敬悼陳定信教授，並憶B肝防治往事化及肝癌的肇因，主要為b 型肝炎及c...

醫學廣場

文、圖 /王英明

停業中

台大內科教授、肝病學 /病毒學權威陳定信，不幸於2020年6月24日下午因胰臟癌病逝，享壽76歲又11個月。陳醫師在1975年32歲拿到台大醫學院講師資格，1983年40歲升任教授，1985年42歲擔任台大臨床醫學研究所第三任所長（前兩任是宋瑞樓、杜詩綿教授）。1992年50歲不到，當選中央研究院最年輕院士（第19屆生命科學組），並連任九年的中研院評議員、基因研究

中心特聘講座，也是台大醫院肝炎研究中心創始

主任、台大終身特聘教授暨講座教授。

早期他因為家庭因素，住院總醫師訓練結束

後，放棄長期出國深造，留在國內研究，後來成

為1949年後唯二非博士出身的台大醫學院院長，堪稱是台灣醫界奇才、孜孜不倦的一代學者。

更重要的是，他是1980年代台灣開始推動B型肝炎防治重要舵手之一。40年來他的領導能力、與政府高層溝通的智慧，促使國家編列預

算，並對防治的宣導，全力以赴，終於使新生

兒、兒童疫苗計劃順利推動。隨後以他的教學、

研究、語文能力，及他在世界醫學界的人脈，宣

傳台灣的肝炎防治工作，提升了台灣在肝臟研究

的國際地位，成為各國尊崇學習的模式。

在漫長肝炎防治過程中，台灣很多學界、公

衛、醫界人士，從大醫院各層醫療人員，一直到

小地方的公衛基層護理師，大家都貢獻了心力，

政府高層行政主管，特別是「科技教父」李國鼎

明智決策的魄力，最後得到孫運璿院長支持，還

有最後社會的配合（如在文盲很多的某些非洲國

家，根本做不起來，因為民間沒那個知識）。但

沒有陳教授的研究、整合、培養後進人才，台灣

這段光榮的醫學成就，也許不是那麼短時間就能

達成。

陳教授比我年長兩歲半，我雖非他門生弟

子，彼此也沒有長期私交，但我記得曾有短期的

臨床指導及後來的書信來往緣分（他應該早就對

我沒有印象了）。聞此噩耗，我不禁回憶起他當

年白面書生、年輕時微胖的樣子，非常惋惜他如

此早就離開塵世，只能默禱：「陳教授，您已完

成上醫醫國的任務，可以安心離去了。」在此表

達悼念之意，也趁我自己未得「失智症」前，將

仍然有印象的B肝防治往事，整理為文；也希望醫界後輩，藉此增加對台灣醫學史認識，了解過

去先趨者的功勞。（最近有某公衛教授告訴我，

上課時曾提及畢思理醫師的名字，全班竟無人知

曉，使其大感訝異）。

1973年9月我進台北市立和平醫院內科，當時長庚、國泰、新光等財團醫院還沒開幕，當然

也沒有健保制度，市立醫院的醫師名額很少，所

以有「額外醫師」的怪誕「編制」。醫院草創，

資深主治醫師缺乏，教學環境又不足。約是1975年前後，陳定信醫師完成台大醫院內科總醫師訓

練後，受范俊雄主任邀請，每禮拜來和平做一次

病房巡迴教學工作。後來知道他的研究工作，其

實已日臻繁忙，許多大醫院爭相聘為顧問醫師，

聲譽如日中天，能夠來指導我們，真是天大福

氣。

記得當時還有一名文質彬彬的趙醫師（好

像是專攻內分泌）輪流前來，兩名都是學識豐富

的年輕才俊，尤其是陳定信醫師，面對病人的診

斷治療，常引用最新期刊資料，侃侃而談、個性

敬悼陳定信教授，並憶B肝防治往事敬悼陳定信教授，並憶B肝防治往事

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隨和、諄諄教學、風度翩翩，造成全院轟動，查

房時人山人海、跟隨者甚眾。他的學者風範及將

才、提攜後輩的熱心與能力，當時便已充分表現

出來。

我因個人生涯規劃，又轉小兒科、拖拖拉

拉一陣子才離開醫院自開診所，當個平庸開業醫

師；而這時剛40歲的陳醫師，已在台大醫院升任教授，在肝病的領域越發專精，與廖運範並稱

「宋門雙傑」（即宋瑞樓教授兩大門生。廖教授

後創辦「當代醫學」雜誌，並在榮總與長庚，研

究慢性肝炎，有很大貢獻）。

陳教授後來以在肝病研究成績，包括獲美

國肝病學會會士資格、教育部國家講座、第4屆總統科學獎、美國肝病學會傑出臨床教育家/導師獎，2005年美國國家科學院外籍院士的學術殊榮肯定（台灣僅有六人）、2018年4月得到美國B型肝炎基金會布倫伯格獎Blumberg Prize（布倫伯格為澳洲抗原發現者，1976年諾貝爾獎）（圖1、2）。2018年又得到小英總統頒發的中華民國二等景星勳章，表揚他對肝病研究的貢獻（圖

3）。此等光榮，罕有人能及。現在小孩一出生，面臨的世界是1080 P的

Full HD影像、4K電視、數位攝影、手機，可能以為自古應就是這樣。殊不知當年我們是經過

映像管360 p畫素的厚重電視年代，由LP唱片、Beta/VHS錄影帶、LD、盒式/卡式音樂帶、BB Call、VCD、CD、DVD、電漿電視年代、桌上

PC，一直到後來才有筆電、mp3、mp4、數位相機、ipod、ipad、BD、大尺寸液晶電視、智慧型寬幕手機，到最近幾年的WiFi、串流影音OTT、電視投影設備等。

而年輕醫師或也以為，新生兒的注射B肝疫苗，理所當然。其實當年在台灣是歷經12年的實驗、討論、質疑、抗議、杯葛、反對，才有今天

的完善制度。例如最早在台灣研究B肝的先趨及催生疫苗者，美國學者畢思理Palmer Beasley醫師  (April 29, 1936-August 25, 2012)，當初衛生署對他其實「很有意見」。陳教授是花好幾年時

間，與恩師宋瑞樓教授鍥而不捨、配合畢思理醫

師，共同說服政府高層，並在行政院科技顧問組

圖1 1984年3月8日陳教授參加舊金山國際肝炎研討會，與畢思理醫師、黃綠玉醫師合影（黃綠玉醫

師提供）。

圖2 2018年4月6日陳教授獲B肝基金會HBF頒發布倫柏格獎，與黃綠玉醫師、基金會主席Dr. Timothy Block合影（黃綠玉醫師提供）。

圖3 2018年7月19日陳教授獲總統頒發中華民國二等景星勳章(來源：總統府網站)。

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內，鼓吹這項拯救台灣人免於肝病的大型計畫。

最後終於訂了防治方針，並有了新生兒疫苗的接

種標準。

開始對高危險的新生兒接種疫苗時，反對施

打的學者、醫師仍很普遍，對使用血漿型疫苗仍

有質疑，對首批注射對象的爭論也很多（後文會

再提到）。面對排山倒海的誤解，陳教授繼續努

力說服社會大眾，堅持達成任務。最後，終於使

台灣成為完成全面B肝疫苗計劃的國家。最早參與臨床試驗團隊的黃綠玉醫師（後來

成為畢思理醫師夫人），現任德州大學公共衛生

學院/傳染病流行病學教授曾說：「教科書一句短短的結論，背後是多少人、花了多少心血研究

換來的。」肝炎防治政策，就是經過很多人的

努力、並且推廣了很多年才得來，並不是想像中

說，喊要注射就注射、全國皆大歡喜。

B型肝炎主要透過血液體液，經由親密接觸、輸血、注射等途徑傳染，台灣過去約有將近

半數病人是經由母子垂直傳染（感染時不見得

有症狀）。B型肝炎帶原者在生命某一階段，如持續反覆有肝炎的變化，有15-20%會發生肝硬化，也增加肝癌的發生率；（另外，C型肝炎病毒感染，也至少會有一半以上變成慢性肝炎，其

中約20%會導致肝硬化，而肝硬化者每年有3-5%會變成肝癌）。其他國家B肝帶原者，日本是1%，而美國是0.1%而已。

依據2017年衛福部死因統計，台灣過去每年約13,000人死於慢性肝病、肝硬化及肝癌，仍佔全國主要死因的第9位（2001年還高達第6位）。肝癌為癌症死因的第2位。國人慢性肝病、肝硬化及肝癌的肇因，主要為B型肝炎及C型肝炎，死於肝癌的病人中，約有70%的人為B型肝炎帶原者，而20%為慢性C型肝炎感染者。過去台灣B型肝帶原者，竟佔有總人口15-20％（多數沒有症狀），由抗體檢測也發現成人有80%以上的人已接觸過B肝病毒，幸好多數是克服了病毒，並產生抗體。

帶原者就是無法把病毒驅趕，因為繼續留

在體內，很多帶原者是先有慢性肝炎，繼而肝硬

化，最後產生肝癌。慢性肝炎也有人稱慢性活動

性肝炎，簡言之，是「帶原者」本來與體內的抗

原多年相安無事，但有些人到某一年紀，免疫系

統發現了抗原（等於是病毒）的存在，兩者「作

戰」結果，其變化就是發炎。如果反反覆覆發

生，造成的即是慢性肝炎。

記得學生時代讀內科聖經哈里遜教科書，看

到肝癌的描述，內文竟然連一頁都不到，乏善可

陳、大為驚奇。後來才知道美國人得到肝癌的人

很少，而肝硬化也多是酗酒的關係。而當年台灣

肝硬化、肝癌病人很多，這方面的知識，就要靠

台灣本土病例的研究。經過多年來在台灣的學者

貢獻，最後確定B肝病毒與這兩種肝病的重要關聯。

1940年代醫界已經知道，多數肝炎是因病毒造成，經口傳染病毒叫做傳染性肝炎，藉由血液

引起的叫做血清性肝炎。後來英國學者把傳染性

改稱A型，血清性叫B型。1965年美國布倫伯格發現了「澳洲抗原」（血友病人對澳洲土著血液

因為產生抗體，而找到的抗原），三年後證明了

「澳洲抗原」（也就是S表面抗原）存在於B肝病人體內，抗原代表了病毒的存在，也變成診

斷B肝病人的重要根據，也被稱為HAA( hepatitis associated antigen)。據說當時差點命名為「台灣抗原」，但因台灣知名度太低，最後還是命名

「澳洲抗原」（兩地方都有很高的帶原群）。

1970年代前後，醫學界不但又發現「表面抗原」的四種亞型，其他抗原如「核心抗原」、

「e抗原」及「丹恩顆粒」（也就是B肝病毒本身，以發現人為名）陸續被檢出，而B型肝炎與肝癌有極大的關係，主要是畢思理醫師、陳教授

領導的肝炎小組及很多醫院的努力，所得到的結

論。

1975年美國在台學者史蒂芬斯Stevens醫師（畢思理團隊），透過榮總婦產科的研究，證實

了高濃度帶原產婦會對新生兒有垂直式的感染( vertical transmission)，且是透過產程（新生兒經過產道擠壓，皮膚難免輕微受傷，B肝病毒會隨著媽媽體液，從寶寶的皮膚傷口入侵），不是來

自母乳、也不是子宮內感染，這可說是世界上第

一次人類大規模的垂直感染報告，也解釋了台灣

「帶原者」那麼多的現象。

越是幼兒期就感染B肝病毒（包括以家庭成

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員在內的平行感染，如傷口、共用針頭、牙刷、

刺青等），成年後繼續帶原的機會，比率就越

高，也就是可能因年幼，無力將病毒趕走，病毒

就留下來。台灣的帶原者，有高達四成到一半，

是因為出生到六個月就已感染，可以說他們還沒

跨出人生，就已注定以後可能有肝病的命運。

1976年起，畢思理又與台大公衛研究所，利用台灣「公保」保險人所做六年追蹤，證實了「帶原

者」，暫時也許沒有症狀，但後來轉為肝癌的嚴

重性是「非帶原者」96倍（其數據後來有經過陳定信及陳建仁教授的幾度修正）。

1978年畢思理團隊，在台北內江街婦幼中心所做、高危險群產婦新生兒注射球蛋白HBIG的試驗，讓新生兒得到即時抗體，這雖是暫時性

的保護，但可防止多數的垂直感染，隨後只要趕

快加上注射疫苗，保護力就更完整（可以到九

成），此研究也獲得了成功。此時針對新生兒、

兒童的肝炎疫苗的接種計劃，已漸成台灣醫界的

共識，接下去是接種的對象的時程、方式、疫苗

種類廠牌的選擇以及評估成效與風險。

我所知道的是，當年在台灣，B肝開始的前趨研究，主要貢獻者應是畢思理及合作的小兒

科、婦產科單位。而在後來全國B肝各年齡層病理探討與防治，開啟了承先啟後的領導，就是陳

定信教授。陳醫師1975年就曾到日本進修病毒免疫學與肝炎肝癌病理，1979年（時值36歲），再前往馬里蘭州的過敏症及傳染病研究所、肝炎病

毒組進修一年，帶回來新的分子生物科技與基因

學觀念，在B肝病毒的致病、變化的了解，有更進一步的精進成果，最後終能發揮其長。

B肝疫苗的雛形，是1971年由布倫伯格取得血疫苗的專利，後來克魯格曼教授首次試驗於未

感染兒童，發現有免疫效果，算是最原始的B肝疫苗。由於病毒無法體外培養，且只感染人類

及保育類的黑猩猩和長臂猿，平時常用的小型實

驗動物，如兔子老鼠不會受感染、也就無法培養

病毒。黑猩猩（但屬實保育類）是唯一可用來

感染B型肝炎病毒的理想實驗動物，世界衛生組織初期建議，至少連續五批疫苗要通過黑猩猩

安全實驗，才能表示製程的穩定性及一致性，

最初血漿型疫苗是從B肝帶原者的血漿中純化出

的Ｂ型肝炎表面抗原，先給黑猩猩施打，確定

安全不會發病後，才給人類使用（不過後年來

由於實驗費用昂貴及實驗時間長達一年，有些

國家血漿疫苗就不再規定需經過黑猩猩安全實

驗）。最初經純化的精製純化帶原者血漿，做成

的叫血漿疫苗（plasma vaccine)，1981年上市。1986年後才有「基因工程疫苗」，又叫合成疫苗（recombinant vaccine)的技術，在此之前，血漿疫苗的「安全性」成為台灣最初接種試驗及計劃

的一大紛擾。

其實在1970年代後期，法國杜爾、非洲塞內加爾、紐約等地，都已經有很多血漿疫苗臨床試

驗成功、並且十分安全的報告。但1980年畢思理醫師準備引進疫苗，在台灣做大規模的接種試

驗，想要知道「在台灣，疫苗究竟對上游攔截B肝病毒及防止日後的肝硬化、肝癌發作，效果有

多大？」。但由於台灣還沒有任何醫學試驗的法

規，畢思理只能取得口頭上的報准，依照美國

試驗標準I.N.D(FDA approved Investigation New Drug application），由家長同意，開始在幼稚園健康兒童進行。未料經由報導，社會大眾可能對

肝炎疫苗很陌生，許多輿論指責他是拿台灣小孩

子當作實驗老鼠，或認為是把我們小孩當非洲落

後地區做試驗。由於愛滋病剛出現，很多人擔心

血漿疫苗製作上，會不會有污染到B肝病毒或愛滋的問題，接種對象及何年齡開始，也有爭議。

1981年1月衛生署正式核准默克藥廠進行B肝幼兒臨床試驗，掀起台灣社會一股激辯。反對

這種注射試驗的醫師其實也不少，而基礎研究如

免疫學者，更表達他們的高度疑慮。為此該年11月在台北排有一場大型國際肝炎會議，請了很多

世界級專家來解說，試圖降低各界對疫苗「試

驗」的疑慮。其實以我的看法，「試驗」兩個字

看起來很可怕，有人或許以為是等同動物在實驗

室的試驗，所以「會有不可知的危險」。但經過

核准的安全製品，使用在人類，其實主要是想知

道「有多少好處」，很少是要知道「有多少壞

處」（如有很多壞處或不可預料，就不會隨便在

人體試驗了，因為會賠慘、甚至吃官司）。特別

是B肝疫苗，當初是要估算：對台灣小孩有多大效果，是否值得花大筆經費推廣？這樣的臨床

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「試驗clinical trial」，跟一般外行人認知那樣抓動物來、試做可能還是一片茫茫的「實驗」，觀

念上可能有些差距。此時肝炎疫苗已發展到一個

程度，安全性已不會有大問題，所以敢用在人體

上。但是溝通上的技巧，顯然有問題，碰到的阻

力就很大了。

1982年血漿型B肝疫苗終於在世人面前，核准全球上市。1984年台灣也開始正式全面疫苗計劃，第一批是從「帶原孕婦」產下的高危險群嬰

兒開始給予，並分為兩組打法，對「高濃度」

抗原孕婦所產嬰兒，疫苗以外再多加24小時內的球蛋白注射，對「低濃度」抗原孕婦所產嬰兒則

不必。到1986年起所有新生兒、不管產婦是否帶原，也開始一律接受疫苗，然後進而推廣到學齡

前的小兒、幼稚園兒童、小學生。1987年國產保生血漿疫苗（完全是巴斯德技術轉移）上市，

反對的聲音仍是源源不絕（部分可能是政治因

素），有些人強烈要求政府早日開放基因工程的

疫苗進口，尤其是1987年5月8日在民生報醫藥版仍有一篇陽明醫學院學者投書抗議疫苗政策，引

起社會很大的震撼，使得血漿疫苗一直是眾矢之

的。

支持疫苗試驗，以及以後開展接種計劃的

人，主要都是臨床醫師、特別是腸胃科、小兒科

醫師。一個重要理由是，在臨床上真的不忍見到

更多的肝癌病人出現。但基因工程第二代疫苗，

等待核准取得許可、並在台灣上市，還要一段時

間，現在能趕快注射、就可以早日降低肝病的威

脅，這個事情實在刻不容緩。況且各種文獻都已

經顯示，血漿疫苗安全性，不容置疑。

同樣是血漿製品，有些人對血清蛋白球蛋白

沒有意見，但對血漿疫苗卻持續反對，這也很奇

怪。很多人甚至不知道，不少肝癌是兒童期就發

作了。明明是一出生就可能防止，卻因為「害怕

疫苗不安全」，造成社會恐慌、家長害怕，而讓

這些兒童喪失了將來能夠面免除肝病的機會。陳

定信教授當時說：「疫苗注射每多拖延一年，就

會增加約三萬名的帶原新生兒，未來的肝癌病人

就會增加數千。」基於這理念，面對當時排山倒

海的批評，他沒有退縮，與宋瑞樓教授很努力的

到處演講、上電台電視，甚至還用台語下鄉舉行

講座，目的就是要減輕大眾的疑慮，鼓吹疫苗計

劃的進行。

記得當時我也根據所讀文獻資料（榮總吳

子聰醫師提供）及一些國外會議紀錄，在民生報

醫藥版為文（該報現在已關閉，但1980年代擁有台灣頂尖醫藥報導版面），呼籲大家支持此一飽

受攻擊的幼兒B肝疫苗注射，我最後提到的一點是：「目前在世界性的肝炎疫苗會議上，如果還

有人舉手要討論血漿疫苗的安全性，鐵定會被認

為外行而趕出去，因為那早已經不是問題了，為

什麼台灣的社會，還在為血漿疫苗安全不安全爭

論不休？」

陳教授看到我這篇文章以後，馬上親筆寫

信跟我道謝，稱讚我是在當時氛圍中，難得表態

勇於支持疫苗政策的少數醫師。1988年我在他的精神鼓勵之下，也開始以保生疫苗在我診所注射

的「效價及副作用兩年追蹤」研究，後來於台灣

家庭醫學會年度學會發表論文。當時非新生兒要

注射疫苗，必須先驗血，證明沒有抗體抗原才能

注射，追蹤效價更須要兩年內數次抽血檢驗，

開業醫師獨自做這樣的研究，頗為不易。在此稍

加記錄，也欣慰對肝炎防治，與許多醫療同仁一

樣，曾盡了棉薄之力。

1992年政府引進基因工程第二代疫苗，對11月後出生新生兒開始注射。這疫苗是將B肝病毒的基因萃取出來，放入酵母菌中，大量培養產出

的B型肝炎表面抗原所製。這種疫苗材料成本較低，而且本身只是一種蛋白，較不會病毒感染的

多慮，所以也不必經過黑猩猩試驗階段，可以快

速大量地製造，至此B肝炎疫苗已經成功發展到效果佳、風險小、價格降低的程度，可以說是相

當進步的疫苗。第二代疫苗在台灣終於全部普遍

化，有關疫苗的爭議才終告平息。

據中央研究院院士，台大小兒科張美惠教

授的研究，從1984年起出生的新生兒，很少再帶有B型肝炎抗原，也不用擔心肝硬化與肝細胞癌對生命的威脅了。他們一出生就接種B型肝炎疫苗，結果使兒童肝癌發生率減少75%。全台灣一個月中至少減少了2000個兒童日後成為B型肝炎帶原者的可能。目前台灣36歲以下的年輕世代都是這項疫病計劃的受惠者，他們帶原率已降到

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1%以下（很難想像以前成人是15至20%），6歲幼童帶原率甚至已降至0.8%。

目前被確認能成為致癌物的，僅有1.香煙與肺癌的關聯、2. B肝病毒與肝癌的關聯。1997年，張教授用台灣的證據，以醫學文獻向世界證

明：利用疫苗可以預防癌症，發表在NEJM，是一項重要的觀念突破。首次疫苗而能防癌，台灣

已成為第一個例證，接種B型肝炎疫苗，也得到WHO的推薦，並至少有180個國家已跟進了。

關於反對疫苗這件往事，讓我想到，如果

新冠肺炎疫苗問世了（疫苗的上市，基本上都已

有安全性），想像中必然是全台灣各醫院大排長

龍、民眾爭相施打，不會有人天天去問它有沒有

副作用或安全問題（如果有的話）。因為「顧性

命要緊」。幼兒被傳染B肝而導致肝癌，要很多年後才會發生，現在看不到，一般人全無想像、

也不覺得是迫在眉睫，講白一點，非臨床醫師，

沒有親眼看過或治療肝癌肝硬化病人的經驗、也

不知道病人數目之多，當然不太明白疫苗對「減

少帶原者」的重要性與迫切性。

當時有些基礎研究學者及部分醫師，竟提

出發出「寧得肝炎、不願愛滋」的呼聲，完全不

認真去研讀、也不相信世界疫苗專家的論點。美

國也許也有類似的討論，但他們狀況不同，因為

美國環境帶原者很少，隨時會受到感染的狀況不

是那麼急迫、也不多見。也許各人可以有不一樣

的顧忌，但我以臨床醫師角度看，既有了B肝疫苗問世，竟有長達十年、因種種保守觀念，拖延

了某些兒童的注射，或許後來已冤枉增加一些不

必要的肝病病人，事隔多年，我認為這是很遺憾

的。

前副總統陳建仁教授說，陳定信教授是真正

的學者、領袖和大師，勇於挑戰權威和傳統，提

拔栽培了很多後進，是一個值得尊敬的專家。我

也看到媒體有人用正直、智慧、謙和、博學來形

容他。而我最佩服的是他的執著信念。他不但在

B肝，而且對後來C肝、D肝等慢性疾病的治療方面，成果貢獻更是良多，延長了很多肝病病人生

命。陳教授驟然離去，對台灣的肝炎長期治療團

隊，對全國人民，都是一大損失。

謹此為文以紀念陳教授。

後 記 1. 作者不是肝病專家。本文並不是學術性論文，亦非正式傳記或蓋棺論定，純粹是記憶所及，

爬梳網站、閱讀參考書籍，寫就的個人紀念性

文章，內容只寫與陳教授有關者，未能詳述貢

獻肝炎防治的所有學者醫師大名，於此致歉。

2. 內容誤失，在所難免，還請指正。3. 感謝長庚生物醫學系羅時成主任，同意筆者參考他與楊玉齡合著《肝炎聖戰》一書內容並提

供意見。

4. 畢思理夫人黃綠玉醫師由美國來信，並提供資料及照片，在此一併致謝。

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