni. Es van practicar totes les exploracions pertinents (fons
d'ull, punció lumbar, TAC i EEG, biòpsia hepàtica) i es va diagnos-
ticar una síndrome de Reye. Malgrat que el quadre és greu i presenta
una elevada mortalitat, el pacient es va recuperar en unes dues set-
manes.
El cas n8 6 va ser una noia de 29 anys amb una artritis reumatoide
juvenil per a la qual va rebre inicialment aurotiomalat sòdic (25 mg
a la setmana), piroxicam (20 mg) i metilprednisolona durant 15 dies.
La pacient va presentar febre, ictericia, vòmits, hipotensió i una
hepatitis citolítica greu, motiu pel qual es retirà tota aquesta me-
dicació -excepte els corticoides- i s'instaurà tractament amb dextrà,
vitamina K i antibioticoteràpia (per una infecció sobreafegida de les
vies urinàries). La noia es recuperà als 44 dies. La serologia practi
cada va ser negativa i l'ecografia mostrà unes vies biliars normals.
La malalta se'n va anar d'alta, amb l'analítica normalitzada i trac-
tament amb metilprednisolona i ASL (5,4 g al dia). Al cap d'aproxi-
madament una setmana va presentar de nou una citòlisi greu. Es va
retirar l'ASL i la pacient referia una milloria als 15 dies però al
cap de gairebé mig any les TA no s'havien normalitzat. A la biòpsia
hepàtica s'observaven canvis histologies compatibles amb una hepa-
titis tòxica. Finalment la malalta va seguir tractament amb sals
d'or, que va tolerar bé.
Els tres casos de toxicitat hepàtica que es van relacionar amb l'ad-
346
ministrado de triflusal (nos 7, 8 i 9) corresponien a dues dones de
73 i 76 anys i a un home de 66 anys.
Las dosis utilitzades van variar entre 300 i 900 mg. El període d'in-
ducció, molt variable, va oscil·lar entre 1 mes aproximadament i 2
anys; la recuperació es va produir al cap d'entre 1 i 6 mesos després
de deixar el tractament.
Dos pacients van presentar un quadre de citòlisi un d'ells acompanyat
d'eosinofília i 1'altre de colestasi.
En una ocasió el triflusal s'utilitzava per problemes vasculars cere-
brals i en l'altra per a una alteració retiniana. Un pacient (n8 7)
també prenia hidroclorotiazida; es considera que també podria haver
estat la causant de la colestasi. Una altra pacient (n* 8) havia re-
but també bendazac (1,5 g al dia) per a unes cataractes dos mesos
abans d'iniciar el quadre, fàrmac que es va retirar junt amb el tri-
flusal. El metge notificador va considerar només el bendazac com a
possible causant de la citòlisi hepàtica. Posteriorment el cas es
publicà (Ballesteros et al., 1987) junt amb un altre cas relacionat
amb el bendazac observat pel mateix metge i que es comentarà a Tapar
tat 4.3.6.
En els 5 pacients següents (nos 10 a 14) el fàrmac que es va relacio-
nar amb el trastorn hepàtic va ser el paracetamol. Es tracta de tres
347
dones i dos homes. Les seves edats oscil·laven entre 30 i 79 anys. La
dosi diària variava de 500 mg a 3 g. En el cas na 10 el pacient havia
pres paracetamol regularment durant uns 4 mesos. La RAH que va apa-
rèixer va ser una cirrosi hepàtica que es va considerar greu. La bioß
sia confirmà el diagnòstic. Cal afegir que aquesta dona prenia regu-
larment herbes medicinals (crotón niveus, romaní, sàlvia i sanguinà-
ria, i per a cap d'aquestes s'ha descrit clarament la producció de
toxicitat hepàtica).
El període d'inducció, molt variable, comprenia des de 2 dies fins a
4 mesos. Els tres pacients que es van recuperar (ns 11, 12 i 13) ho
van fer als 10, 16 i 32 dies respectivament.
Pel que fa al patró o tipus d'hepatotoxicitat, a part de la cirrosi
hepàtica, en un cas (n9 11) es presentà una hepatitis citolítica -la
serologia al VHB va ser negativa i l'ecografia abdominal normal-. En
el pacient n* 12 va aparèixer un augment lleu de les TA i de la -y-GT.
Aquesta dona també prenia Deanxit® (combinació a dosis fixes de meli-
tracè i flupentixol) i Brinerdina® (associació de clopamida, reserpi-
na i dihidroergotoxina). No es va disposar de serologia vírica.
Els dos pacients següents (nos 13 i 14) van presentar un quadre mode-
rat de colestasi. El primer deixà el paracetamol 5 dies abans de
l'aparició del quadre. A més havia pres AAS durant el mateix període
que es detectà la lesió hepàtica, per tant l'AAS s'ha considerat tam-
348
bé relacionat amb el quadre. A més, rebia dipiridamol durant el ma-
teix període que l'AAS, però aquest no es va implicar en la RAH degut
a l'absència de referències en la literatura sobre els seus efectes
indesitjables de tipus hepàtic. Es disposà d'una biòpsia que recolza-
va el diagnòstic.
El darrer pacient (n" 14) va rebre Febrectal® (combinació a dosis fi-
xes de paracetamol -600 mg- essència de pi i mucopolisacaridases) per
via rectal durant dos dies. També presentà una hepatitis colestàsica
de la qual es desconeix el desenllaç.
No es disposa d'informació sobre la serologia vírica ni consta que
s'hagués practicat una ecografia abdominal. La pacient estava prenent
ampicil.lina durant el mateix període, però aquesta no s'ha implicat
en la producció de la RAH degut a què la seva hepatotoxicitat no està
ben establerta. El metge notificador referia un episodi similar d'e-
tiologia desconeguda cinc anys abans.
Cap d'aquests cinc pacients tenia història d'ingesta crònica d'alco-
hol.
La pacient na 15 va ser una dona de 40 anys que des de feia 5 anys
prenia ocasionalment Tonopan® (combinació a dosis fixes de propife-
nazona, cafeïna i dihidroergotamina) per a una migranya. Al cap
d'aquest temps, i quan feia uns 30 dies que rebia clobazam, presentà
349
una hepatitis que va cursar amb ictericia, hepatomegàlia, febre,
pruïja i erupció màculo-papular. Es recuperà al cap d'un mes i la
serologia vírica va ser negativa.
El darrer pacient (n" 16) va ser un home de 76 anys que prenia Adal-
gur® (glafenina -500 mg- i tiocolxicòsid) per a dolor articular. Al
cap de sis dies de tractament va aparèixer un quadre d'hepatitis ci-
tolítica, amb augment de la FA, la -y-GT i la bilirubina sérica, que
es va associar a una alteració de la funció renal. Tot el quadre es
va recuperar dues setmanes després de retirar el tractament. La se-
rologia al VHB va ser negativa i l'ecografia i la gammagrafia hepà-
tica van ser normals.
4.3.5.2. _Quadres_dlhepatotoxj.cit at_rel ación a t s_amb_els_an tj.i n flamat o:
rii no_esteroïdals_(AINEl
Durant el període de l'estudi s'han rebut 18 notificacions en les
quals el fàrmac implicat ha estat un AINE. La majoria (55,5%) prove-
nen de Catalunya, tres (16,7%) de la Comunitat Valenciana, dues
(11,1%) de Castella-Lleó i Navarra i una (5,5%) de Cantàbria. A la
taula 55 se n'indiquen les característiques.
En cinc notificacions el fàrmac sospitós va ser el diclofenac, en
•COr^re•al^
0s-0)4«}CO0)
0cCO•^
o4->reEre
14—c.,_4_>CreCO^~reCO
*f3
JO•S_4^re4^re4^•r-
O•Xo4^0+JÍTJ0.O)
Í1•oCO
•r—-OOCO
•r—Q.O)
COr-^0)•oCO0)3O"
co*^
OJ
Ures_reuCO
reexuc
Q-
l
LO
re
3re
1—
COCo•r"0re>j-0)CO
JOo
CO«J
co re0) Ei- í.
4-> /rel™~ ^4—«t
O) «O•U -r-
O • .o> re co
T5 S- OJO O) -i-
»•- O.T3J- 3 O) UQ. CU
s-4^re
0|4->«O 4-> ••-s- re u4-> CX-i-« 0) XQ. J= O
4->S3•
cu o —^T3 O COO 3 CU
*»— "u *^-^~ C» ^OQ> *r- «^d. -.
•o
^*^re•i- re
"^ "U "Uco reO i— i-Q re 3
•o
—
coureES-
tt&u_
^_re x
"O CuUJ co
^Jc(V
c un)Q.
•00UJ
o•z.
•rt>
•r™.|_>
m
O) 00C 0
.)—
en xz -o^> 4^
re co•r- 4J0)--0 JOi — re0 J=
u) Oto z:
i
0ro
•^>core
4-> reco í-0) 3
r— C3.OU
^^f_^
•oLOt-H
^^ooI— 1
urecO)
<4-o^-u•
•o
s^vD1—1
„
1i 0)O.Q:'O CO•r- . +JCO í. •!-
re jo• c .re
i— O J=re •>-Ei— 0s- &>z0 Cc re •
o> «O o >O T3 •«-UJ 3 4->
CU -i-• co co
re o. o•i- EX0> O)O O)^O
r—* ^ * *r~O O) U •i- l*- -i- coO) co OCO •• O T-
re ex xO "- X 'O2 CO Q) 4->
i
LOt-^
•r-COrei *coO)
'OU
LO
•oLO^H
^^OoI-H
(JrecO)14-o
f—«o•r-T3
^ro00
csj
co1 ^
ff—
JO.rer™
Oz.
•
ooUJ
•^>
cre•^Oioo •S- coO) (JCO •!-
XO 'OZ 4->
1
ro
co4j•r-4->reexO)
JZ
r».
T3
00
0LO
*—4
orecO)
(4«o
^~u•^
•u
u_
CSJ
""
ro
ure •<-c c0)4- reO T-
r— O>u o•r" r™"•o o
J- •O) O) co
•O co O• >
O> O XE •Z.'O
o •O I— CO•~H re 4J
4-> *r-re u jQ•r- CU ,(9JO Î- J=
CUí. re o
•i- Zco >
«OJE S- O
O) O< O.LU
1
otsj
co
^_j•r-
^ *reexO)-C
^^t— t
•o»a-»-H
^^0of— I
urecO)
ou•^
•o
u.^J-ro
ri-
re•r-CO •ex co'0 0
ço x'O
re> CO
•r— 4-)1 * ,f—
re joo>'reCU J=c
oen z^> •
O)re i—•r- JOO>T-
O 4->i— reo exS- Ecu oto o
<orec^_
m *r~Q E *->KI) re exX CX"-o cu í-S- N 4->ex re v-re -r- Ec -o «
i
reu•r- rec >,0 f-S- 4->U O
reJ=
recsj
CO
cre
LO^^^^^LOCSJ
Ureccu0
13•r—
•o
U.
csjvo
LO
^^^re3C
I »Coo
350
^^»oo3C
CO
<_>
1
inin
re
re1—
COcO
Ore>s-0)CO
JQ0
COu
co reCU Ei- S-
-t-> «re^- t>—<£
'OCU -i-
"O O «**•»re co
0) l_ Q)"O QJ -r-O Q.-O
*pn- ^3 '••M«'
s- oO) O)Q. S_
re0|4->
«O -M ••-s- re o*j ca.-«-re tv xo-x: o
«oQ) O —^
"O O coO 3 CU
£ c -5CU *r~ *—••a. -
-o
re•i- re
•r- -O "Oco reOí— í-o re 3
•oen
""•"*
coureE
«reu_
^^4-> (Ure xT3 O)LU CO
*->CCU
c ureo.
COi ^•^»JD»re-C
uz
•
ot_)LU
•^C
re»i—eno'S •s- coCU UCO T-
XO 'O
1
r**.
•r—
re4^coCU
OU
1
1v^oCM
reu•f
x0S-•r"O.
u.^^^CSJ
*"*
tX)
V)
^J•p-fï
*fl3.C
02=
•ooLU
•i—C
re•r—Cno'0 •i- cotv uCO •!-
Xo «oZ •)->
rec
^—cu3CT
oÇO
core4^COCU
o(J
inf
•oin^^^^^oCM
reu
•i—xos-
•f—
Q.
^^
^^^f^.VO
r-^
^f>• E
i— re« oE 0) S-S- S- Q)o -o >C « -r-
3 C¿o er- —oLU i— CO •
re o —.- 3 -r- 00
« en x oo> ••- «0 CT>-.- +j i— i+-> rere *4- co -en +j •Q) 4J -i- i—c c ja re
re /rere > .c +J••- re cucn-o oo c z cu
r— O) +->o • cS- CO — 1 CUCu SCU < 3
OO S e£ Q.
i
^»^*
CO•^r—«0
•r-o
ir>«.H
^
LO
r— *'s^0CM
Ereu•^X0s-•^
CL
u_^^^tr>OJ
co
• ire /o
i > -Mre T-S- 4-> COcu re -M+j cn-r-i— CU J203 C '03
JZ•r- «
•r- Ore cnz•i- O
>•- O O)t . 5ta ^~>
O CU XIC t/> ••-•^ *4^co • reo co o.0) i— E
re ox> c oE cure s- re
•r—re co co .co c o. coJ_ 0 /O 03 •<- •<- -r-O U CQ X
>0/reS-o3
c .Oco
•r—
COi— COre cu
•^•M "OS-o roE LO
4-*X
•r—
E
OCO
•ooCO^^o^f
1oCM
Ereu•^XoS-•o.
u_^s^
*^ID
en
•r— •
reEí.0c00LU
•re ••p- CO+-> 0re -l'-en Xcu /oc •*->re co•r- 4->cn-r-0 J2
i— /reo x:CU (_)c^ z
reco reco c'c 'i•e» coOJ OS- T-
Q.-O
f»*»
CO
bO•^f—*o4_)•u
0en
^oen^^i
%•^co•oc
1— 1
L^^^^»3-VD
O••
i ^re3C
4^Coo
351
•«oure3C
Coo
1
minre3reh-
t/lC0
oa>i-cu
_Q
o
V)V) 0cu reS- E
4-) im
^— *<Ö
<£ M.
«0eu •<-
T3 U
cu i- w>T3 CU CUO O.f
•*- 3 T3S- U ^CU CUO- S_
•4->
öl re«o •«-> •*->s- re •»-
4-> O. Ure cu t—Q- .C X
O*->
«O
eo u . — •T3 U VIO 3 CU«^ ^5 »r«i- e -oo. * •
•o
-^«^^^re••- re
* ™ 3 ^Ov» reOí— Í-Q re 3
•os00Urep:c
«reu_
^v^4-> CUre x"O CUUJ 00
4->ccu
c ureo.
oz
*re^>•p~-!->reOícuc
cetacs»•r™
1
*<C "5ac u
xPÔ ' ?•r- +JO1O W
•K 4^
O •>-i- -QCD ' 9</) -C
<arec• ·o•f"EOS»
4«>»r-
OJ
i
.?«»
t/}«r»|HW.
-O
op-
U
t
1
"X^i
o•co•oc
»•M
U-*Xw
•d-in
•— if»4
re•r-S/5a.'O»^CO
•re>•r"[ ^
reoícucca •• "r~•> (/Î
rere +->•i- V)o> cuOí—
i— O0 US-OJ CU
</) "O
1
.ro
»^t/i»^•~'O
•r~U
o
-oCMCM
ü
ro
*o•co•oc
u.s>1
COro
CMf-^
. -oi— rere T3E-r-
s- >o rec zO NO CUUJ Q.
*o• — 1
re •—*>•i— t/i*-> ure * ™ *O) X *-»CU 'O l-~C 4-> CO
C71rO l/l •— i
•t— +¿Oî*^" "O X) •r- -re i—o .c res-CU O 4->ço z cu
1
COro^M
4_>X
rf—
e
CMCM
•ooroinCM
~
reC^
ure+jcuEO•oc
•r—
s:***^unm
ro^-4
(/)
^^
>r—f»
^R3g™
0?^
•
oUJ
•p-cre•P~o>or-^O •S- dCU Ul/l •!-
XO'OZ 4->
1
1
>r«00reinCU
"0u
10
"O
f*t»
^^ooo
*cuXos.Q.rec
LL.' ^iní1
j->"M
f/í•M
f^«re.coz
*oUJ
•p—
cre0)o
r—0 'i- <ACU UOO 'r**
XD'O
i
0I-M
»^
(/>re«icu"0u
t— 4
•o^^^s^m.CM
«CUXos-a.rec
u_^^^(-«1oo
int—<
re•f—e/i •d. 00
«o u•("• »p—CQ X
-O
re> i/i•p" [ ^i * .re JDo^«recu jzc
oCD Z
5** *cu
re r—•F" f^Ol-r-O 4->r- reo o.S- Ecu ooo u
•0rec
«3 'O •—re« .p-C E ••->cu re CLM- Q.-r-O CU S-
i— ^sl -Mo re •*-
^s "O re
t
reoc
«o res- >O t-
4_}• U
j= re
reCM
00
crem«** "^^i
«cuXoi-Q.rec
U-*"S.
CNJu>
US•"•"*
«** ^re3C
4-)Coo
352
^^HD•r—(Jre3C
•r—4^>Coo
1ininre_^3reH-
tocoo
>s_CUV)
-Oo
1/1ÇO Ucu reS- E
+•** i—p— »re< 14-
HDCU "r-
T3 Ure »""
cu s- to-o cu cuo CL·I-
>— 3-O
CU CU0. J-
+•*«
oi +•*HD 4-> f-i- « 04-* CX*»—re cu x
ex, .e o
HD•cu o -^•o u toO 3 0•t- -O ••-í- C-CJCU t— •— ••Q- - .
•o
¡re•r- re
f- -OTDto reo •— í-O re 3
•oenE*n ^
</>UreE
»reLU
• ^4_> CUre x•o cuLU M
4_>Ccu
w »r™c u
reex
•toux*o4_)
004_>
•^JD*fQ
.e:o•z.
*re»»—eno^— •0S-eut/ï
0z
Q
co
"O
^w.
«uof""u
oCM
*Q.CU.c
•NCU
•4«"*f*~te
10oCM
TJ
U>OCM
*^^
Ooro
rec
*|H
Ure
•*->cue3r~enoex
^^^^^Cnin
r-.
to•2
•P~
-D •/fO * ~-N
J= 00ço
o enZ -H
• *>«
re •> i—•r- «1 *
re 4Jen cucue: to
O)ço s-o: cu> o
H«re o•f .«»eno o
i— oo ••-s- xcu »o
OO 4->
1
Oiro
.
exO)
^
*Ncu
•
4^f—ro
oCM
•oOCM^^^
OOCM
•CU1*—Os-ex»*ss-3
1*1
s:^^CM«a-
ço
•t/)U
x"O4.J
ço- llll>Ïf—
^Q'CQ_f^
oz•
ca• pH»
enooS-cutooz
1
oCM1—1
•r—00
»|IH
(H«.
•O
•r—u
oçot«4
•oo00
" ^
ooinr— i
ureNIre•occuXJ
yz'+**^in•
O">
oz
* 4^fO O)>•r* t/ï4J 0re i.en cuCU 4->C (o
CUCU r—3C r—
ço*r~ * »«*
«t tore o^> *^ •
X »"* *re »o r«.i- -t-> 00
O 10 --<i— 4-»O -r- -S- -Q •cu »re r—ço .c re
td
rot/)3
Cl•r~S-•M
O001—1
I p III
to•f»fm~
»O4«>•r»U
oc»
•uoen^X^ooin•-
ureNIre•occu
L^^s^10rx.
oCM
HD•r—
U•r-to •o to . — .ex o t-«-X f- 00cu x enCU »O t— i
CE 4->
• to •rt 4J r—> -r- re
'•f™ o4J »re 4Jre jz cuencu o toc z o
S-re • cu•r- re 4->en > toO -i- CU
r— 4-> r—O f- i—s- to recu o ço
OO Q.« —
1
oCMr— t
•P"
00«^^_
'O4^•u
oço
"ü
0ro^^^CDoinf^
ureNIre•occu
-Q
U-^^^r*.\D
•— «CM
*
<cOL
re
XJre. %recoorecu
oto
HD^J•O.)
oto1 »
reí.cu•o•r—(OCou
HI).0
re4-»
ureES-
«*OLu
(0
.
enE
O0CM
rec•oe:
..ON
*r~
^-^
en
oin
recorecuEo•oc^
^^
tocuxUI
f)
too•ore
HD
orec!aEOuII
A
or^zco
T5C
i— i
-Q
353
354
quatre el piroxicam, en quatre la indometacina (en très d'elles as-
sociada a la zolimidina en l'especialitat Indonilo®), en tres el na-
proxè, en una la proglumetacina i en l'última el flurbiprofè.
S'han inclòs en aquest apartat tres notificacions, procedents de Cata
lunya, d'alteracions hepàtiques atribuïdes al bendazac. Aquest prepa-
rat és un AINE que es va introduir a Espanya l'any 1984 amb l'única
indicació del tractament per via oral de les cataractes. Segons el la
boratori fabricant sembla que té la propietat de "prevenir els canvis
físico-químics que acompanyen la desnaturalització de les proteïnes
del cristal·lí", per aquest fet està en el grup dels fàrmacs actius
sobre els òrgans dels sentits (grup S) segons la classificació de la
EPhMRA.
La relació de causalitat ha estat "probable" en 10 notificacions
(47,6%), "possible" en 7 (33,3%), condicional en 2 (9,5%) i definida
en dos casos (9,5%).
En els primers cinc pacients el fàrmac sospitós d'haver produït la
RAH va ser el diclofenac. Es tracta de tres dones i dos homes,
d'edats compreses entre 16 i 83 anys. La dosi diària va oscil·lar en
tots els casos entre 100 i 150 mg. La pacient n" 4, a més, va rebre
100 mg al dia de diclofenac per via rectal durant el mateix temps que
en rebia per via oral.
355
El període d'inducció de Talteració hepàtica va ser d'una a dues set
manes en la majoria dels casos. Cal tenir en compte, però, que en el
pacient ns 5 va ser de dos anys. La RAH que es va produir fou una he-
patitis crònica activa (HCA) que no s'havia recuperat al cap de 3,5
anys de seguiment. A la biòpsia es detectà una HCA i cirrosi micro-
nodular. La serologia va ser negativa. Aquesta pacient estava prenent
altres fàrmacs (naproxè, diazepam i amitriptilina) que també podien
haver contribuït o causat la RAH.
En la majoria dels pacients la recuperació es va produir entre dues
setmanes i un mes després d'haver retirat el medicament.
Dos pacients van presentar una hepatitis colestàsica, la primera
d'elles va ser una colestasi pura. En aquest pacient la serologia era
negativa però no es va disposar d'ecografia abdominal. En el segon no
es disposava de serologia però l'ecografia va ser normal i la biòpsia
mostrà un fetge pseudoganglionar. Va haver-hi reexposició al diclofe-
nac i la RAH va tornar a aparèixer. Posteriorment va ser publicat
(Pinós et al., 1987).
En dues dones es va produir una hepatitis que no es va poder catalo-
gar. En cap d'aquestes notificacions es va disposar de serologia ví-
rica. En la pacient n' 4 va aparèixer un augment de les TA, la FA i
la -y-GT sense que hi hagués cap alteració en la bilirubina. Podria
tractar-se d'una hepatitis granulomatosa però no es va poder obtenir
356
una biòpsia per a confirmar-ho.
A cap de les cinc notificacions no hi consta que la RAH s'associés a
algun tipus de manifestació d'hipersensibilitat.
Només en la pacient n8 5 hi havia altres fàrmacs sospitosos d'haver
produït la RAH i en cap malalt el motiu de la prescripció del diclo
fenac fou una malaltia del col.lagen.
La gravetat de tots els casos es va qualificar de moderada.
En les quatre notificacions que segueixen el fàrmac implicat és el pi
roxicam. Es tracta de tres dones i un home. L'edat d'aquests pacients
variava entre 29 i 72 anys.
La dosi diària va ser de 20 mg en tots els casos, si bé en el pacient
ns 9 s'havia augmentat a 40 mg. La durada del tractament havia oscil-
lât entre 15 i 45 dies. El període d'inducció va coincidir amb la du-
rada del tractament; en aquests casos l'aparició de la RAH va motivar
la supressió de l'administració de piroxicam de manera immediata.
La recuperació es va produir entre 7 i 44 dies després de la retirada
del piroxicam. La pacient n* 9 morí 53 dies després d'haver-se
iniciat el quadre (vegeu l'apartat 4.1.2).
357
En dues notificacions s'hi descrivia una hepatitis colestàsica de gri
vetat moderada, una altra va ser una citòlisi greu (n8 8) i la darre
ra una alteració de tipus mixt amb desenllaç mortal. Aquest va ser
l'únic cas en el qual es van descriure algunes manifestacions sugges-
tives d'hipersensibilitat.
Les indicacions del tractament amb piroxicam van ser diferents qua-
dres de dolor articular i osteoartrosi en totes les notificacions,
excepte en el pacient n" 8, que presentava una artritis reumatoide
juvenil (vegeu l'apartat 4.3.5).
Només en el cas n8 9 hi constava un altre fàrmac implicat. Es tracta-
va de l'isofluorà, que va ser administrat per a la intervenció qui-
rúrgica d'una colecistectomia (vegeu l'apartat 4.1.2). Aquest fàrmac
pot haver contribuït a l'empitjorament del quadre d'afectació hepà-
tica.
En els quatre pacients següents el fàrmac relacionat amb l'aparició
de la RAH va ser la indometacina, en tres notificacions en forma de
combinació a dosis fixes amb zolimidina (Indonilo®) i en una sola.
Es tracta de tres dones i un home, d'edats compreses entre 38 i 64
anys.
La dosi diària presa pels dos pacients en què constava va ser de 150
358
i 125 mg durant 22 i 30 dies respectivament. Un pacient (n1 10) va
prendre Indonilo® durant 3 mesos però no se sap la dosi administrada.
El període d'inducció es coneix en 3 notificacions i va ser de 22 a
90 dies. El període de recuperació es va situar entre 1 i 4 mesos i
mig.
En dos casos es descriu un quadre d'hepatitis citolítica greu. En un
d'ells (ns 11) l'estearat d'eritromicina també hi estava implicat.
En els altres dos el quadre va ser de tipus mixt i de gravetat mode-
rada. Un d'ells (n* 13) cursà amb artràlgies i pruïja però aquestes
manifestacions són insuficients per a pensar en un mecanisme d'hiper
sensibilitat. Aquest cas és una publicació (López Navidad et al.,
1987). En 1'altre cas la biòpsia mostrà una colestasi, mentre que en
l'analítica hi havia una citòlisi important.
La indometacina s'havia prescrit en dos malalts (n8 11 i 12) per a un
dolor articular, en un (n1 10) per a una osteoartrosi i en el darrer
(ns 13) per a una neuralgia.
Segueixen tres notificacions en les quals el fàrmac sospitós d'haver
produït l'alteració hepàtica va ser el naproxè. Corresponen a tres do
nes d'edats compreses entre els 45 i 81 anys. La dosis diària va os-
cil.lar entre 275 mg i 1 g. El període d'inducció va ser molt varia-
359
ble -entre 1 dia i 2 anys-.
Els dos primers pacients van presentar una hepatitis de tipus coles-
tàsic de gravetat moderada. Per al primer no es coneix l'evolució ni
es disposà de serologia vírica ni d'altres marcadors. El segon es re-
cuperà en 10 dies i tampoc no es van poder descartar altres causes
alternatives. El darrer malalt (n* 16) va presentar una hepatitis
crònica activa, de gravetat moderada, que continuava després de 3,5
anys de seguiment. Hi havia altres fàrmacs implicats en la producció
d'aquest quadre, com són el diclofenac, 1'amitriptilina i el diaze-
pam. La indicació en tots aquests pacients van ser problemes arti-
culars no relacionats amb col.lagenosi.
El malalt n8 17 va ser un home de 59 anys que va rebre 300 mg al dia
de dimaleat de proglumetacina per a una osteoartrosi. Al cap de gai-
rebé 7 mesos de tractament va aparèixer una alteració dels enzims he
paties, de gravetat moderada, que es va resoldre en uns 20 dies. A
més, i durant el mateix temps, va prendre clortalidona. Aquest fàrmac
també pot haver estat el causant del trastorn enzimàtic.
El pacient n* 18 correspon a un cas d'una publicació (Càceres et al.,
1988). Es tracta d'un home de 42 anys que prenia 200 mg al dia de
flurbiprofè per a unes àlgies vertebrals. Als 20 dies de tractament
es va detectar un augment de les TA i anèmia, quadre qualificat de
gravetat moderada. La RA es recuperà als 39 dies de suprimir la me-
360
dicació i la serologia vírica practicada va ser negativa.
Finalment, els tres pacients darrers corresponen a dues dones i un ho
me, de 76, 67 i 75 anys respectivament que per al tractament d'unes
cataractes van prendre 1,5 g de bendazac al dia. La durada del trac-
tament en tots els casos havia estat llarga, d'entre 1 i 6 mesos. Al
cap d'aquest temps va aparèixer un quadre d'hepatitis citolítica en
els tres pacients. En el primer, aquest va ser de caràcter lleu i en
els altres moderat. La recuperació es produí al cap d'entre 4 i 6 me-
sos.
Per al primer malalt (n* 19) no consta que s'hagués practicat serolo-
gia vírica ni algun altre tipus de proves, mentre que en els altres
dos es van descartar altres causes. Un d'ells (n* 20) prenia també
triflusai, fàrmac que es va considerar també implicat en la RAH.
Aquest dos darrers casos es van publicar posteriorment a The Lancet
(Ballesteros et al., 1987).
4.3.5.3._Quadres_dlhepatotoxicitat_re1 aciónats_amb_el_s_firmaçs ant i -
§otos.oi
Aquest apartat inclou 5 notificacions de RAH relacionades amb l'admi-
361
nistració d'al.lopurinol.
Dues d'aquestes notificacions procedeixen de la Comunitat Valenciana
i de Castella-Lleó respectivament i la resta de Catalunya.
La relació de causalitat va ser "probable" en dos casos i "possible"
en els altres tres.
Les seves característiques més rellevants es descriuen a la taula 56.
Es tracta de quatre homes i una dona d'edats compreses entre 24 i 64
anys, que havien estat tractats amb dosis d'al.lopurinol que oscil-
laven entre 100 i 200 mg al dia.
El període d'inducció va variar entre 14 i 150 dies i el de'recupera-
ció entre uns 7 dies i 3 mesos.
En tots els malalts, excepte en el ns 5, el patró d'hepatotoxicitat
va ser de colestasi i el primer va ser una colestasi pura. El pacient
n' 5 va presentar un augment lleu i asimptomàtic de les transamina-
ses.
En dos pacients (nos 1 i 4) la RAH s'acompanyà de manifestacions d'hi
persensibilitat (erupció cutània, febre i eosinofília).
•to0too
•4_>
0
•r*
C
00om£Et.
*<üi+_
ÍTJ
to4_>!r~3JD•r~s_^Jre4^re4_j
•r_u
Xo0
reCLO)
^•oto•r"•oo<o•r-CLO)
tor_
0>•otoO)3CT
to*£O)
orereuto
reCL
OC
"ZQ.
l
inre3re
1—
Vtco•r-Ure>s-O)tojao
to vi03 Us- re
•»-> Ei— í_«t 're
t^~
»oO) •!—
"O Ore
0) S- — • .T3 O) IOO CL O)
C u -oO) O) •— •0- S-
ol re•O *-> +->s_ re -i-
-4-> CL Ore o -i-0. J= X
o
«o•r—
O) U -»T3 O toO 3 O)
t! c -5O t— •— • '
CL. -•o
^re••- re
•r- -ÇJ "Ovi reO r— í-O re 3
•oCT
^-
toUre
'rtU_
+•> O)re x•o cuLU 10
+jCO)
c ureCL
O) 1J_ 0)ja c o •O) z: r—4- ca re
LTZ •-> 0) +•>
re r^ o)•r- re jac *r~ ' re'« CT4-> J--»-> o re cu3 i— CL 30 0 E CT
$ - 0 3»O O) O S-•i-OO CUO «**"> • -r™3 re to toS- -r- CL Oeu i — o •!-ja t^ ço »oE O -t->re c •
••- re to •re ió > 4-> .—• ««O O -f- -r- COs- oi ••-> ja oo^3 íC '( O)O -i- CT-C i—i
re c -t->•o -r- re••-•a E cE ••- 3 O UQ) X r— J3 T-to »o re S- T3o s- •* « »oS- -O "O O to3 -I- •!-
M- j= ja
o
**""rei >to re0) S-
r— 3O CLU
0CVJ
13
0cvl^Oof— 1
"0c°j~3CLO
r—
.
re
u.^s^inin
^H
•P~ 1
C Cre
0o jaLU E
re cu too -DO
"Z. 4-> T-re re x
• 0 -r- '0re -r- 4-> 4->•r- w re to+-> o r— -t->•r- c re T-to CT E jao re 'taCL -t- Q) -C
Q 13*o o•r- . 4J Zo re «•^ »^ H-j •tO CT-r- -l->
0 0 S- S-CLt— O d)x o -r- jaO) S- S- r—O) O) 0) -f-
u£ to +J CD
t
Oço
"¡ore4^</>01
QU
oinf«H
•ooint-HV,
OOCVJ
"0cí.3CLO
r—r_
re
TEl*^^Oro
CVJ
•OOLU
0•z.
• •
re n:> o4J TJ
CT-M0) Cc re
4_)ca s-a: o> CL
Ere i-
•r—CT «O -Mi — VIO O)S- CTO) C
OO i— i
l
l
'v>re4^toO)
r—Ou
r—r-.
•ocvlÇO^v^
0oCVJ
"0C
s-3CLO
•~¡,—re
s:-x .ro
ço
.,_C 4->
•r- Q)re
re -r- </j•i- CT rer— O V)«i- r— «n- o oO S- "C O)•i- tO tOto uO O •!-
0) Z X'O
•* • 4-3ai reS- -r- tOja c 4->O) '« ••-
14- 4-> JO •3 're «—s
ja o -c r^E 00re -o o cr>
•P" ^^ f-H« O</) CU • •>J- 3 O •3 S- 0 r—
<_> o LU re
1
f-.
tore
4«>COO)
r1—0u
^^r— 1
13
í1
f-H
^^^Oo1— 1
'0c£_3CLO•"";r—re
z:^^»IÓ
*r
•toox'O4^
(/)4_)•r™JQ»rer·
0
•rti
•r—CT0
Os-0)to
o•z.
1
oroV
•CLO)J=.
SIOI
••4-3r^re
i
•oo^^•0in•"·
ocí.3CLO
*~~,
r—-re
s:"*°**cvl
in
362
363
En cap notificació no consta que s'hagués practicat una ecografia ab
dominai, la serologia vírica va ser negativa en els pacients nos 1 i
3, i per al primer es va disposar d'una biòpsia hepàtica compatible
amb un quadre de colestasi.
Tres pacients (nos 1, 4 i 5) presentaven una insuficiència renal crò-
nica quan se'ls hi va prescriure 1'al.lopurinol i el pacient n" 2 es-
tava diagnosticat de malaltia de Gilbert amb anterioritat. En aquest
home la reexposició a 1'al.lopurinol va desencadenar una nova descom-
pensació.
Només el primer pacient rebia altres fàrmacs durant el mateix temps
en què va prendre l'al.lopurinol, però cap d'ells no s'ha relacionat
amb la producció de toxicitat hepàtica.
En els cinc pacients Tal .lopurinol es va prescriure per al tracta-
ment d'una hiperuricèmia.
La gravetat del quadre que van presentar els pacients n" 2 i n* 5
s'ha considerat lleu degut a les seves característiques tant clíni-
ques com biològiques, mentre que la resta van ser considerats de
gravetat moderada.
364
4.3.6. Psicofàrmacs
La figura 31 correspon a la distribució dels sospitosos d'haver pro-
duït una RAH segons la classificació de TEPhMRA.
4.3.6.1.-Quad re s_dlh epat o t oxj.cj.t i t_r e 1 aciónats_amb_els_antipi i çòi i çs
S'inclouen tres notificacions de casos atribuïts a fenotiazines (2 a
levomepromazina i una a clorpromazina combinada amb altres fàrmacs),
dues a una combinació a dosis fixes de flupentixol -un tioxantè- i
melitracè -un antidepressiu tricíclic- i la darrera notificació a
haloperidol.
Dues procedeixen de Catalunya, dues de Cantàbria, una de la Comunitat
Valenciana i una de Castella-Lleó.
A la taula 57 se'n descriuen les principals característiques.
En dos casos la relació de causalitat va ser "probable" i en els al-
tres quatre "possible".
Dos pacients (nos 1 i 2), una dona de 74 anys i un home de 51 anys,
rebien levomepromazina per a trastorns depressius -dosis de 50 i 25
oc
365
O)
m73
N
J?co
tOcu
(O
incu-oc:
dlOO)
01
4-)li-
S-4->ro
Em
cQJS-cu
•olO
o3-O
si4->to
•i—O
I
EO)
una
wOI
03
.cii.<i>(D-C
EO)
T3OC.
OI3CT
QJ4->C.
OuEOI
c/i
c/)
(O3CT
t/ï
«O
ÇOU(O
/(OM-O(J•i- CL10 LUO.
re
cO)
reo
«to:
-o
tot— «4-
oiT3
>o•r—oreo
to10re
re
i- O
O)10
toO
OretoQ.
•r~ocilD.
to«DE
toO-ocu•otoOIx
too•oretoEO
OreE
OO
J-O)to
o»o•^oreo
oE
rexO)
4->re
E<D
toOtoo
<re o.o. tocu o
£2 tO
•çou•^+->/oo
•r™COCL
•R*
+J
C«t
•i— i
• •fiUreE
/rei+-0u•p*00Q.
v»r—reCO
4-9!r-3
JO•P-
S—4-9re
4->re
•p—u
*p~xo4-1oJ
fl3o.Q)
JC•k.•oCO•P—•uo
•p—CLCU
ÇOp— •
cu• 3
çoCU3cr
•r—•4-9to
*P_í-OJ
us-reuçoP_reo.uc•P—Q.
1
inre—rei—
çoc0
•p—ore>S-cuCOJ30
bO ÇOCU Ui- re
4-9 Ep— S-<C *a
4-
'OCU -P-•u u
recu s- -~>.•o cu «»oo o. cu
«P- .3 T-
I- O T3CU CU *-"0. i-
^^oi re>O 4-1 4-1í- re -i-4J CX 0« cu •»-Q- -C X
o4J
*Cj•p—
CU O — «T3 O çoO 3 CU._ -Q .,_S- C-0CU *F- ^—'
O- -•o
^w*^^re•p- re
•p- -D -Oço reO P— S-O re 3
•DCnE•
to0reE
»reu_
^^4-> cure x"o cuUJ CO
4->ccu
v »p-C (J
fdQ.
i
JZ
O•z.
•re•P—D)O
P—OS-cuço
oc
•
•> tor— Ore f-E XS_ ,0O 4-1c
çoO 4-9O T-uj ja
i
r^
•p*çore
çocu"5u
çoN|cre
bo*>*>cre^^C5in
rec
•r—NIreE0
CLO)EO5»CU
U-*«x^«^
**-
••M
CO«4_>
*r*fi
-fÜ*coz
•
ooUJ
•r-C
re•P-cnO
p— ,0 oos- ocu.;:
_
O i *•z.
10« T3re •!-c x•p-»Op— ex•p- CU4-> MCL re
•p~ *r—S--04-1 S-•p- OEr-re u
ro1-H
•p—
toreCOCU
ou
oto
•ootoinCM
rec
•p-MreE0s-CLCUEO
CUp_
E^x^
1— \in
CM
ço4.3•p»f*í
»reJZ
o•z.
•
ooUI
•p-cre•r~cn0
O •S- tocu ubO -P-
X0 »O
|
1
tff
COreCOcuou
reço
reçou
•— i
®xcuS-
4_>recnS-rei
3;^s^
ini-
f?}
6)
j^•P—4_>
reCXE0U
reÇOO.
»0 ••p- </lço u
•p~
• xre »o
•p- 4->cn0 ço
P— 4->O -r-S- -Qcu »reço *~
0 0Z Z
ço*OS-s-cui _^ ^re
t4—P_3ÇO
OCO1-H
.p-ço
r—*»O4-)•p»U
oCMP—«
TJ
0CMP— t^^_
U
1-H
®4-9•p-Xc:recuo
u.^x^CM«d-
^»
COU
«p—X»o4*9
bO4-9•p—„f*^
»re-C
oz
•
re• p»
cnO
Oi-<DÇO
o
<or— ©o reE cre -P-
•4-9 "OO) S-u cure cre s-CLCQ
op»H
CLO)
,NCU•
4^
P*—re
oto
•otoo1-H
^x^u
CM
®4-9.p-Xcrecuo
u.^x»cn*?
in
çoU
X»0
ÇO4^•p—o
»rej=0
•recno
oS-cuto
o•z.
1
1— 1C\J
. .
ÇO
^—»0•P—u
ini— i
-o^f1-H
X,,
ro
P—o^3•p-s_cuCLo
p—reJZ
u.^s^r .f**
<x>
«,_•r—T3
CCU
,p_
xcur~.p.s_
4->
"~
^^
Ocz•p-Ere4^CLCUf"
•«rec•p~NIreEOS-CLS-0p^(Jcu•oçoo»
ço ^*O 7"-M <4-• »o. ">ço ••"0 «"ço 0
•o. %
re *cu v*5
72 oço •*c cO *'"o -g
E-O) OJ3 «
re ••4-1 ^
%
o <ure s-E *•*F re
»re cnkí~ re•o —J
•P_ox
«r-4_)CZcuCX3
P—14-
•p-
»cuore5—
4->•r—p—CUE
CU•otocux
•p—<+-bO
»f—çoo-ore*o•ï—orec
*^m
JOEOu
¿'•p-xcrecu0
,recCX
cuçocu
.p_
rec
•p-xo
ocns-0)os--oJZ•p—•o
#>re•c"ireex0
ucu•oCOcux•p—
<4—
ÇO•p—ÇOo•ore•o•p—orec
»r—J3EOU
• *
©rd
•oS-cucsi03
366
367
mg al dia respectivament-. En el primer pacient la RAH va aparèixer
al cap d'anys de tractament i es recuperà a la setmana de retirar el
fàrmac. En 1'altre pacient la RAH es va produir als dos mesos de traç
tament i es recuperà en 13 dies, una vegada suprimida la levomeproma-
zina. El tipus de lesió en ambdós casos va correspondre a una coles-
tasi. Durant el mateix temps el darrer malalt havia pres amitripti-
lina i clordiazepòxid, fàrmacs que es van retirar en aparèixer la RAH
i que s'ha considerat que també podrien estar relacionats amb el qua-
dre.
El pacient n' 3 correspon a un home de 45 anys que rebia un comprimit
al dia de Largatrex® (combinació a dosis fixes de clorpromazina, hep-
taminol i trihexifenidil) per a trastorns del son. Al cap de vuit
anys de tractament va presentar una hepatitis colestàsica, de la qual
no es coneix el desenllaç.
Els pacients n* 4 i 5 corresponen a dues dones de 42 i 49 anys que
prenien un i dos comprimits de Deanxit® respectivament (combinació a
dosis fixes de 11,25 mg de melitracè i 0,5 mg de flupentixol), una
d'elles per automedicació i l'altra per a un quadre d'ansietat. Els
períodes d'inducció van ser de 2 i 4 mesos. El període de recuperació
en la pacient n* 4 va ser d'uns 4 mesos i el tipus de lesió que pre-
sentà era citolític. A l'altra malalta (n8 5) se li detectà una al-
teració bioquímica lleu consistent en un augment de les TA i de la
•y-glutamiltranspeptidasa que es va recuperar en 10 dies. Aquesta dona
368
prenia paracetamol -fàrmac potencialment hepatotòxic- des de feia
tres mesos i Brinerdina® (associació a dosis fixes de clopamida, re-
serpina i dihidroergotoxina) -preparat que no s'ha considerat rela-
cionat amb la RAH, des de cinc mesos abans. L'altra pacient prenia
també sulfat ferros.
Per a la pacient ns 4 es va disposar d'una biòpsia que va confirmar
el diagnòstic de citòlisi. En l'altra pacient es va descartar la in-
gesta enòlica.
Finalment, el pacient n* 6 correspon a una dona de 77 anys que per a
un trastorn mental sense especificar havia rebut 30 gotes diàries (3
mg) d'haloperidol durant dues setmanes. Al cap d'aquest temps va apa-
rèixer una hepatitis citolítica de la qual es recuperà a les tres set
manes de la supressió del tractament.
La gravetat de tots aquests quadres va ser moderada excepte per al
cas n8 5, que fou lleu.
4.3.6.2. _Qu ad r e s_dlhep a t o t oxicit a t_re 1 ación a t s_amb_els_an tid epr e s sj.ui
i çs_i _simil ari
Aquest grup inclou 11 notificacions relacionades amb l'administració
369
d'antidepressius tricíclics (3 amb Vamineptina, 3 amb 1'amitriptili-
na, 2 amb la nortriptilina, 1 amb l'imipramina i 2 amb el melitracè
en combinació a dosis fixes amb l'antipsicòtic flupentixol) i 2 noti-
ficacions relacionades amb l'administració de l'antidepressiu tetra-
cíclic maprotilina.
Pel que fa al centre d'on procedeixen les notificacions 9 (69,2%) van
ser de Catalunya, 2 (15,4%) de la Comunitat Valenciana, 1 (7,7%) de
Cantàbria i 1 (7,7%) de Navarra.
La relació de causalitat va ser "possible" en 10 casos (76,9%) i "pro
bable" en els altres tres (23,1%). En una notificació on la causali-
tat es va qualificar de possible, la RAH es va acompanyar de manifei
tacions d'hipersensibilitat que van fer sospitar iatrogènia.
La taula 58 recull les seves característiques més rellevants.
En tres pacients la RAH s'ha atribuït a Tamineptina (nos 1, 2 i 3).
Es tracta de dues dones (de 54 i 41 anys) i un home (69 anys) que re-
bien 100 mg al dia d'aquest fàrmac (en el pacient n" 1 se'n desconeix
la dosi). El període d'inducció va oscil·lar entre 2 dies i 3 mesos
aproximadament. En la pacient ns 1 la reacció adversa es detectà 3
dies després d'haver deixat Tamineptina.
La primera malalta va presentar una hepatitis citolítica que es reçu-
1*^u•^í.
4_>
to3•r«totoCUs-exO)•o•p"•4-»
5
*
CM
• é
1SI<Jm£&-
/<^M—0u
•P"toCX
tor~-re
to•*->ïr~3
_O
C+J
(O
+•>«o•M• kO•r-x04-)O
4-*raCXO)f»A
T3
V)*f*.
"Ü000•p»excu
r^O)
T3
C/ïO)3cr2v>TO)4JUroJ-roU
top—raCX
•P" •(J tOc J-1- p—Q. -p-
E
• to00in -P-ro to
r— O3 -P-ra p—
r— O
tocO
•P-UrO>S-cuto
o
t/l
tO OO) reW E
4-> S-i — /re^C **••
'OCU f-•o oca s- to
•O Ca 0>O CX-p-
^p* 3 "US- 0 —cu cad. J_
4_>
(0
»O 4-> -P-i- ro 0
4-> CX-P-ro CU Xex, jz o
4->
•0•p-
ca o «—HT3 O </>o 3 a>N- -o -P-S- C T3ca -p- — 'Q. -
•o
^5ra•p~ ro
•r- "O T300 roOi— i-O ro 3
i"°
•— '
f)UroE
/<ou.
4-> CUra x•o cuLU tO
cca« -P»
c uraCX
cato a:ca >
•P«O)-f-
PVK
/ro ^C••- z:E >
^ roro -P-
r— O)3 OO r—
>P- 0S- S-
•O caca c/)
«4-
X) (OE caro i —
roro M-to cai- O3O •<-
i
•«H
ro
•P_to
PMO•p_
u
enr-t
"O
VDi— i• ^l
rec
•r—1 *CXcuc
*p_
Bfd
LL." ^^^to
r-^
</)4->Br_
-Q-ror*
Oz.
* .p«w
roES-oc0oLU
•ro^ ••p- to4-> Uro -P-O) XCU /OC 4->
to4^•p—
-0/rOr"
Oz,
•
ooLU
•p-crO
0)O
O •í- toca utO -P-
XO 'OZ. 4->
1
1
*p~V)ro
tocaou
CM
•o^>
^^oo•"•
roC•p-4_>CXcuc:
•p-Eí«
u."v^i— «c^
ca
ço4-*•P—jÇ^
^fO_g^
Ç_J
z.•
oLU
•p-czro
O>O
'O 'S- toca oto -P-
XO 'OZ. 4->
1
ocr»
t/3•p-^ \•P»4->reCXca
oO)
•o0cr»oo1—1
rec
•p-4^CXcuc
•f—
Ere
z:o>IÓ
ro
to4^•P-f">
/rer"
¿ ^
z.•
ooLU
•p"cro
•p-o>o
r—O •S- tOca ut/i «P™
x0 .0Z 4->
IÓrOaC T3
Kl Xro /OE CXo caS- NICX reCU -P-E T30 S-> 0O» r—
r— O
ÇOpH
•P-tore
4_>toCUr__
0u
o
•o0vov»^inr**.
mc«P«
r—•r*4_ïCX•r-s-4-*•r**Ero
z:fH
in
^^
ro• p»
to •CX to
/O U•p" »p-CQ X
/o• 4->
ro> to•p- 4->4J -P-ro JDO^/rO0) J=C
0CQ Z^Ç
curo i —
•p» oOl>r™O 4->
r— (OO CXS- Eca o
ts> u
(O(Jro mCa ECU /O) ra
«4- x exo o cu
i— S- NU CX ra
•p- ro -P-~O C T3
i
roU•P«C
/O rOS- >U t-
4_)
• O: re
ro
CM
re
in«t
*(*^^inCM
roc.
•P"r—•p-4»JCX
•p-i-4^•p-
Ero
LL.v^^CMVO
in
itoO)o>c:
•ro
•p-O)O
oí_a> •to z
oO vc-o~ ro
r- T3rO roE S-S- CU0 T3C 0
E0(_) roLU 4->
i
O1— 1
*Q.a>
•NIO)
•
^jP^«J
m^*
m<í*Xn^
oLO1—1
mc
•r—r1*1*•r-
4^Q.•i-+J•p-Ero
LL.v^^inin
10
^_ __re3CZ
4_3
CZ0o
370
0-*.
.p„
ora3C
cOo
1
00inra
"3rah-
00. c
0• p-ure>s_cuooja0
00oo Uo) reS- E
-t-> S-
<C *4-
*oO) -P-•o o
fO p *1*Q) J- oo
T3 O) CUO O-'p"
*p- 3 "O
O) O)0. S_
+J
roOí +•*
SD 4-> -P-i- re o
-4-> Q-t-
ro O) XO. JZ O
»O
CU U — N"O O 000 3 CU
»p- -o -P-í- ET?O) -P- • —0. -. -o
*^^, ^
ra•p- «
•p- -o -aoo raO P— i-O ra 3
•oenE
ooOra
-re
•»4-> O)re xT3 CUUJ 00
ccu
e« >p-C U
raex
oo•*-*£/raj=oz.
•
o0UJ
•p-cro
•1—
CD0
O •S- 00O) oOO T-
X0 /O
•Z. 4->
reCLCUNIraL.CL
CO
•r—00ra000)
ou
ra
rat^*s^0CO
rac
P_•p—Q.
T4->í_oc
z*x^
COCM
r».
oo-t-).5»rej=oz.
•
00UJ
•p-
cra•P~eno"o •S- 00O) U00 -P-
XO 'OZ. -t->
1
p— t1— 1
4^x"i
rai— *
E
roCM
uCM
©p_
reen
reCLOs-
u.^^rof*»
00
.,_
ra•p«c-rt
3U
KO•r-0CL3S-O)
J3
ra«00s_30
i
in
•P-oora
4->oocu'Su
0op- 1
T3
OOt-H
^^Oop-4
racEras-CL
E•r™
U.^Xs,
00f^
en
enE
O•z. m
CM
re JD••- Een ra0
p1™ raO 3S_ Ccu •<-OO 4->
C•p- OC 0
o •O 00UJ U
.p-
0 XZ 'O
• •re oo ra
•p->4-> -P-
'5 J3s- /ra r—CLJZ ra
«•ora•r"Oooo00
•p-•o
•0)
p— •t~*
•<-reCLE0U
ra•P-ooCL
,O ••r- 00ca u•P-
• xra .0•r- +JcnO 00
'O -P-S- J3a> /ra00 JC
o oz, -z.
00«oS-
QJ«i4^ra
0>_p—300
oço
•p~00
•p-p^
•o•M
U
0CMr-l
•o0CMP^
^^U
P-«
®
•p-xcraa>a
u.^*tCM
^
O•-H
•
00(Jx-0
00
•p-t~l
/rar—
O•z.
•(O.._
cn0
OS-OJ00
oz.
•op^ ©o reE C
4-> "Ocu s-u cure cS- -P-re s.CL CU
0«•H
CLO)-C
•
NICU
•
•*->
'ra
o
-aVD0l-H••s»,
U
CVJ
©4->•r™xcracuO
LJ_^S^
a\*f
i— i•™4
•00uX/O
00
•p-r^
/raj=oz.
•
m•^cnO
Oí.0)00
O
1
ço
CLO)J=
•NICU
••»->
ra
0ço
•ooço^^cz>in
rac-P-
r—i ^0
CLraE
z:•inCM
CMp-i
•OO(Jx/o
00
•p-("•»
/raj^
oz.
•
rao>oos-O)00
O•z.
/raCL
5- .4J•p"X0
0ço
CL0)
J=
•NICU
•••->
'rt
E
CM
Ecn•inr-.
rac•p-
P—i ^os-CLreE
u.1 ,
CM^*"
ço••H
•
Era
• a.r— CUO Mx ra•M -O
CU -P-CL3 «
r— C«4- -r-
p~•p* »P-
4iJ/O) CLO *P~ra S-S- 4-J
4-> S-•r- Or— CO)E 0)
•oCU
•O 00CU
00 «" X
•° xíT^^ >s H—•^* "r—
0. «*- «^oo "r~o «'· «"oo -P- O
oo -O4-> °ra -o rat_CU w ^O
S Ouoo -r- rac o co ra -P-0 -í "i
«cu -9 °•Ci E Oc Ora <-> ••
4_> .. ®
o ® rare *J cnE -r- ]_
x ra/ra ca.1 1 ra o
cu L-« OK-
371
372
pera aproximadament un mes després de retirar el tractament, cursà
amb febrícula, miàlgies i cefalea i la serologia practicada va ser
negativa.
En la segona pacient va aparèixer una hepatitis de predomini colestà-
sic de la qual se'n desconeix l'evolució. No es va disposar d'infor-
mació sobre l'exclusió de causes alternatives.
En el darrer cas el metge va notificar una hepatitis que es recuperà
en 3 mesos. Es desconeix si es van practicar proves complementàries.
En tres pacients més el fàrmac implicat va ser l'amitriptilina. Cor-
responen a dues dones i un home d'edats compreses entre els 51 i 62
anys. La dosi diària oscil·lava entre 25 i 150 mg. Les característi-
ques dels dos primers pacients i la RAH que van presentar es des-
criuen en els apartats 4.3.6.1 i 4.3.5.2 respectivament.
Pel que fa al tercer malalt, la RAH es va detectar quatre anys des-
prés d'haver començat el tractament amb amitriptilina. Es tracta d'un
augment lleu de la GPT, -y-GT i FA que es va recuperar als 10 dies de
retirar el tractament. No es va disposar de serologia vírica, l'eco-
grafia va ser normal i constava una ingesta esporàdica d'alcohol.
En els dos pacients que segueixen (nos 7 i 8) el fàrmac sospitós va
ser la nortriptilina junt amb una benzodiazepina. El pacient n* 7 va
373
rebre prazepam i el n" 8 prenia Tropargal® que, a més de la nortrip-
tilina, conté diazepam.
La dosi diària de nortriptilina que prenien era de 25-30 mg. En amb-
dós casos la RAH va aparèixer al cap d'un any de tractament. La pri-
mera era una hepatitis de predomini colestàsic i de caràcter lleu que
es recuperà en 3 dies. Aquest pacient presentà també una insuficièn-
cia renal aguda i el metge va sospitar una intoxicació per algun
agent industrial que no s'identificà. Se li va practicar hemodiàlisi
i va ser donat d'alta en 3 dies sense un diagnòstic ben establert.
Més endavant se li administrà de nou la nortriptilina però es desco-
neix l'evolució.
En 1'altre malalt el quadre va ser de tipus mixt i es recuperà 11
dies després de retirar el Tropargal®. La gravetat de la RAH es va
considerar lleu, perquè només hi havia una subicterícia com a mani-
festació clínica i els valors analítics estaven poc alterats. No es
va practicar serologia vírica ni altres exploracions complementàries.
El pacient n* 9 va ser una dona de 78 anys que habia rebut 100 mg al
dia d'imipramina per a un quadre depressiu durant gairebé 3 mesos i
mig. Al cap d'aquest temps va presentar una colestasi dissociada que
s'acompanyà d'una erupció màculo-papular i pruïja. Es va retirar la
medicació i es tractà amb hepatoprotectors, recuperant-se als 5 dies.
Es reinstaura el tractament a dosis de 25 mg al dia sense que es pre-
374
sentessin problemes al cap de 10 dies de seguiment. No es va disposar
d'exploracions complementàries.
La descripció dels quadres d'hepatotoxicitat dels pacients nos 10 i
11 s'ha fet amb anterioritat (vegeu l'apartat 4.3.6.1).
En dues notificacions (nos 12 i 13) la RAH s'ha relacionat amb la in-
gesta de maprotilina. Es tracta d'un home de 25 anys i una dona de 42
que havien rebut 50 i 75 mg al dia d'aquest fàrmac durant 1 i 9 mesos
respectivament. Al cap d'aquest temps es va detectar un augment lleu
de les TA en ambdós casos, que s'havia recuperat als 13 i 30 dies de
retirar el tractament. En cap dels dos pacients es va disposar d'in-
formació sobre la serologia vírica. Un d'ells rebia també oxitriptà,
però aquest fàrmac no s'ha considerat relacionat amb la RAH.
4.3.6.3._Quadres_dlhepitotoxicitit_relaciónais_amb_els_i nhj.bidors de
la_monoaminooxid.asa 1IMAO)
Aquest grup inclou quatre notificacions relacionades amb la ipronia-
zida procedents totes elles de Catalunya.
Les seves característiques més rellevants s'exposen a la taula 59.
1ocoE
rt^-
cu-o00i-o•o•r*>
•r™.ec
H- 1
•
CO
• •00urt
14-ou
*r~OOCL
00^—ra00
:i_3*"•r-s-
4->ra
4-9ra*•*o
•r~Xo^J0
4»2raCLcu.c•ooo••oooo
•1—CLCU
00r^CU•oooCU3CT•r*4_>oo
CU
uraí-rauoo
^m •
rt -•-.0. O
"G 3E•í ,1-D. ra
00i rt
-O
in 'xo
ra oi— C3 ••-ra E
(— ra
ooco•ura>s-cu00o0
0000 Ocu raS- E
4-> S-r*~ •ra<<*-
»oCU •!-
•o ora "
CU S- oo"O CU CUO 0.—v 3 T3S- O • —cu cuO. i-
4^ra
O|4->'O 4-> •«-i- ra u
^_> CX*v™ra cu x0. f 0
4->
«O
CU 0 ^^•o o ooO 3 CU*^ "O 'i1™S- CT3CU -r- ^O. -
•o
^^^>v^ra•t- ra
•i- -O T3oo ra0 •— l.O ra 3
"OFS
*-"
00uraEi.
•rau.
>^4-> CUra x-o cuLU 00
4Jccu
«i »r—c u
rao.
00•*->•r*<^
•raf^
oz
•ooLU
•r~C
ra•r~Oío_o •S- 00cu o00 •!-
XO 'OZ 4->
t
00
oo•r»4^
•^1 ^rtCLcux:
in^H
•or».Cvl
^l
rt•o•r-
NIrt•P-cos_CL
u.^s.Or«.
f— 4
4_> •
C 0CU 0E LUrt4-* T~C Cra
i— rtO.-r-
00 Oírt oS- i— •
-4-> O 00S- U
•rt cu -r-0 oo X•r- -O+-> O -MU Zrt ooS- • •*->0. 0 -r-
•l- -O•r- 4-» -rti 'rt p~
CLCU CU Otyox: z
Ere
® re o.i— TJ CUo •»- NI•i-> S- re•r- -r- S-S- CL4->
0 'S CZ 00 3
**"
i
00
4^
•1 »reCLCU
010
T3
Oto0in
re•oNIra
•r—COs-Q.
U-
^^voCNJ
tvi
1•rt_t*"
oz
•rt
•r~
^ *reWCUc
COz •> 00
ure •<-
•*- XOí «Oo •»->O 00í- 4->cu • ·
LO J3
1
00
rt
4J "OcO I--u
•r*oo
*r~r-*'O•4-J
u
•— K
"O
o•tf
1
re•oNI•^CoS-CL
U.^^_OOCO
CO
rä•^>00O.O•0 Zs-o •cu cu
•z. oí• cu
0 '4-
LU r—cu
c •ra oore -o o•i- 3 -r-Ol Oí X^5 13 ' 5i— •<->o reS- ••- ooO) l+- .(_>00 »O ••-
S- X)O 4-> •«z re f
®-
o<r.
s_o
00
re4-* "US-0 00
4_>X
'i
COCO
•o10in^^0in
re•oNIrt•r-COS-CL
Ü-^x^f^.in
^-
•rtc•f"
r—•r—^jQ.
si•M
"i03
•
ErtCLCUMrt-oO)E
cu•D
00cuxuioo
ooo•ort
•O•r—
«Jrtp—
EOU
• •®
o4_>•^
JDoz
375
376
En tres casos la relació de causalitat va ser "possible" i en 1'altre
"probable".
Corresponen a quatre dones d'edats compreses entre els 26 i 70 anys.
Dues (nos 2 i 4) havien rebut una dosi diària de 50 mg d'aquest fàr-
mac per a un trastorn depressiu. La pacient n* 1 havia rebut una do-
si desconeguda per al tractament d'una incontinència urinària i la ns
3 una dosi progressivament menor un cop va aparèixer la RAH. Aquesta
malalta va rebre la iproniazida per un quadre depressiu. El període
d'inducció de la RAH oscil·lava entre 1 dia i 2 mesos. Cal assenya-
lar que, excepte en la pacient n! 2, el tractament no es va suprimir
un cop es detectà la RAH.
El període de recuperació va ser variable segons el malalt. Per a la
primera malalta va ser de 8 dies. La segona presentà un coma hepàtic
greu i va requerir un trasplantament d'aquest òrgan. Se'n desconeix
el desenllaç.
La RAH que es va produir en la 3* pacient continuava al cap d'una set
mana de la supressió del fàrmac. El darrer cas va ser mortal; la mort
es produí als 18 dies de l'inici del quadre i quan encara rebia ipro-
niazida.
En les dues primeres dones la RAH va ser una hepatitis que no es va
poder catalogar (la primera de gravetat moderada i la segona greu),
377
una altra va correspondre a una lesió citolítica de gravetat modera-
da i finalment, en la n8 4 el patró va ser mixt i la RAH mortal.
Dues pacients (nos 2 i 4) van rebre altres fàrmacs durant el mateix
període de temps i bé que ambdues prenien un preparat que conté ami-
triptilina -fàrmac potencialment hepatotòxic- el tipus de lesió que
es va produir i les seves característiques apunten a la iproniazida
com a fàrmac causant.
4 .3 .6 .4._Qiiadres_dlhepatotoxicitat_relicionats_amb les. benzodiazep_i -
En aquest apartat s'hi inclouen sis notificacions de RAH relacionades
amb l'administració de diferents benzodiazepines. La meitat proce-
deixen de Catalunya, dues de la Comunitat Valenciana i la darrera del
centre de Cantàbria.
La relació de causalitat és "probable" en tres d'elles i "possible"
en les altres.
Les seves característiques es descriuen a la taula 60.
Corresponen a tres dones i tres homes d'edats compreses entre 28 i 62
377
una altra va correspondre a una lesió citolítica de gravetat modera-
da i finalment, en la n9 4 el patró va ser mixt i la RAH mortal.
Dues pacients (nos 2 i 4) van rebre altres fàrmacs durant el mateix
període de temps i bé que ambdues prenien un preparat que conté ami-
triptilina -fàrmac potencialment hepatotòxic- el tipus de lesió que
es va produir i les seves característiques apunten a la iproniazida
com a fàrmac causant.
·l ·e·i·_Qüadres_dlhepatotoxicita,t_relicionais_amb les. benzodiazep_i -
En aquest apartat s'hi inclouen sis notificacions de RAH relacionades
amb l'administració de diferents benzodiazepines. La meitat proce-
deixen de Catalunya, dues de la Comunitat Valenciana i la darrera del
centre de Cantàbria.
La relació de causalitat és "probable" en tres d'elles i "possible"
en les altres.
Les seves característiques es descriuen a la taula 60.
Corresponen a tres dones i tres homes d'edats compreses entre 28 i 62
•toa»c.
•r™*O.0)NfíS
•r—•o0NIcQ)ca
•^*
* •t/ïureES-
»rei+—ou•f—toCL
toP—reto
4->•r™3.Q•P-S-
4-9
re4Jre4^•p-u•P-x04-9o
4_>reCLa>
JC
•D
VI•r-
•ooto•r-O.(U
ço
"QJ•oIÓa>30"
• p—
4^V)
O)
ures_reutoreCL
uc£
CL.
i
0UD
re
3roH-
00C0•^
0re>s-O)l/>
.£30
VIVI Ua) reí- E
4-> S-i — re<£ **-
«OQ) -r--0 0
re ~-vCU 1- oo•o o> cuo CL·I-V- 3 "Oï_ o — -OJ O)O. S-
4_>re
0|4->•O -tJ -r-s- re o
4-J CL' -re ai xo. .c o
4^
^2O) O *-*T3 O t/>o 3 a>
»— -0 ••-j- c-oQ) -r- «-.D. -
•o
x^-**re•r- re
•r- TJ T3oo reO i— í-o fa s
•oog
"—"
ooUre
*reu_
4-> O)re x
LU 00
4->CO)
c ureCL
to^í•f—r^.re.coz
•
0oLU
•r-
C
re•P-Oïor--
O •í. VI0) UVI -r-
Xo .0Z 4->
R}reCq•i- reNI Cre ••-E •—o ••-S- 4->CL O.O) ••-E S-O 4->> -r"OJ E
r— re
çoi-H
•r-</)re4^00O)
r—0U
Ovo
•aoVO
oCO
TJ•r~X*oCLO)NIre
«r-•oo"ü
s:«—H
LT)
^— t
(/)4J•r~, )
'rt_c*
O2= .
•0üLU
•P»
C
reOI0
o •í. VIO) UM -f
xo .0
^** 4.3
<0rec
r—
4-9CL
S-4_}S-oc
ço
•p—t/)re4^toCU
f—ou
reP— i
1
ref—*
1oço
EreCLcuNIres.CL
s:^s^
00
CVJ
•
tou•r*x'O4"*
to4->•r-_o•rex:
t»)Z
•reÍ7>O
OS- .
a>tO
oz
•orec
^DC
S-CLre
oID
•O.0)r~
•N(U
.|
f«^
re
CMço
•
oçooin
Ere
"0NIrei.CLr_re
u.^Ss,
çoço
ro
oz
•re>
• r-4^reenO)cca"f"
^>
•p—•
í l/ïm o
xfíS *O
•»— 4>JOIO oor^ 4-9O ••-S- -Qa> -reoo .e
i
oÇO
•CLO)-C
.
NIO)
•1 *
r--re
re(O
re10
LO
4-> Ure •«-o. tocu toNI ^Ore 4->s- oO CLr~ 'fO TD
jr^v^00«•
«tj-
re•r~ 1 1c .re .re.re o>-c4-9 O)3 E 0u o z
4^>o re ••r- CL reU 0) >fs ^ -r-3 4->i- -r- reo» o»
re cu• •r- C
O) US«- v^ tî
Jp^ ^ »p-OJ QJ O) •
M- -> O 00
^Q "P" O "^"E í- Xre - a) .0
ro OO 4->re -i->00 ï*~ • VIs- 3 re 4-93 i. -r- -r-O CLr— JÎ
i«®CreCLOC0
1—
oço
00•r_4J•i—| *reCLO)-C
oço
1
•
oço
1o1—1
EreNIreJDO
p—
u
U."v^Oí"
in
re•r-CO •D. tO
<o o•p- «p-ca x
.0• 4->
re> to•r- 4^) ^ *r-re xiCU fc
oca za:
O)re r—•--.QO>·'~O 4-9
i— re0 Q.í. EO) Oço o
<orec
O e—re -r-C<a •*->CU 'CU Q.
M- X ••-O O J-r- S- 4JO CL·i-•r- re E-o c re
i
VI•4-9 re•r- u re4-9 *r~ ^re c ••-0.-O 4-9cu s- u: o re
reCM
rein
**^s».in
EreCLcuNIre•r-XJ
u_^N^
CvJIÓ
to
•
rec•r-Erei »oO)S-a>os-•o«r-.C•p-
•o•r-
recoNIre
O)14-•P-o.oL.Q.
^re:,_
O)ti-reuOJ•o
.
«/> ">S3 0)4_) ^X
"o. *^to0 -í
to4-> Ore -oai re•o•r- "Ovi •<-c *->0 «0 C;
J3 E
E °re <J
u ®re t=E ^« Ou
xo oU- C
o10 f—
378
379
anys. La dosi diaria va variar segons el preparat. El període d'in-
ducció va ser molt variable, d'entre un mes i sis anys.
En dos pacients (nos 1 i 2) el patró va ser de colestasi i s'havien
recuperat en 13 i 3 dies respectivament. En dos (n8 3 i 4) la reacció
va ser un augment lleu dels enzims hepàtics que s'havia recuperat als
2 i 1 mes respectivament de retirar la medicació. En la pacient n" 5
va aparèixer una hepatitis que no es va poder qualificar -s'havia re-
cuperat al cap d'un mes- i en la n8 6 la RAH era una hepatitis cròni-
ca activa que continuava al cap de 3,5 anys de la supressió dels fàr-
macs que prenia.
En tots els casos, excepte en el pacient n* 4, constava la ingesta
amb anterioritat a l'aparició de la RAH d'altres fàrmacs potencial-
ment hepatotòxics, que es van retirar al mateix temps que la benzo-
diazepina. En tots aquests pacients es va considerar que aquests fàr-
macs podien estar relacionats amb la RAH.
4.3.7. Aparell gènito-urinari i hormones sexuals
La figura 32 mostra la seva distribució segons la classificació de la
EPhMRA.
380
oùCol_o(OomCD
oE
cucok_0>•*-CO
<D
mak_
O
(O
Q.03OCo
Ca
CO
0}c£o
xo
to
ro
x(U
O)co
s-fO
í_3
O
C'(U
O)S-roo.re
d)S-
-Qo
orotooro
CVJn
ro
3O)
CU3U"
cu-4->c.Ouccuí.ccu
(QO
tocu
«OO.cu
tocO
•r—OO<o01
to3•i- O»
to+J<oO
*<a f-
ce
o-LU
to4JCcuj-cu
<4-
T3 roto
CU "O-o
»OO T-•i- OU (O3 O
_Q •!-
•i- «4-S- •f-
to to•r- «OQ t—
O
ro
toCoencu10
cuX
toO-uro
toEO
UroC
»r—
OO
i.<utooooroO
Oc
X•r—OJ
4->ro
cutootoo
Q.10oto
inO(O
/ro
ii.CU
ro
cuOO.
oro
to(US-
ro *i~S-
•r- O.
toKUE
too-ocu-o
381
à • l. Z • l • _Qüad r e s_dlh e p ji t o t oxicita t_r e l ¿cio na t s_amb_els_c on t r i ce. p tj.ui
or all
En aquest apartat s'hi inclouen 6 notificacions de RAH relacionades
amb l'ús de diferents contraceptius hormonals administrats per via
oral. Tres d'elles procedeixen del centre de Catalunya, dues de Can
tàbria i la darrera de Castella-Lleó. Excepte les de Cantàbria les
altres corresponen a publicacions a revistes mèdiques.
La relació de causalitat va ser "probable" en quatre notificacions i
"possible" en les altres dues.
Les seves característiques més destacades s'exposen a la taula 61.
L'edat d'aquestes sis dones es situa entre els 31 i els 52 anys. Les
dosis d'estrogen eren de 0,05 mg o més. El període d'inducció va ser
llarg en les pacients que van desenvolupar un adenoma o un hematoma
hepàtic (entre 4 i 16 anys), mentre que la pacient n" 6 presentà una
hepatitis colestàsica d'inici precoç -7 dies- que es recuperà en 2,5
mesos. La biòpsia practicada va mostrar una lesió colestàsica (Mur i
Guerrero, 1988).
Les pacients en què va aparèixer un adenoma (nos 1, 2, 3, 4) es van
sotmetre a una extirpació quirúrgica del mateix.
»^
•^s-roC
• r—
S-3i0
•4->•r—C
'CUCT
r—
O)S-reCXro
*.r™*
CU"O
ÇOUrOEs~
>ca14-CO
ro
ço« j:r—3XI•S-+->ro
•(->re
4->•r»U
-f»"
Xo
4->o-MroCXcu_c
«k
T3
ÇO•r«
-ooço
•F—CXcuçor"-eu
T3 ço
CO roCU í-3 OCT••- ço+-> 3ÇO -1--•- *JS- CXcu cu
4-> UU rere i-S- -Mre cu o
uço
re •— iCX
u çoC r—•r- rei- 3
Cu Xcu
1 ÇO
r— 1 ÇOin CU
cro O
r— £3 S-«o o
t— .e
çoco
•r™«Jro>S-cuçoX)o
çou
ço rocu Ei- S-
4-> «ro1— 1*_<
»oCU -i-"o o — x
re çoCU S- CU•o cu fO CXT3
^^— «3 "T f*
s- ucu cu
Cu S-
4->ro4->
01-»-«O 4-> Oi- ro •!-4-> ex xre CU O
Cu £ -M
*ocu u
T5 U0 3»•- "Os- cCU •*-Cu -
•o
-t->c
ro CU•0 £re reS. -M3 UO re
s-4->
çoorec
•roLU
^-
•M CUre X-o cuLU CO
4->co
« *r"c o
reCX
-t->cucuí.u-•r™U5
s-cur^r—ca+Jro
CQ«•—•"•
•ro - —o ço•r- 00c en*r- r— tr^0 -
•O r—Z re
1
1
roEoccu•oro
re
00
ro
00
®recoc>,CTocu•z.
LU
^^«•ço
t~l
1
1
reEoccu•oro
re
o
re
o
€>recoc>,CTocu
LU
,_<
CO
CM
1
1
reEoccu•oro
re
*r
re
*»•
®XcuCXo>o
LU\.mCO
CO
o•o•pp«
s_s_rOoNcuc
•cuE
^>
rOoc *~^
»«- *r•— 00o cr>
v^•ro-t-> -c •CU r—ço rocuS- 4->
Cu CU
1
1re UU i-
••— *J*-> «re•<O CXCX CUCU f.<—
rero ••- EE co 0O O 4-JC ••- re<U r— E-o cu curo CL.C
ro
VO
ro
l£>
®'STDc>,
— 1
u.\CMm
<"
^.._
ro•r*
4->r— CUroí- cu3 3cu er
i— 3ex— i
•!-> S-e reCU r—
ro 3co CTto <Ccu —>
coX» •<-E •(->ro -i-
•_> ••re 3 . — iCO O COS- co CO3 re enO > -H
1
E
co
reE oO -r-
-f-> 4->re 'roE O.cu cu
4= -C
re
00
ro
00
co3
-t->CXoureí. co-M r—C ro0 S-(J O
Lu• ^tMco
in
^0
r— • S-1 Or— 0)
ro -r- ro S-S- T3 E í~-u» re i_ cuC S- O 3o 4-> c caO CO
O) O •«-i — r— OLU -r- LU í-
C 3. -r- . SI
CU 4-> re — 'r— CU >XI -r- CO•r— re -r-> ü4J -r— rO -I—ro C CT XCX CU CU >OE -t-> C -Mo cO O ro co
O -r- 4->re CT' ~••- 3 O XI •co •>- r— /re --~.CX4-> O J= 00
•O CX S- 00•i- <u o> o enDO O t/> Z •— i
1
•oint«.
• P—
coro
-)->cocuou
•or»>
•orx.
co3
•r—4->CXO)ureS- co
+-> r—C re0 S-0 0
LUx^r— «co
10
.
CT
mCM
o1
mf— 1
^oCT
0)in s-CM -t->
•• coo cu• — CTs_r— OCU Cí- O4-> >co cuO r—CT-~-S- CT-*-o sic — o in CT> r>. eO) • —
r— inr— O
•4- 0 -c: O
— . ro
l'i 'co CT
in cu E0 E
•• coo + o•»<• r*
— -or— CT' — •0 E
»f™ r~-*o in oro -••-S- CM "O*-> « — roco i.O) i— *->
r— O CO••- S- CUC 4-> r—••- CO -I-*-> cu cQ) C ••-t- *J• • ~ cu®ni • • * •-= ® ®Or— Xc o a j>,-•- r—CT"O CXo c oa» >, >Z —J O
382
383
La dona n! 4 presentà, a més de 1'adenoma, un hematoma hepàtic i un
quadre de peliosi hepàtica (Jiménez Garrido et al., 1984). La pacient
n* 5 correspon a una dona de 32 anys que va prendre contraceptius
orals -se'n desconeix l'especialitat- durant 8 anys, al cap dels
quals es detectà un hematoma hepàtic important i vessament pleural,
com a conseqüència o complicació d'una vasculitis relacionada amb els
contraceptius segons suggereixen els autors de la publicació (Aguilar
Luque et al., 1983). Es va intervenir quirúrgicament i es recuperà en
tres mesos. El quadre observat va ser greu.
4.3.7.2. _Qu ad r e s_dlh ep a t o t oxicit a t_r e 1 a ci.o n a t s_amb al t r e s_h ormon e s.
Pertanyen a aquest grup 7 notificacions de RAH atribuïdes a diferents
fàrmacs derivats androgènics. Quatre procedeixen de Catalunya, una de
Cantàbria, una de Pamplona i una de la Comunitat Valenciana.
La relació de causalitat va ser "probable" en quatre notificacions i
"possible" en la resta.
Les seves característiques es descriuen a la taula 62.
Els tres primers pacients corresponen a dues noies i un noi d'edats
•r~
•f—
S-rOC
•p—s-31O
4->•r-C
-CUOi
r"* •r^0)S-rOCLro
xr~
O)
"°
UreE.
/ceCl-
CO
ceCO
;r-3Xï•r"S-
4_>re
+¿re
•*•>
u•p-xo
4_)o4Jra0.O)-Cx•ot/)
•í—•o0ço
•r~CLO!
co
"öS•otocu3O"•r-4-)to
*f^s-OJ
uceS-roO
co
ceCL
ucTIo.
1CMtore
3raH-
•co
1—ce3xOJto
toOJco
o
tocuS-
r*_
^^, .
co• ,
to
'îë3xOJto
toOJcoE
o
toc0
»F™
ora>S-OJcoXio
cou
co cocu ES- S-4-> /rar— <4-
<:
'0OJ ••-
~o o ^-^ra to
QJ S- OJTD OJ -r-^5 Q·'TÜJ
«r- 3 • •í. 0OJ CUQ. 1_
4j
ra[ '
oi •*••«o •*-> u4-> CL Xro CU OO- .C -t->
»ocu u•o o0 3
«•- -os- cOJ -,-Q- -
•o
x^4»^
ca•p™ ro
•r- "O "Oto raOr- J-Q ro 3
•oOiE
*ta^>
courOE
xa
^^-t-> OJCO XTJ OJLU CO
4_)ccu
e« «^c u
roCL
1 •s. s- too cu u•^- CL'
t. xoj ce /o
4-> U •(->CO -r—O to toO. /ro 4->
4-> -i- .' co ^3
O CU /rao i— .eLU O
0 0••- zc to
•r" •ra +J ra
•f- •!- C
O>4-> -f-0 re S-
r— CL OO CU CLS- .c toO) 0CO -M r—
c uO QJ -i-Z E U
1
ai
•Mx"i
B
tf
Emx.oo
1rx.00
caco'S4-JO)
(r_
xo
U-x^m
f—l
0
cuco3o0
<Ü •> «W«Ht
•r- CO4-> 00•t- aito •— i0CL »
CU r-Iz ce
1 *
ra cu•r-O> No cu
^— r*o uS- CCU »re
CO C/)
1 1
to^v
^0 E1
-M incou
P"caE
r>- r>. ora re ro i CE E E 0 •--O O O 4-> UC C -r- re í-oj ai oi CL ce-D "O C OJ <Jre ra re .C
re cato m
»»ro
ra re
to inx^ ^in ro•""* ^x.
t
ce cac co oo ocu cuE E
x xo o
u- s:**^ °^^•*? ro•— 1 1—1
cvi ro
•
r— tOro oE ••-s- xo -oC 4->
O too -*->LU -r- .
r^ ^-x' /ca *í"
OJ _C O3r— OIX) O •— i
1 * •*ca . •Q. ra r—E ••- roO O)u o •*->
r— CUra o•f- J_ «0to cu X)CL tO S-
•O re•r- 0 0CQ Z • —
1
Ero
•r*toceto re0! S-
i— 3O CLu
E E
•<*• ai
E E
«* 01x^x^in o— i O
in
recos-cu -
•*-> rato c:0 04-> S- 4->to QJ ceOJ +•> 4^
4-> CO Cr— O CO••- 4-> C4-> CO QJCU OJE 4->
z:x^aiIÓ
^-
ca•r—rjj
0
oS-OJ *co to
uO •(-z x
/o0)
r— toX) 4->
4-> X>ra /caCL .CEO Ou zro ••r- OtO OCL LU
/O
ca "c
i
cop^
ce E4-> CSJc0u
• »
tora4^tocuou
•0 13
0 0ro ro
"O T3
O O^" ^"x^x^i O
LO
®4^OCLOJ•o
r—C OO r—í- 0•r- fvl> OO C
4-> catO 4->CU co
r— O)
z:x^^CvlCvl
in
^H^
ra3C
4->Coo
384
•«o•p-Ure3C
•McOO—, —
1.
CJVO
rer~*3re
t—
COc0•^00}>i.0)co
JQ0
coco Oo) rei- E
4-> i-i — »reet l*_
»OO) -P--O 0
re *-.O) S- co"D «U OJO O-'p-
»p- 3 T3S- U>—O) 0)
CL. S-
_t *•4i*t
reOl-»->
»O 4-> -P-L. re u
4-> O.-P-re cu xCL. _c o
4->
'O
0) U-o u0 3"i- -oS- CQ) -P-
CL. -•o
;re•r- re
•p- TJ TSco reOí— S.o re 3
TJ0>E
coOreES-
•reLL.
^x.•M O)re x•o O)LU in
4->CO)
c ureo.
co4-*
JQ•reJC
oz
•
00LU
•r*C
re•r-D>0
"0 •i- coO UCO •!-
X0 '0Z 4->
«rec•P-s_oQ.CO0
U
G
CdCSJ
CO•p-4->•p-4->reQ.0)
JC
T3
CVIPM
TJ
CJp- 1
of— 4
rej—
0
(U4->CO
»p-4->COO)s_oc
U-• ^PH
ro
VO
OoL±J
o»
• ^^re> ••r- Q)4-> P—re JDcn-r-OJ 4-Jc « '
exCQ E1C O>• U
•p- re*P» •«t co core ex o> 'O •!-
••- xre CQ -o•^ ^JOI •O r— cop- re 4->0 E -r-S- V- JQcu o -re
OO C JC
i
inin
. .core
4->coO)
'ou
Ein
Ein\00VO
p—oNrec«•o
U-^^^00CO
r^
•
recot^-(U4^co0
4->CO0)4->
O)•oJ >^"*re*->creccu
•+-reCoi_O)4->IÓO
4->. co
co «U-o *-•íf Q)0. "O(/)
0 tíco <°c:4J 0« -r"s- o.0) 0•o l-^ Q-co
i ¿° -e.Q) Q.j3 O)E "Ore4-> C
0
u s-re "~E >
ï -Sí2 t;cu
•o H-
385
386
compreses entre els 13 i 14 anys que van rebre l'oximetolona per una
anèmia aplástica els dos primers i una anèmia de Fanconi el tercer.
El primer pacient va rebre una dosi diària de 100 mg durant 10 dies,
després es reduí a 87 mg, dosi que prengué gairebé durant 5 mesos.
Cap als 4 mesos de tractament va aparèixer una hepatitis mixta que es
resolgué 9 dies de retirar Toximetolona. Posteriorment s'instaurà
tractament amb ciclosporina i la pacient presenta .una hepatitis colei
tàsica.
La pacient n* 2 va prendre 15 mg al dia d'oximetolona durant 6 anys.
Al cap d'aquest temps es detectà la presència d'un adenoma hepàtic
localitzat en el lòbul esquerra que es va intervenir quirúrgicament.
A més, la noia va presentar de manera simultània una hepatitis vírica
de tipus B. El quadre es va qualificar de greu (Couselo Sánchez et
al., 1989).
El darrer pacient va prendre oximetolona durant més de 3 anys, quan
es detectà la presència d'una massa hepàtica. El metge notificador va
sospitar que es podia tractar d'un adenoma, un hepatocarcinoma o bé
un angioma. No es va intervenir quirúrgicament i la RAH, qualificada
de greu, no havia remès al cap de 5 mesos de seguiment.
El pacient n* 4 era un home de 69 anys que, per automedicació, pre-
nia 15 mg al dia de metiltestosterona i 500 mg al dia d'enantat de
387
testosterona. Al cap de 4 mesos de prendre la metiltestosterona i 9
mesos de prendre 1'altre preparat va aparèixer una colestasi pura que
es va resoldre uns 3 mesos després de deixar tota la medicació. L'eco
grafia abdominal va ser normal i la biòpsia hepàtica compatible amb
una lesió de tipus colestàsic {Carbó et al., 1984).
El següent pacient (n* 5) correspon a un home de 22 anys que prenia
Testoviron depot® (propionat de testosterona i enantat de testoste-
rona) i estanozolol (50 mg al dia) per automedicació i de manera
irregular. Al cap d'un mes de tractament va presentar una hepatitis
colestàsica que continuava al cap de dos mesos d'haver retirat els
fàrmacs. La biòpsia hepàtica era compatible amb el quadre del pacient
i no constava la pràctica d'una ecografia abdominal.
La pacient n* 6 era una dona de 31 anys que per a una dismenorrea pre
nia noretisterona (10 mg al dia) quan va aparèixer una hepatitis que
es recuperà gairebé al cap d'un mes de suprimir el fàrmac. Aquesta pa.
cient també estava rebent ciclosporina i el metge notificador sugge-
ria la possibilitat que es tractés d'una interacció entre ambdós fàr-
macs -bé per addició d'efecte o per un mecanisme desconegut- doncs
amb anterioritat havia pres noretisterona durant molt temps sense pre.
sentar cap problema. Posteriorment va continuar tractament amb ciclo.s
porina amb una bona tolerància.
El darrer pacient (n* 7) correspon a una dona de 38 anys que va re-
388
bre danazol (600 mg al dia) durant 5 mesos per a una endometriosi. Al
cap d'aquest temps va aparèixer una hepatitis colestàsica que es re-
cuperà aproximadament als 2 mesos de retirar el danazol. La pacient
va requerir tractament amb resincolestiramina, fenobarbital i vita-
mina K. La serologia vírica practicada va ser negativa, l'ecografia
abdominal normal i la biòpsia mostrava signes suggestius de colesta-
si.
4.3.8. Antiepilèptics
S'han rebut 12 notificacions relacionades amb l'administració de fàr-
macs antiepilèptics. Quatre corresponen a la carbamazepina, cinc a la
fenitoïna, dues a l'especialitat Epilantin® (associació a dosis fixes
de fenitoïna i fenobarbital) -un dels pacients prenia a més fenobar-
bital de manera separada- i en el darrer cas el fàrmac sospitós ha e¿
tat el fenobarbital sol.
Totes elles procedeixen de Catalunya i sis corresponen a publicacions
a revistes mèdiques (nos 1, 3, 4, 5, 8, 9).
La relació de causalitat va ser "definida" en dues notificacions,
"probable" en sis i en les altres quatre va ser "possible" (en dues
d'aquestes hi havia també manifestacions d'hipersensibilitat).
389
Les seves característiques es descriuen a la taula 63 i la figura 33
mostra la seva distribució segons la classificació de la EPhMRA (per
tant el fenobarbital no hi consta).
Les quatre primeres corresponen a quatre dones (de 7 a 64 anys) que
van rebre una dosi diària de 230 a 800 mg de carbamazepina. El pe-
ríode d'inducció va ser de 7 a 37 dies i el de recuperació de 15 a 37
dies.
Les dues primeres dones van presentar una hepatitis colestàsica dis
sociada amb manifestacions sistèmiques d'hipersensibilitat. En la pri
mera la serologia vírica va ser negativa i l'ecografia normal, excep-
te pel que fa a la presència d'una discreta hepatomegàlia. El quadre
es va qualificar de greu (Díaz-Torres et al., 1984).
Per a la segona se'n desconeix la serologia, així com altres explora-
cions complementàries. El quadre també va ser greu. Aquesta pacient,
a més, rebia cotrimoxazol per via rectal, ranitidina i penicil·lina
(vegeu l'apartat 4.3.1.2).
La pacient n* 3 va presentar una hepatitis mixta. Els autors conside
ren que es va produir una interacció amb la metildopa -fàrmac que re
bia de manera simultània i que es retirà en aparèixer la RAH- i van
reexposar la malalta a la carbamazepina reapareixent la RAH (Orozco
López et al., 1983).
•oo<J•
-f->
Q.'OJr—•Q.O)•^
reooureF
•reti-re00
;*•*
'3JD
í.4«)re
4-Jre+•»u•r—Xo
4_)
o4-»reo.cu.E-O
00•-OO00
•r—CLCU
00
cu•ococu3cr4^oo
CU
0reJ_reooo
r—
CL
UC
üCL.
i
rovo
re
*3reH-
00CO•i»Ore>S-cu00.0o
coco ocu reS- E4-> S_»— -re«£<«-
^CU -r-•o oCU $- 00-o cu cuO CL-i-
.*•- 3 T5S_ o • —cu cuQ- S_
4->re
O| 4-*«O 4-> -r-j- re u4-> O.-.-re cu xQ. J= O
4_)
•0
cu o -.-O O coO 3 CU— -o ••-J- E-0cu ••- « —o. -
•o
•V.re•f- re
•«-T3T3oo re0»— í-o re 3
•oenE
*~'
00Ureps^_•reu.
>«re x•o cuUJ CO
^Jccu
c ureCL
10
i C •cu -t- re
M- co > coO -r- O •
.. CU +•> •!— '->•« « X •<*••.- -r- CO'O 00c cu *-> en
•re i — c •— i-M re oo3 S- CO *-> -O 3 OC -r- .
eu > ja r—»Or- »re re•r- CL re .cO -r- +Jo.-»-» cno cu3 C 0 ZS- CU f— 00CU E O » C U
re s-i— s_J3 00 CU « i-E co «/) E Ore cu s- i —
> • o ire re c NIoo *••!— reS- CU i— O »*-3 í- »- 0 Q
<_) JO tj_ LU • — •
1
csjcsj
re•i- "Ooo rere •>-
4-> Uco OCU ooi — 00O -r-O TJ
r-»
•oP ."s,0o
MCOo
u.*x^^
«3-\0
^t
1•r- 14-^ •Oï- O 4->3 Z
00•» • 4J
re re -r-•r» *r— f^>Ci— -re
•re «•- .c4_3 O«300U C Z
•r-»O 00 ••r- 0 OU CU OCL UJ3 •>S- CU -r-CU ï- E
JDxi cu reE<4- -r-re en
- ore re i — •oo -r- O oos- s- s- u3 «re cu •!-O O d X
n Qr— re
ió O Ere M i-E re i—•r- X ••o o i—*J -r- 0•i- S_ -r-E 4-> Ere o cui- U CL
lf>CO
re•r- -Ooo rere •!-4J 0co ocu co
r— 00O f-u -o
VOCSJ
-o|B
ro^s^
oo10
txjcoCJ
u_•*s^coro
CSJ
0O Z 4-*z cu• re N
fvl > CUCO -r- Q.O 4-> »O
re _Jre en
cu ore E u> N•i- CU O4-* *T~ im
•r- > O00 »— 'o reC3. -r- 00
en u»o o -r- •o o »o ro•r- í- 4J 00oo cu enO CO 00 I-HQ. 4->X • • » - • >CU O XI •cu o »re ice LU je re
<üreCLO•o
•r—4_>0)e
iny_H
4_)X
.r«.
E
t
i*s^
oo00
r ico«_>
u_'N
COLO
ro
0 4->Z CU
00»O • 00"o re cuffijp ^> f»-»
E -r-l—re 4-> cu
re S3re en en
CU í-re E <>•r- re o+J -r- O•r- ena.00 0 •O t—CL O 00
í- 0»O CU -r- ••r- (/) X •— •o »o «s-•r- • -M 00oo oo enO «J 00 r-tCL re 4-»X E •— -cu s- xi •cu «re »re r—o: »4- jz re
mre-aNre•^E000•«-
f*^co
00•f—4^•4^reCLcu
J=
r».co
•ot«.ro^^OroCSJ
f*slcoo
u.^x^r**
vj-
*•••••«re3E•^4_>EO0
390
•oure3C
COo
1
CO«D
re*5re
V)c0
0re>s_cuV)x>o
v>vi Ocu reí- E
4-^ i-i— rfO^t H—
•0CU -P-•o o
re ^™"*CU i- vi-o cu cuO Q.-P--p- 3-0í_ U—-CU O)0. i_
re0| *j
$- « o*J O.-P-re cu xo. _c o
»oCU O •— •
"O O v>O 3 CU
«•- -o -P-s- c-ocu ••— — •*o. -
•o
re•p- re
•r- -Q T3vi reOí— S-Q re 3
•oo>
«/>oreE
«reu.
^^+J CUre x-o cuLU VI
Cço
c uroCL
cus- re
XJ -P-CU O)
«4- 0
-'0re s-
•p- CUe oo
«re•M •3 reO -P-
r—
»O »p-•p- M-U OO. C3 -P-i- 01CU O
cuCï »^re
rere -o</l :p"S- 33 S_O O.
i
e\jvo
t 'X•p-E
^^
"Om•»-i^^^i
LuO
s:POvo
ID
**
P^re
re4-> 4->V) CUcuo> reC T3
i— i O)c
• *r~O Q.O s*-*'LU
ar0 0z ^
•ore re> -P-
•p- TJ
re r—o> «cuC 05«*
^^CU O 00re CM en>-^P^
0
•p»reEs_oc00LU
•• VIre u
•p- »P»O> XO 'O
p— •»-»0S- v)CU -MV) *P*
oo «rez -c
«rec
^^•P-4_>CUE
U
reV)
-(-> CUc Eoo •-*
1 *
X•p-E
CO00
•o^^P*"4C\J•• ^ooro
-T"
u_o
s:i
«oir>
10
o»ascu
S- •r^ .p-CU (/>
M- 0+->
» -P-V) O-p- 0-t-> O•p- 3r— CU3 r—UV) -p-re> re
•P-f*V p.«
E«p-re u-
ore cV) -P-S- oí3 0O O>
CU•o
«3•M rere cE -P-ro E
r— 3re p—4-> O)o cu••- E
LO
o.cur*
•NCU
•+•>
re
oCM
•of~4
ro•v^0oro
T*U.o
?•"^x^U!?r
r**
cus- rexa -r-
f
1 *•—••*«o ro
0) CT>4-> 00•
(/)0
X*o4J
</)
*4^»^o
'fT3_^
O•z.
•re•P-Oío
P-«
os_cuVI
l*- 0
-'0re L.
•p- CUc oo
«re4_> •3 reO -P-
p-M
»O »p-•p- *4-0 0D. c3 -P-J- VICU O
CU
E -r-re
rere •>-}V) :p*S- 33 UO Q.
i
OLO
V)•p-4_>•p-4^reo.cu-C
ror—i
•o
^— Cu^s»^
00ro
-T-
u_0
z:v,
LOLO
00
CfiVI P-I^^
•p~ *«r^ •
«re r—x: reo +->z cu
• »0o viO V)LU re
SoZ »p-
. i.re re> s
4->re v>o> oOJ -P-C X
re•r—too.'O•p-CQ
•re>•P-4->reo>cuc
CO3:>«Oío
f— -os_cuoo
1
1
V)•P"+J•p-•Mreo.cux:
re^^P-I
reLOP-H
' x
0oro
-r-LUQ
¿¿_
^*X^
en^*"
en
re•o -re •S_ r—cu re
1 5O -l->E CU
re o4-> UV) VIcu reO>P-c cu
i—i >• re
cu s-XJ -P-
^_) ^ .re ***^*CLZ IOE O 00o ^ eno -o — «
reu re•p- >C -P-•O 4->1- 0u re
«*••«.re3C
^Co
*"•'*
391
^_ •O*^-ure3C
•f—4->Co
(_>**-
f•
roUD
ro
3ro
1—
LOCo
«I—
uro>
CULOJ2o
LOLO Ocu re
4-^ ^i re«t«4-
»0cu ••-
TD OrO *~^
O3 i- LOT3 CU O)O Q..I-»r- 3 "O
S- U — -CU CUQ- S-
4->re
O| 4-^*O -M •!-
S- re U^V Ci«f—re cu x0. J= 0
*JS3
CU O —v-O o toO 3 CU
«t- -O ••-i- c-oCU -r- <D- --
•o
\ro•i- re
••- "O "OLO roO r- S-O ro 3
T3C7>
LOUre<_
«reu.
^s^^4-> CUrO X•o cuUJ LO
4->ccu
c u•O
| Q.
1-ro+J3 O0 Z •
LOro • O•r- CU T-10 i— XO.JD ,0'0 -r- 4J•r— 4_>CQ ro LO
Q-4->. E •*-
r- 0 J3i— O »re
CU J=>, re
—J U O•í— ^*
CU 4-J•O 're •
Q. reCU CU •!-E -e o>o oS- -f- r—-o oC ro S-
»1- •!- CU
C/) C LO
1
oço
LO•<-
*o•*->•r~U
»«"4 1—4
CM
-o•o
1—4CSJ 00\\U i
ro
®•^4->Cro
r—,r-CL Cu
UJ U_
s:\CNJ
O»-H
1
EOurO•r"LO •CL LO,O U
Cu X«0
• 4JOO LOUJ -4->
•r—•f- JDC «ro
JCre•t- OCnZoo cuí. r—CU 43LO -e-
•M0 roZ CL
'
0ro
LO•f™
-M
•r™• ^roCLCU
£2
LOí-
•oo(O
u1-
®•^4->cror^•r*CLUJ
z:^v^a\t— 4
•— 4t— 4
rO
•r- D>O
rO i—(J O•r- i_+-> CU •LO LO LO
>fS OI— O T-
Q.Z Xro 'O
• 4->ro CU•r- E LOE i- -M
'CU O ••-C M- -Q«J -i- »ro
+-> J=ro i —
3 Oro E Z
•^«O ro •0 E 0LO CU oLO +J UJro -i-
«. S- -f-OO O) C
'
ru?
•r—LOro
•4->t/í
CUr—Ou
10
"O
ço"«J-«a-••-i
mU.
u_• x«—4
f— (
CVJI— 1
ro-i->
5s-ro
:r jau_ oO C
cut- Ll-
CO IIu.
CUcu u.•o
• LO recu c
LO X "~•£ — o•2 •*• Jj"S. v» cS" r; ,2o LO Lj_
LO 0M -o n"*->n « 3=J- u-eo HS Q
*"O *****.;i oto ro roc c c_ -r- • ·S xi o.u E cu
«Q, O N
J2 U fOg E« •• ro4J ® -Q
C S-y «t- roÎ5 *-> 0E C£ ro II
£ - MQ. ÇO
« UI O
392
ra 393.Gs-(OXIocO)
(OcIr-
cd)
<*-
ai(/>t.ai>•oIÓ
co
•r—
uoma>
lS.
/(O
tíl(Ui-
s-O)
«3
to•i—a.ocS-O-
(Nc
cid
IÓ
<oc
ca>
tOO
3-DO
Q.
S_O)
tootoo
CLV)oinV)O
n.«ai
cro
cOIJ-
to
O>
O3
-O
ÇOrorOs_3cn
EO)•oOexO)3CT
aiCL •!-g to
OT3o
cO)
c<u
rao
o:
•i- Q.
(O
O)•o>o•I—o(Oo
totora
'O •—uro
U)coO)O)
t/1QJ3cr
«oexcu
OT3
O)•aI«d)x
raçocoorac
oj-a>
otooroO
OC
rax
•f—O)
-(->roEro
CO)
tootoo
c.to •o ••—*to to
3tO •!-
O 4->ra OE ro
394
Finalment, la pacient n9 4 presentà una hepatitis i signes d'intoxi-
cació per carbamazepina mentre prenia també isoniazida. Els autors
suggereixen una possible interacció i van reexposar la noia a ambdós
fàrmacs. Es va produir novament una alteració hepàtica i nivells tò-
xics de carbamazepina. Es va retirar definitivament la isoniazida i
es reinstaura la carbamazepina a dosis similars sense que presentés
cap efecte indesitjable ni alteracions analítiques. La serologia va
ser negativa {Poo Arguelles et al., 1984).
A continuació es descriuen cinc notificacions relacionades amb Tadmi
nistració de fenitoïna no associada a fenobarbital.
Es tracta de 5 homes d'edats entre 46 i 63 anys. Tots havien rebut
una dosi diària de 300 mg (excepte el pacient n8 5 que es desconeix).
El període d'inducció va ser molt variable: en tres casos va ser d'l
a 3 setmanes, en un altre d'aproximadament mig any i en T altre d'uns
14 anys. El període de recuperació va ser de 5 a 62 dies.
Dos pacients (n* 5 i 6) van presentar una hepatitis de tipus mixt,
-un d'ells amb manifestacions d'hipersensibilitat-. Aquest darrer va
rebre tractament amb corticoïdes i es va recuperar en uns dos mesos.
La serologia vírica va ser negativa i constava una ingesta enòlica de
120 g al dia (Pineda et al., 1984).
L'altre pacient rebia també cimetidina, que es va retirar en apa-
395
rèíxer la RAH i es substituí per ranitidina. No se'n coneix el de-
senllaç. No constava la serologia vírica i l'ecografia abdominal va
ser normal.
La gravetat d'aquests quadres mixtos es va considerar moderada.
En el pacient n8 7 va aparèixer un augment de les TA junt amb vascu-
litis, febre, eosinofília i leucocitosi. Va rebre tractament amb cor-
ticoides i es recuperà al cap de 5 dies de deixar la fenitoïna. Dos
dies abans de l'inici del quadre se li va practicar un TAC cerebral i
va rebre una dosi de iotalamat de meglumina, que s'ha considerat que
podria estar relacionat amb el quadre. No es disposa de serologia ví-
rica ni d'altres proves complementàries. La gravetat d'aquest quadre
es va qualificar de moderada.
El pacient n* 8 presentà una hepatitis associada a una erupció cutà-
nia, febre, pruïja i eosinofília, que es recuperà al cap d'uns 2 me-
sos després de suprimir la fenitoïna. La serologia va ser negativa i
la gravetat moderada (Martí Massó et al., 1983).
Finalment, el pacient n* 9 va presentar una hepatitis crònica activa
de la qual se'n desconeix l'evolució. La serologia vírica va ser nega
tiva i en la biòpsia destacava la presència d'àrees de necrosi i fi-
brosi i hepatòcits en vidre esmerilat. Constava una ingesta enòlica
moderada. La gravetat va ser moderada (Riera Velasco et al., 1986).
396
Els dos pacients que segueixen (nos 10 i 11) corresponen a dos homes
(21 i 19 anys) que prenien 3 i 4 comprimits d'Epilantin® (100 mg de
fenitoïna i 50 mg de fenobarbital) durant 21 i 60 dies respectiva-
ment. El primer d'ells va rebre, a més, una dosi desconeguda addicio-
nal de fenobarbital durant vuit dies.
Al cap de 21 dies de tractament amb Epilantin® i l'endemà de rebre el
fenobarbital va aparèixer una hepatitis citolítica que evolucionà a
insuficiència hepàtica greu, associada a una síndrome de Lyell. Es
practicà una biòpsia hepàtica i cutània que confirmaren el diagnòs-
tic. Es van retirar tots els fàrmacs i el malalt es recuperà en un
mes.
L'altre malalt (ns 11) presentà una hepatitis al cap d'un mes i mig
de tractament. Es desconeix la serologia vírica però la biòpsia
suggeria una hepatitis de caire tòxic. El quadre es va resoldre al
cap d'un mes de la supressió de 1'Epilantin®. La gravetat va ser
moderada.
El darrer malalt (n8 12) va ser una noia d'li anys que va rebre 144
mg al dia de fenobarbital durant 8 dies. Al sisè dia va aparèixer una
hepatitis colestàsica, anèmia aplástica i eritema multiforme que van
requerir tractament amb dosis altes de corticoïdes. Es retirà el fàr-
mac i tot el quadre es va resoldre en uns dos mesos. Un mes abans de
l'inici de tot el quadre havia rebut fenobarbital a dosis d'aproxima-
397
dament 100 mg al dia. No constaven exploracions complementàries. El
quadre es va qualificar de greu.
4.3.9. Vitamines
Aquest apartat inclou quatre notificacions de RÂH.relacionades amb la
ingesta de preparats que contenen derivats de la vitamina A. En les
dues primeres es tracta de l'etretinat i en les altres dues del reti-
nol.
Tres notificacions procedeixen del centre de Catalunya i l'altra del
de Navarra.
La relació de causalitat va ser "probable" en dos casos, "possible"
en un i en un altre "condicional".
Les característiques d'aquestes notificacions s'exposen a la taula
64.
Es tracta de tres homes i una dona d'edats compreses entre 40 i 87
anys.
Els dos casos relacionats amb Tetretinat (nos 1 i 2) -un amb patró
toO)c
re4->
>
reCO] \
'3JO
£-t->re
4->re
4->
U
X0
4->o+JreCXo>J=•bto•p"-o000
•p-CX<uCO
"a)•o00O)3cr•r~4->CO
jZ0>4-JureUreu</i
r—reCL
UC
s-o.
1•
«*•VO
re3reh-
tocoure>S_0)00
JOO
toto Oo> rei- E
-t-> S-r— »re«I *+-
«o0> -P-13 0
O) S- to-o cu cu0 CX-p-
vp_ 3 -rj
S_ u*-*-O) tt)d. S-
j *re
0|4->«o •*->••-s- re u» \ (*\ f^m+~ («1. *™
« CD XQ. J= 0
4->
«O
Q) U • — ••O O toOSO)
»p- *X3 *r"i- C "OCU »p» ^-*Q. -
•o
"re•r- re
•p- T5 T3co reOr— S-o re 3
•ooíE**^
coUre
»«u.
4-> O)re x
TO Q)UJ CO
4->cO)
c us1 ex
1
ex•o i•i- »OCU 4->
• tore +->Oí JOo »re, — JZoi- O(U "Z.00
O O)
JO»» -r*
r— -(->re «E Q.t- EO OC U •
00O « OO •>- •<-UJ CO X
1
r— 1
00
•p-tore-MV)
O)p^ou
o00»-H
-oo00p-
oLO
-t->rec*JO)s_. %*^0)
2:r^00
p— »
i rei- 4->O 00C 0)
Oío cCJ i—iLU
• OJre r—.> JO•P" »p~•(-> •+->re reoí ex •o E rrc o oo^
CQ T3ac re5» -i- re
00 •!-
re CXTO•p- »OO>'>- r—o co reP^O • O)S- r—o; re o00 E 00
i
of».
4->X
'i
oro
•o0^>p-
oLO
4->rec
*->0)í-1 >
(U
z:r
LO
CJ
004->•p"JO»reJS
0•z.
*0CJUJ
creo>oP-«o •S- totu o00 •!—
Xo »oZ 4->
«P"™oN«Couo
4->tu
¿¿
'
4->X
E
«*•"*
•oroCJp^uro
UJ•4-
<®
X O)0) -!->-U S-•p- CU^ ~"l
UJ U-
LL.
cri«a-
ro
i»rejeoz.
•re>
*p^4->reoíO)c«t> 00
ure -P-
•p- Xo> »oO •!->r^O ooS- 4->O -P-
OO JO
1
re:>-,
*J Cc reoU P-I
reo•p-OícreEcuJ=
re«*•
1
reȒ-
1uco
®uCXo
o4->c«c
z:o^~
^-
•^ " •*
p— íro0o0
LOCJ*"•*''
r™ •Oc
•p™4->cu
cu-o4_»
re4->•p"E
P—reex
•p*, .
ioooCJ
ocu
tp_0uo
+->0)•o
^*rocJj^
0ucO)•otocuX
tpl
cocoo
tO "0
5 «'s- -0 <->S g
_ . » «r"
re -g
cî Í-s «i ¿'0 ^( i 4->
° fc.*v SJ-i -_2 LU4-. ^
u *£ftíE XE <U
»re -^u. -« LU
>r"
^^
Os_cu
M-OUo
+->»>
^ •*h-H
ro0o0
LOCJ*"•'*r~OC•p-•«->O)s-OJ
TO
4_3re*->O)ore
•*recXo•oS-
•p—
CX
rec
•P"
3
-r->
U„u. %*^S-»reCX(/)ro
. %*• *cuuro
-a•0
»re•btocuX•p-(4_
00
too•ore
VO
ure •c to
•p- 3JO p—E r""O -P-«J -M
í-
" >>t,E" ECX 3O f-•P- C
E —O U•*•» üc: re
«C >
398
399
de colestasi i I'altre de tipus mixt- prenien 50 mg al dia d'aquest
fàrmac per al tractament d'una queratoderma i una psoriasi. La RAH va
aparèixer al cap d'l i 6 mesos de tractament i es va recuperar al cap
de 2,5 i un mes, respectivament, de deixar l'etretinat.
En el pacient n* 1 TECO abdominal va ser normal i la biòpsia compati
ble amb el quadre presentat. Per a T altre pacient la serologia va
ser negativa, l'ecografia abdominal normal i la biòpsia mostrà una ne
crosi centro!obular, amb infiltrat portal mixt i eosinofília. Aquest
pacient tenia antecedents d'ingesta enòlica de 80 g al dia. El primer
quadre va ser qualificat de greu i el segon moderat.
El pacient n8 3 va prendre Evitex A + E fuerte® (nicotinat de tocofe-
rol i palmitat de retinol). La dosi diària de retino! va ser de
75.000 UI i el període d'inducció d'uns 4 mesos. Presentà una hepa-
titis de tipus mixt de la qual se'n desconeix l'evolució, però conti-
nuava a les 2 setmanes d'haver retirat el retinol. Aquesta dona, a
més, havia pres ketoconazol (200 mg al dia durant 2 mesos) si bé
aquest es va retirar 54 dies abans de l'inici de la RAH. S'ha consi-
derat, però, que aquest fàrmac podria haver estat relacionat amb el
quadre hepàtic (vegeu l'apartat 4.3.1.3).
La darrera notificació (n* 4) fa referència a un home de 40 anys que
prenia 3 comprimits al dia d'Antomiopic® (àcid acetilaspàrtic, citru-
lina, piridoxina, tocoferol, Vaccinium myrtillus i acetat de retinol)
400
durant uns 4 anys per al tractament d'una miopia. La dosi diària va
ser de 75.000 UI. Al cap dels 4 anys es detectà un hemangioma hepà-
tic. Se li retirà l'Antomiopic®, es tractà amb hepatoprotectors i
l'hemangiona persistia al cap d'un any de seguiment. La serologia
vírica va ser negativa. El quadre es va qualificar de greu.
4.3.10. Anestèsics
S'han rebut cinc notificacions de RAH relacionades amb l'administra-
ció d'anestèsics, quatre corresponen a Thalotà i una a Tisofluorà.
Quatre procedeixen de Catalunya i una del Centre de Castella-Lleó.
La relació de causalitat és "probable" en les cinc notificacions.
Les seves característiques es descriuen a la taula 65.
Les quatre primeres notificacions corresponen a dos homes i dues do-
nes (d'edats entre els 52 i els 68 anys) que van rebre una dosi úni-
ca d'halotà. El període d'inducció va ser de 2 a 9 dies. Dos pacients
(nos 1 i 3) presentaven antecedents d'administració prèvia d'halotà i
un altre (n4 2) de dues intervencions quirúrgiques prèvies, de les
quals se'n desconeixia el tipus d'anestèsic utilitzat. En els dos pH
•COuCO
<o>4-1COO)cre«t/>^j
'3X)• «s-4->re
••->«
4->
U•I"
Xo4->o4->«Q.O>..-aCO•t"•ooCO
•1—O.O)
CO
*<UT3
COtt»3o-
i+J
CO
T0)
4-»Ures_reuCO
^—reQ.
oczC&
I
in10re
f^— •
3re
(—
COc=o
•F™ure>S-0)COX)O
COCO Oo> rei- E
4-> S-i— »re<C«4-
«ott> i-•o o
re -^tt> i- CO•o a> o>O CX-r-
>•- 3 -as_ u— 'a> aia. i.
4->re
OI-M•O 4-> i-i- re u4-> CX-t-re a» xO- J= O
4->
»oa> *G^^•o o coO 3 tt)M- -D ••-t- c-oQ) i- ^
Q- -•a
coOO
COUres_
«aLL.
^^^
4-> O)re x-O tt)LU CO
4->ca>
« >r~C U
reex
re| i.C if+• 3 lTD i- -re
o. x:«o•r- .»- Ou -z.re re$- 1— •4-> 3 reCO U >•r~ tp« »p-
C S- 4J•f- xi reE a» en•o «4- a)re c
^ re•o •*-> re
C i- •co a) en co
•*-> 10 O UC O) r— -i-tt) U O X•o a. s- »ott) O) 4->u . ooa) »re co4J 4J .4-1
c o re -t-«í •— -r->Xí
1
oin
•co• *
^^•o4->
U
<M
reuc•3
.«4->O
reJS
U-^v.rau>
r— 1
•
0oLU
o•z.
•
re>
4->reD> •tt) coc u
CQ Xn: .0> 4->
re co•r- 4->OVr-
0 X)i— .reo x:s-0) 0co z
1
CO
re4-> E
o rou
4->X
'i
r
reu
•r™C'S
•ra4->orax:
s:coin
CM
.«ra ra co •4-> -r- 4-> ^~O OVi- 1*»
i— O X5 00ra .re o>x: o x: i— «
!_4-> tt) O ••3 CO Z •XI i—cu • • reí- re r—
•r- ra •*->ra i— E a)> u- o Nre o c cux: c 3
•r- O O"CO CO t_> »i—C O LU S-ra tt) cX) • LUre re ra ****
4-> >CO C -r- COO) tt» 4-> UE co ra •«-
tt> en XC S- tt> .Or> ex. c 4J
i
oen
4-Jx"i
<S)
rauc
«3
rfO4->O
rax:
u_\VOin
co
i0í- raQ) -r-
CO CO •Cu CO
• .0 ora "P~ *r*•f- CO Xu .0
»r- . 4->í- Ott) O co
4-> LU 4->U •»-•i- O X)
z .rav x:
*ai ra os- > zXI T-
tt) 4J •i»- ra a>
O>r—ra tu xi
4-> C •!-C 4->O) ro raCO -i- CXtt) en ES- O OQ. i— U
1
co
*räX»
4->S- l-~O •— i
co
4->
4->rtexO)_c
en
reu•r»C
«3
•CO4->O
rejz
z:>^co<£>
**•
rei >re i-S- 4-> COO) ro 4->
4-> cn->-r- O) XI« c .ra
x:•r- «
•r- 0« COZ••- O
»»- O 0)4*- S-f—
O tt) X>c co -i-•(- 4Jco • reo co extt>i— E
ra oX) C UE tt)ra s- re •
•t- COra co to uco C CX-i-Î- 0 .0 X3 -i- -r- .Oo o m -*->
Q
rao
•r—
Xos_•f"ex
co
raTD
4->S- Oo rE
• p«
CO•^M
.04->•i"»
U
1
rau•r"C•3
.rauo3
r—It-
CDCO
u.^N^•«a-10
m
,co
•O4-J•^
excooco
+Jraí~
O)•ocoCou{_>reE
•raU-
Q
401
402
mers pacients el període d'inducció va ser de 2 dies.
Un malalt (n8 1) va presentar una hepatitis citolítica greu, amb com-
ponent de colestasi, febrícula i pruïja, que es recuperà cap als 50
dies aproximadament. El pacient n8 2 va presentar un quadre mixt,
greu, que continuava al cap de 3 mesos de seguiment. El n8 3 també
presentà una hepatitis de tipus mixt, de caràcter greu, que cursà amb
eosinofília i sense febre, i de la qual es recuperà en 3 mesos
(Enríquez et al., 1987).
Finalment el pacient n* 4 va iniciar el quadre amb febre i ictericia.
L'hepatitis va tenir un desenllaç mortal 17 dies després del seu ini
ei.
En tots els quatre casos la serologia vírica practicada va ser nega-
tiva.
Pel que fa al pes d'aquests pacients, ens consta que la n8 3 era una
dona obesa, el n8 1 pesava 70 kg, el n8 2 pesava 75 kg i de 1'altre
pacient se'n desconeix el pes. De tota manera tampoc no es disposa de
la talla de cap pacient.
Les característiques del pacient n8 5 es descriuen a l'apartat
4.3.5.2.
403
4.3.11. Altres
Aquest apartat recull disset notificacions relacionades amb diferents
fàrmacs del grup V de la classificació de la EPhMRA. Sis fan referèn-
cia a la cianamida, tres a la ciclosporina, dues al Thorotrast® (diò-
xid de tori), una al iotalamat de meglumina, una a 1'azatioprina, una
al metotrexat, una a la d-penicil.lamina, una a Vaurotioglucosa i la
darrera a l'excipient dietilenglicol contingut en una pomada de sulfa
diazina argéntica.
l-3.llj.lj. Quadres. d'hep_atotoxiçitat relacionat! amb la_cianamida
Quatre notificacions precedeixen de Catalunya i dues de Castella-
Lleó.
La relació de causalitat va ser "probable" en 3 casos i "possible" en
la resta.
Les seves característiques es descriuen a la taula 66.
Corresponen a cinc homes i una dona, d'edats compreses entre 32 i 54
anys que van rebre dosis diàries de cianamida de 22 a 180 mg -es
desconeix la dosi que prenia el pacient n' 5- per al tractament de
*CU
!í?rere•F"
U
reF-**
ret/)
3XI•F-&»4^re4^re
4->
U•FW
xo
4->o
4«)reo.0)4=^T3
V)•F*T3OV)
•P"O.O)
O)•ot/>CU3CT••-1 *ÇO
«F—
i-
o>ureS-reutoreo.0c
•F-
í_o.
>toVO
re*5rer-
COCO
• F™
Ure>,s-cuçoAo
to</l U(U rei- E4"J í-i— rf««z ll-
CU -F--o o
re — »O) S- 00
T3 CU O)O Q.-F-»- 3 "OS- U —(U CL)
CL, S-
1 *re
O|4->«O 4-> -F-i- re u
4-> Q.-F-
re cu x0. .C 0
S3
0) 0 — «TJ O ÇOO 3 O)
si e -5CU i- «— •
Cu -•o
re•r- re
•t- -o -oco reOr— t.o re 3
T3O)
^^
1/1ure5^
«reLu
4-> O)« X"O tt)LU 00
4JC0)
c: ureo.
i iS_ (U
. o Ore c o)
•F- 4J Nr— O C 0)»•- O < 3(4- LU CTO • Nc • cu -re •
•F~ re r— ^> " N00 > J3 «—-ÇOO •(- -r- 00cu 4-> 4-> cu en
re re E i— i•t- CJ) D. V)
Q) E •*- *•o c o i— •í- U O F—
jo ço x: reo» 3i re o
<4- >• -r- O 4JVï i — O)
.n re o. reE •- ,0 -- oire rjï >r™ v»? re
O CO -F-re r^ t/i t/iÇO O • 4-> O)S- S- i— C r-3 cu re cu oiO OO E T3 «— i
i
Oin
-F-oore
4_>t/1o> re
i— S-O 3U CL
CMF-4
T3
inF-4
«^OVO
re•oErecreu
S•v^CMÇO
_
1 lí. 0)0 0C 0)
4-> NO C Q)O < 3LU er
• N. CD >re •
re r- 5» *- .> .0 —'ÇO
•F- -F- 00
4^ 4^ CU CT)re re E I-HCT) O- CO0) E -r- -C O F— •
U OF-co jz rez re o> -F- O 4->
oo i — O)re o. re•r- <O *• ÇOen*F™ ^3 reO CU -F-i — ÇO tOO • 4-> CUJ- F— C r—cu re QJ CT*00 E T? «-i
1
00CM
• F-
ÇOre4-1
(U
Oo
inF-4
•oçot-^«^oVO
re"O•^»
E
cre
u
2;"X^^
cni-
CJ
•fO•r~OIooJ- •cu cuço E
çoo —z f—
O• -C
O) OF- U
.0 f—•F- rere "oCLE ^0 4JU C
cure -o
•F- Q)
to uQ. CU-0 4->•F- C
ço <
1
1
reuc•o res- >O -i-
4_>• O
.c re
i
ret— 4
*S^
Oço1-1
oCMF-H
re•o•r—
Erecre
u
z:^x^^~in
ço
icuocu
CU 4->s- c-o <> •
= «Jmf~
c encu o10 o cu
4-> i- E•F- CU ço(J CO •!-
«O i —4-> O Ore s CL OCU • 0
JC S r—4-> re
• • re *•re i — t?•F- -F-
00 i_ 00O- (U 4->'O E C•F- t/1 Q)
CU O) "O
1
ÇOF—re
E
c r>-ou
i
i
E
VO«sOço
re•• F-
Erecreu
u.^^^~^*"
j-
^-^re3C
1 *Coo
404
•S3
Ure3C
¿.f
Co
t_>
1
IÓIÓ
re
"<ti—
toco•1"u«l~-<DtoX)o
c/) ucu re^- E
<«*-
CU -r-•o u« —^cu i- v»
•O CU CUo o.----•- 3 TJ
O) CUQ- S_
4J
O| -M«O •*-> -r-s- re ore cu xO- -C O
«ocu "o —^•o o v»O 3 CU»-T3 f-j- e-ocu --• —Q- -
TJ
•r- reto reO r— í-o re 3
•o
¿
ure
^reu_
•*-> O)re x•o cuLLJ V>
*^
CU
C UreQ.
1•r~ 1 1-t-> CU CU>*} J= OE cu çoM C -M "Ore cu c
i— «t N •o. re c *-^O S - • ÛJ 00
4-> O S- v«3 OD•i- i*- cu oo eno re u- > i— i
-J 0-V) Q. CU -C 0 3 E •O TJ V> r—•r- »i~ re«/ ) ( /> W) t—3 O i— O •(-»
i— to cu .c cuo ço o oç o u re•i- U f- r- »•-
re s-• • £ € / > • • rere o -4-> TJ S•r- <J •!-m u </) reO. bO 'O 4-> 4->
»O CU 4-> C C•r- 3 re cu reCQ O" Q-TD </>
1
1
1
reof— 1
re
0
s,1
*o•o• pw.
Erecre• »u
s^v^
^^1"
in
i i iço O) çoO) oo re
i OO) • CUl_ •!- U CO
*o ço cu re•r- O 4-> CD> ••-> c s-
re <t rec cu > •CU -M • • — —s
ço W ^~to CU > CU ÇO
-t-> -r- E en•t— O -M </)•—!u c re •!-
'O D>r— -4J » CU O •re + c -e i—Q-oo o recu < ço o
-C D. 31 i— 4->> re cu• • w .
re +-> « TQ c-r- rt -r- -OCO r— CT ÇO r—Q. -r- O -t-> r—
•O S- •— C •«-•f- CU O CU í-CQ E S- XJ 4->
•
1
1
1
rd
f—ts,
CSJCM
fO-o•r"Erecre
•r—U
z:^•v^t\Jin
vo
405
406
deshabituado alcohòlica. El període d'inducció va ser molt variable,
de 12 dies a 10 anys.
Els dos primers van presentar una hepatitis colestàsica (en el primer
cas es tractava d'una colestasi pura que cursà amb febre i eosinofí-
lia) ais 12 i 15 dies de tractament i que es recupera en 50 i 28 dies
respectivament. La serologia va ser negativa. L'ecografia va ser nor-
mal i la biòpsia corresponia a un quadre de colestasi en ambdós casos
(Vázquez Iglesias et al., 1983).
El tercer pacient va presentar una hepatitis crónica activa que conti
nuava als 6 mesos d'haver retirat la cianamida. La biòpsia era compa-
tible amb el quadre descrit i no constava la serologia vírica.
Els tres malalts que segueixen van presentar una alteració lleu de la
biòpsia hepàtica consistent en la presència d'hepatòcits en vidre es-
merilat (Sáenz de Santa Maria et al., 1988; Vargas Castrillón et al.,
1987). Se'n desconeix l'evolució.
l·l·ll.i.2... Quadres. d'hep_atotoxiçitat relacionat! amb la_cicloiporina
Una de les notificacions procedeix de Catalunya, una altra de Cantà-
bria i la darrera de Navarra. La relació de causalitat va ser "défi-
407
nida" en un cas i "possible" en la resta.
Les seves característiques es descriuen a la taula 67.
Es tracta de dues dones i un home de 13 a 53 anys tractats amb una
dosi diaria de 500 a 600 mg. En els dos primers pacients es va pro-
duir una hepatitis de predomini colestàsic al cap de 5 i 3 dies de
tractament. La primera es recuperà cinc dies després de la retirada
de la ciclosporina i l'evolució de la segona va ser desconeguda. En
la pacient n* 1 es va fer una reexposició i el quadre va reaparèixer.
Amb anterioritat aquesta noia havia rebut oximetolona per al tracta-
ment de la seva anèmia aplástica i va presentar una RAH de tipus
mixt. En aquest pacient la RAH s'associà a hipertensió, tremolor i
edema perifèric. No es va disposar dels resultats d'exploracions com-
plementàries.
Les característiques del pacient n» 3 s'expliquen a l'apartat
4.3.7.2.
4.3.11 3 . fluadrei d'hep.atotoxic.itat relacionats amb els contraltos
radiològic^
Aquest grup inclou tres notificacions procedents de Catalunya.
*eöC
•r™s-oQ.toO
U•r*U
re'reto4J:3.Q•r™í_+Jre4J
re•*-•uX0
4_J
04»)reexO)
JZL^
•o</>* --OO
• "CLO)
'tt)•O
totu3CT
•r~4«>toT(V
4»*'Ure5-,reutOr^reD.
•r-"Ucs-
o_
'_r».vore
r—3re
t—
toCo
•r—0re>$_O)(«0.0o
totO U<u reS- E
4-> S_
<<*-
'OQ) -i-•o o
re • — .O) $- Vi
-O O) O)O CL->-s- o —0) OÍD- V.
reOl-t-J
«O 4-> -r-i- re o
4-« O.*r~re oí xO- -C O
4.J
«O•fv
OJ O . — .13 U toO 3 Q)
*!•- T3 "r™
*" -CS.T3
re•t- «
••- T3 IDto reOf— J-o re 3
•oE
+~f
toureE
«reu.
-t-J CUre x-o cuLU tO
4-¿c0)
«M •»"
c ureo.
z 'co: refi Dlc ore r—
JD O<£ S-
QJ .• to to
re o> 0 -i-••- z x4-> '0•r- . 4->to reo c toCL o -(->
^H »^
-o o xi•r- 4-> «reu oí jz•r- EtO -r- <_>O X ZCL 0XCU *^ OO) E Oon re LU
i
LO
•r»V)re4^to0)
ou
LO
"O
"Wv«*
^^ooLO
rec
•r—S-oo.to0
fill 1
o• r—u
U-"x^ro^<
r— t
2¿«rer~
f ^
Z
•
0oLU
•f—cre•r"Dl0
O •S- tOO) uto t-
XO 'OZ 4->
1
1
•r"tore</>O)
ou
ço
-oLO^^i
rec
•r~Jta.
OCLt/>O"*
U•f—u
s:x^nLO
evj
to
JO«rer
t iZ
•
0oLU
•r*C
re,f»D>0
O •S- toO) UtO -r-
Xo «oz +->
(0
coS-
4"»
.J2) *«D
oc
CMCM
to
^ *•4-«reQ.tuf*
LO
•"•
C
4_>COu
^x^OoIÓ
rec
»f—i-oCLtoO
P"™
U»p—
u
u_" x^
t— tro
ro
,to•o•r-Q.
O
.J
rej_O)•otocouureE
«reu.n
408
409
La relació de causalitat va ser "probable" en dues d'elles i "pos-
sible" en 1'altra. Corresponen a dues notificacions de colangiocarci
noma i angiosarcoma mortals relacionades amb el contrast radiològic
Thorotrast® que s'han descrit a l'apartat 4.3.5.2.
Les seves característiques es descriuen a la taula 68.
Les característiques de la RÂH que presentà el pacient n" 3 s'han de-
tallat anteriorment (vegeu l'apartat 4.3.8).
4.3.11 .4 . fluadres d'hep_atotoxiçitat relacionats amb altres_fàrmaçs
Aquest apartat inclou 5 notificacions de RAH atribuïdes a diferents
fàrmacs. Tres d'elles procedeixen de Castella-Lleó i la resta de
Catalunya.
La relació de causalitat va ser "definida" en un cas, "probable" en
tres i "possible" en l'última.
Les seves principals característiques s'exposen a la taula 69.
Les RAH que presenten els pacients n* 1 i n" 5 s'han detallat ante-
iorment (vegeu l'apartat 4.3.5.2).
*COu•r-0>.0H"o•^-Orei-
COo
res.•MCOuco
re
4->
'3r*»•í—5 .4iJre•Mre£íu•r-Xo0
reo.o>.c-Ç-J
co•r_
•uo•^o.O)
cof"—O)•ocod)3O"•4->CO
«r—S-d)ureí-reuCO
reQ.•r*Ucc0.
00VO
re3re
coCo
•^-'
ore>s-0)co.n0
coco Od) rei- E
4-> S-i— .re<t c»-
d> -I-•o o
re "sd) S- co
-O d) d)O O.-—«- 3 T3S- 0 • —d) d)D- S-
4Jre
o| 4-J»O 4-> •!-s- re o4J Q.T-
re d) xQ. -C O
4J
»od) U "**
T3 «J COO 3 d)
t^_ ^^ •!—
s- c-oQ) -i- .
tx ^•o
•r—coo0
IÓoreEU.reu_
fci*-> d>re x
"O d)UJ CO
4^cd)
O* *^~
C 0reo.
•^-^in00CTi•-H
^•
f»
re4_2
d>res-d)3O)3i-
CQ•^^
i
^~>re4->s-oE
s-lreO -r-o
•>- re0> Ec ore c
"0 (Jo
reinevj
reuc
«3
@4->coreS-^ ^os-o
1—
Li_^OVO
i— 1
reEO(JS-recoo
•r—Oicre
•*— i*in00eni— »
r.
•
^~re4^
d)
^_
^~d)S-s-o
Cu
coreS-
C3^_^
1
r—res.oE
S-lreo ••-o•r- re0) Ec ore c
r— -f—O UO
ret««co
reu
• T—
C
«3
®4_>
t/)ÍÜ
S-^Joo
JCh-
?g"^«Xl
cor».
evi
reE0US-reco0
01cca
i
i — i i3 3 .reo cu .cCO i —re o> ••- zo) re ••o ••- re
r~ *i~S-'.- 0)re <+- o>, 0 i—e c ore ••- s-o. co d)E o coO dlo o •ro -Z co
d) (Jco S- • •.-d) .O T- X
d) co .0Z <*- O 4->et 4->C¿ -'i- CO
CO U 4->re -i- o ••-_1 4-> O -O
(O•7—u.o
VDI-H
CL0>
•
Md)
•^J
^~ro
CSJ
fOo•r-c*3
fÜc
4 _-» *^re EE 3O i —
i— O>re cu4J Eo-r- d)
•o
z:^^^VO«a-
co
.co
«0^_CLcoOco
j >
res_d)•ocoCoo T"S-
Hl) °f~\ 4-*c
3 -sU "0re 'r;E x
g -0.« ^~«4- ^
^ • •
« ú&"O1
5 •£0 Ϋ^J >-
c om ^iZ o
^3
«o H-
410
•COunS-
•re
COcui-^J
^—«O
í/>^J¡r*3
_Q•r"í-+jre4->re
TJ•r—X0
o•!->reQ.d).C
•oco•T3Oco•O.CU
cof—cu•ococu3o-
co
Tcu^Jures-reuco
"reo.uc
•F—í_o.
envore
r—3re
(—
coc0
ure>í_d)coo
0
coco Ocu reS- E
i— .re<M-
•ocu *^-•a ore --^CU i- CO-o cu cuO d.-r-»i- 3 "OS- 0 — 'cu d)a. j_
4jre
0| *J«O •+-> ••-i- re o
4-> O-'fre cu xo. .c o+j
«0
cu o . — .•O O coO 3 CU
T c^O) i- • —Q- -
•o
" ^«•1 1
re• re
•i- -a T3co reOr- í-a re 3
•o
1
coure<—xou_
**^^-t-> Ore xT3 CULU CO
4^Cd)
C UreCL
•r—re coE +->S- -r- «O -Q •
[c re0O O 4->LU Z d)
** * *)re d> d>> r- 3
•f— r^ m^J "F—
re 4-> reQ) CL OC E S-
o rere u o• ^—^O) «O -r- CO •
l— 00 (J -»O O- v— 00S- '0 X 00CU 'F™ .O OI
CO Cu 4-> i-H
1
co^mm
re -o•>-> 0S- CSIO ^H
E
^ X
'i
oesj
•o0t-H
CM
^^mCSI1—1
recy^CLO1 \reNIre
s:00vo
_
^— '
re co oo•r- 4-> OOen*»— oiO ^2 t— i
r — reo -c -d) O T—
<s> z. re• • 4_9
re r— d»> re-r- E vd>-4-> S- 1—•r- O O00 C COoCL O re
O i—«O LU r—•i- OU • Z•r- re *—^00 >O -r- OOO-4-> Ux re ••-d) Dl XCl) CU '0o: c -M
i
•H
CSI
+J
x'i
0
CSJ
•oot-H
CSI
nLO
*
^
^2rexcus-
4_)
ocuE
t «^^^H
^*"
rsi
cu i reí. -r- -O
JD +-> (B -d) re s- •1- Dl d) r—d) "o re- c o
« E -»->•p- re d»c -r- re
»re D14J o•M O 00 í.3 (— d) J-o o DI re
ï- C >«o d) i— « re•!-(/> Z
0Q. • i— O3 re re i-s- — E d>CUi— i- S-
«»- o í-Xl<4- C 0)
E O 3re c o c:
•r— <_) ~— • •re oo LU — -»oo o rn cos- cu • o oo3 re «. enO -r- > "O i-l
i
^^t-H
.,_
00re^^00cu
f—oo
^^
•o
^^^^oooI-H
1^~•»"u•t- rec ccu •>-CL Ei re
TJ r—
^^**x^t-H
VO
ro
«M^re3C
^_3
C0o
411
^—•t
•o•p-ure3C
•p--l->Coo
1cj^IÓ
rer_3rer-
t/iC0•^
ofO>s-d)to.QO
totO Ud) reS- E•M S-i — re
d) -P-T3 o
re O) S- to
-O d) O)O Q.-P-
»p- 3 T3s- u— •d) d)
CL. 1_
•«->
OI 4->•O 4-> -r-i- « U
4-> CL-P-re d) xQ. .C O
4->
«0
d> O
•o o toO 3 d)
«P- T3 -P-$- c-o
•o
re-p- re
•p- "D -0to reOr- í.o re 3
•oE
toOreg5—
«reLL.
^x»4-> d)re x
-O d)LU to
4->cd)
«1 •»—c u
reCL
• O i0> S- E
-O d) O•r- ÇO Oo ^>.
4-> . re çore re «r- ooE o to to en3 -p- CL o PHd) 4-> 'O -P-S_ to -p- X -
sfü ^y^ ^O . *w 1— .*-> f—•^ O • fíí+J O3 íO 00•p- > 4J -4->i- « -p- -p- d)+•) ' 4-^ f*^^ E re *re rere /d) cj>^ to
c o> oXi rt C O r—E ^* g >ra J3 Cu
E Z - N••-> re > d) T-c p- -ed> re re -Q o
•p- to -r- -p- Cu s- a>+-> rere 3 o re çoü. o p— O.^— *
i
tor—re4-> ES-o çoE
to•p-
r—*o4J•p-u
o00
•ooCu
XIoo1—1
retoou3
P—O)o
•P"4-3Os-re
LL.^^_cvjço
^~
i -p- reEr- E 1Q) O) O 'O
O tO C CL4->re d)o>^ r— re to3 C£ -P- r- 4->
«*- 4-> -r-re d) -Q)
•p" j *p~ 4-9 /retO T3 C J=0 • 0S- « p- O O3 U 0) Zre -r- o. a>Er— 3 •
lo 73 -P-~ re :r- 4-> OI
«t 4J 3 C OQ£ d) T3 d) r—t— i E O -p- O
S- CL S-XS -P- Q. -r- d)
re o í- xT3 d) O) O
« -p- to Z •t o U - c / 1S- re re r— « u3 r— O re •«-O -r- -O O T3 X
1
^_
re4-> T3s-o r»~E
Q.a>•d
•
N0)
•*JfO
^f
•oo ^^•^r— *s^Q. Uífl *^
CLCVJ O
**^oo
•p-f^aicd)
r—•p*4-1d)•o
^>\^oVO
IÓ
.
to•o•p-CLtoo
,
4-> rere cj- rea> E•a 4->•p- d>to toco reO r—
•d> rer*»E rere to
4-> d)s_
U CLreE fr~J- to
ffO OLl_ O
n xi
412
413
El cas n* 2 fa referència a una dona de 41 anys que van prendre 7,5
mg a la setmana de metotrexat, durant 7 mesos, per a una artritis rejj
matoide. Al cap d'aquest temps es va detectar una hepatitis de tipus
mixt que s'havia recuperat 3 setmanes després de retirar el fàrmac.
Degut a que la pacient havia pres indometacina durant aquest temps i
a la mala tolerància d'altres tractaments, es va reprendre l'adminis-
tració de metotrexat i al cap d'una setmana va aparèixer una nova al-
teració de la funció hepàtica. La serologia vírica practicada va ser
negativa i l'ecografia abdominal normal (Nolla Solé et al., 1988).
El pacient n* 3 era un home de 61 anys que va rebre 1 g al dia de d-
penicil.lamina durant 4 dies per a una intoxicació per plom. Al cap
d'aquest temps va aparèixer una hepatitis colestàsica que cursà amb
febre, erupció cutània i eosinofília. Es recuperà a les dues setma-
nes de retirar la d-penicil.lamina. La serologia vírica va ser nega-
tiva i l'ecografia abdominal normal (Guerrero Navarro et al., 1988).
El pacient n* 4 correspon a una dona de 37 anys que prenia 100 mg al
dia d'aurotioglucosa per al tractament d'una artritis reumatoide. Es
tracta d'un cas de desenllaç mortal descrit en una publicació (Sán-
chez Closa et al., 1983) (vegeu l'apartat 4.1.2).
La descripció del pacient n' 5 s'ha fet a l'apartat 4.3.5.2.
Recommended