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Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?. Abklärung erhöhter Leberwerte:. Warum abklären ? Was und wann ? akut /subakut- sofort (Cave ALV ) chronisch- elektiv Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig weiterführende Diagnostik. Warum abklären?. - PowerPoint PPT Presentation
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Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Erhöhte Transaminasen: warum, was, wann, wie weit abklären?
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV)
chronisch- elektiv
Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
weiterführende Diagnostik
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Warum abklären?
Chronische Lebererkrankungen klinisch häufig asymptomatisch unerkannt/unbehandelt Progrediente Fibrose
Zirrhose Leberzirrhose hohe Mortalität/Morbidität
Gastrointestinalblutungen durch portale Hypertension
Aszites mit SBP und hepatorenalem Syndrom
Hepatische Encephalopathie
HCC Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Eurostat - Standardisierte Todesursachen 2010
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Lebererkrankungen sind behandelbar und heilbar
Chronische Virushepatitis: Virostatika
Hämochromatose: Aderlass; M. Wilson: Chelatoren
PBC, PSC: Urso, (Budenosid)
Autoimmunhepatitis: Steroide, andere Immunsuppressiva
NAFLD: Lebensstil
Zirrhose: Transplantation
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV)
chronisch- elektiv
Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
weiterführende Diagnostik
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Was abklären ?
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Wie sinnvoll abklären?
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Normwerte Transaminasen
Normbereich = Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen in „gesunder“ Population
22 U/l 29 U/l
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Normwerte Transaminasen: CAVE
Alters- und Geschlechtsnormierung notwendig (Prati D: Ann Intern Med 2010)
Fluktuierender Verlauf häufig: Tageszeit, Muskelverletzungen, Hämolyse
Erhöhte Werte nach körperlicher Aktivität (Dufour DR et al: Clin Chem 2000)
Erhöhte Werte bei Adipositas/BMI (Ruhl CE: Gastroenterology 2010)
Normale Werte schliessen eine Erkrankung nicht aus! (z.B. Hep C)
Irina Bergamin 06/14
MEMO: 5% der Normalbevölkerung haben «per definitionem» pathologische Werte!
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Klassifikation der Leberwerterhöhung
nach: Bahr MJ 2013
erhöhte Leberwerte
primäre Lebererkrankung
extrahepatische Erkrankung
unspezifische Fluktuation
akute Lebererkrankung
akute-auf-chronische Lebererkrankung
chronische Lebererkrankung
Verlaufsform:
hepatozellulär cholestatisch Mischformen
Enzymmuster:
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Woran muss man denken? (Sehr) vereinfachte Klassifizierung:
> 15-fach erhöht Akute Leberschädigung
5-15-fach erhöht Graubereich
< 5-fach erhöht Chronische Hepatopathien
Irina Bergamin 06/14
Interpretation der Leberwerte immer im Rahmen der Gesamtkonstellation
Symptome oft erst im Endstadium der Hepatopathie !
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Verlaufsform
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Irina Bergamin 06/14
Zellschaden: ALT, AST, LDH
Cholestase: g-GT, ALP, Bili (konj.)
Synthese: ALB, INR, Faktor V
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
De-Ritis Quotient AST/ALT (verwertbar <5 ULN)
Ratio Ursache <1 Milde reversible entzündliche
Hepatopathien Virushepatitis, NASH
>1 Schwergradiger Leberschaden, Nekrosen
>2 Alkoholtoxische Hepatitis (ASH) Ischämische und toxische Hepatitis Dekompensierte Leberzirrhose Extrahepatische Ursachen (Myositis etc.)
4 Fulminanter Morbus Wilson
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Abklärung erhöhter Leberwerte:
Warum abklären?
Was und wann? akut/subakut- sofort (Cave ALV)
chronisch- elektiv
Wie? klinische Konstellation u. Relevanz wichtig
weiterführende Diagnostik
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Anamnese
Konsumanamnese (Alkohol, Drogen)
Medikamentenanamnese
(Alternativ/pflanzl.Präparate)
Operationen (Transfusionen?)
Tatoos
Promiskuität
Familiäre Prädisposition
Impfstatus
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Klinische Untersuchung
chronische Hepatopathie: Leberhautzeichen, Aszites, Muskelatrophie
aethylische Zirrhose: Dupuytren, Hodenatrophie, Parotisvergrösserung
Malignom: Kachexie, Lymphadenopathie
Stauungsleber: Halsvenenstauung, HJR
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Ikterus
Irina Bergamin 06/14
Skleren ab Serum-Bilirubin (ca.) >26 umol/l (>1.5mg/dl)
Haut ab Serum-Bilirubin (ca.)
> 40-50 umol/l (2.5-3mg/dl)
Dunkler Urin renal ausgeschiedenes
Bilirubin
Entfärbter Stuhl biliär-enterale
Ausscheidung Urobilin + Stercobilin
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Fallbeispiel
52jähriger Informatiker, fühlt sich gesund, keine Medikamente, trinkt gelegentlich Wein, beim Check-up mehrfach leicht erhöhte Leberwerte, Status bis auf BMI 29 kg/m2 unauffällig
ALAT 73 IU/ml, ASAT 42 IU/ml
gGT 83 IU/ml, alk. Phosphatase 50 IU/ml, Bilirubin 8 umol/L
Albumin 42 g/L, INR 1.0
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Wie gehen Sie weiter vor?
1) Verlaufsbeobachtung mit Kontrolle der Leberwerte in 3 Monaten
2) Empfehlung, den Alkoholkonsum komplett zu sistieren
3) Hepatopathie-Screening
4) Abdomensonographie
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Welche Abklärungen braucht es? Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5
Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75
Chronische Hepatitis C 1:170
Chronische Hepatitis B 1:250
Hämochromatose 1:400
Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Suche nach den häufigen Ursachen Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Basisabklärungen
Allgemein Anamnese, PA, FA, Medikamente, Vorwerte
NAFLD BMI, BD, Glucose, HbA1c, Lipidstatus
Alkoholische Steatohepatitis CAGE-Fragen, De-Ritis-Quotient
Virale Hepatitis Risikofaktoren, virales Hepatitis-Screening (Hep.A IgG, HBs-Ag, anti-Hbc, anti-Hbs, HCV und HIV-Screening)
Hämochromatose FA, Ferritin, TF-Sättigung (>45%)
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Screening Alkohol: CAGE Fragen
C: Haben Sie schon einmal gedacht, Sie trinken zuviel C2?
A: Haben Andere schon gesagt, Sie trinken zuviel?
G: Hatten Sie schon Gewissensbisse wegen dem Trinken?
E: Eye-Opener notwendig?
2x Ja V.a. Alkoholproblematik
3x Ja Alkoholabhängigkeit fast sicher
Spez./Sens. deutl. besser als Labor (Girela E. et al. Alcohol Alcohol, 1994)
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Suche nach den häufigen Ursachen Nicht-alkohol. Fettleber (NAFLD, NASH) 1:5 Alkoholtoxische Fettleberhepatitis (ASH) 1:75 Chronische Hepatitis C 1:170 Chronische Hepatitis B 1:250 Hämochromatose 1:400 Medikamentös-toxische Hepatopathie 1:1’000 - 100’000
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) 1:1’500 - 7’600
Autoimmunhepatitis 1:6’000 - 7’000
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 1:20’000 - 100’000
Primär biliäre Zirrhose (PBC) 1:20’000 - 150’000
Morbus Wilson 1:30’000 - 300’000
Thyreopathie, Sprue, Anorexia nervosa, NNR-Insuffizienz…
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Erweiterte laborchemische Abklärungen
Alpha-1 Antitrypsin Mangel (homozygot) Pulmonale Symptome? Alpha-1 Antitrypsin
Autoimmunhepatitis IgG , ANA • SMA (= Typ I) • Falls negativ: LKM, SLA (= Typ II)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD? ANCA
Primär biliäre Zirrhose (PBC) Andere Autoimmunerkrankung? IBD? ALP immer , IgM • AMA
Morbus Wilson Patient < 40-jährig Serum-Coeruloplasmin • Kupferausscheidung Urin • Kayser-Fleischer-Kornealring
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Erhöhte Transaminasen bei extrahepatischen Manifestationen
Dysthyreose TSH
Anorexia nervosa Klinik, BMI
Nebenniereninsuffizienz Nüchterncortisol
Zöliakie Transglutaminase A, Gesamt IgA
Muskelerkrankungen CK
Cystische Fibrose Klinik, Genetik
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Zurück zum Fallbeispiel
Hepatopathie-Screening (ausgedehnt) unauffällig
Abdomensonographie:
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
NAFLD/NASH
Braucht die Diagnose einer NAFLD/NASH eine Leberbiopsie ?!
1. Ja?
2. Nein?
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
NAFLD/NASH
Leberbiopsie= GoldStandard bei Vd.a.NAFLD/NASH!
Erlaubt Leberzellschaden, Entzündung und Fibrose nachzuweisen und andere chronische Hepatopathie abzugrenzen
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
NAFLD/NASH
Zentrale Unterscheidung
NAFL Reine Steatose günstige Prognose
NASH SteatoHEPATITIS
Führt zu Fibrose mit dem Risiko einer Leberzirrhose inklusive Komplikationen (Dekompensation, HCC) und vermehrt kardiovaskulären Problemen (Ekstedt et al, Hepatology 2006)
Die Unterscheidung ist nur histologisch möglich
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Nicht-invasive Teste zur NASH Diagnose
NAFLD Fibrosis Score 1)
Formel mit Alter, BMI, Dyslipdämie, Thrombozytenzahl, Albumin, AST/ALT-Ratio
Berechnung mittels publizierter Formel http://nafldscore.com! AUROC 0.85 für Zirrhose
Leberelastographie (Fibroscan) 2)
Misst Lebersteifigkeit nicht invasiv AUROC 0.91-0.94 für Zirrhose
1) Angulo P et al., Hepatology 2007 2) Myers et al, Hepatology, 2012
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Krankheitsverlauf NASH über 10 Jahre
Irina Bergamin 06/14
• Leberzirrhose bei 10-15% bei Diagnosestellung einer NASH • 5-20 % der NASH Patienten entwickeln über 10 Jahre eine Leberzirrhose! • NASH ist eine der wenigen chronischen Lebererkrankungen, die auch ohne
Zirrhose ein erhöhtes HCC Risiko hat Mendez-Sanchez N. et al., Liver International 2007
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Zusammenfassung
Warum abklären? chronische Hepatopathien sind häufig
verlaufen lange asymptomatisch
sind häufig behandel-/heilbar
Was und wann abklären? Unterscheidung akute vs. chronische Hepatopathien
Enzymmuster
Wie? Schrittweise abklären unter Berücksichtigung der Anamnese, Klinik
und der Wahrscheinlichkeit einer zugrundeliegenden Erkrankung
weiterführende Diagnostik wichtig inkl. nicht invasive Abklärungen und Leberbiopsie bei Unklarheit nach erfolgten Basisabklärungen
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening Kostenlose “iLiver” Smart Phone Application
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Reserveslides:
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Quantitative Einteilung erhöhter Leberwerte
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Cholestaseparameter
γ-Glutamyltransferase (γ-GT):
Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien
Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)
hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion
bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP
Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Diagnostik- Leberwerte
ALAT (Alanin-Aminotransferase) GPT, Glutamat-Pyruvat-Transaminase leberspezifisch (>90% Zytosol) auch in Herz-/Skelettmuskulatur (Störfaktor Rhabdomyolyse) T ½ 47 h erhöht Hepatozytolyse
ASAT (Aspartat-Aminotransferase) GOT, Glutama-Oxalacetat
ubiquitäre extrahepatische Expression: Leber > Herz- und Skelettmuskel > Niere > ZNS > Pankreas, Lunge, Leukozyten, Erythrozyten
Störfaktoren Hämolyse, LE, Myocardinfarkt, Rhabdomyolyse Zwei Isoformen: im Zytosol (20%), in Mitochondrien (80%) T ½ 17h erhöht Nekrose der periportalen Hepatozyten
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Diagnostik- Leberwerte
ALP (alkalische Phosphatase) Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien Cholestase ungenügend ausgeschiedene Gallensäuren ALP aus Plasmamembran ausgelöst ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP, bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP Alters- und Geschlechts-abhängige Normalwerte Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25% Erhöhung durch:
Induktion (z.B. Medikamente)
Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC)
Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)
γ-GT (γ-Glutamyltransferase)
Transpeptidase in Zellmembran von Hepatozyten und Gallenwegsepithelien
Enzyminduktion durch unterschiedliche Stimuli (z.B. Steatose, Toxine, Medikamente, Cholestase …)
hohe interindividuelle Variation der Enzyminduktion
bei Cholestase immer Kombination mit ↑AP
Isolierte Erhöhung erfordert kein übermässiges Work-up
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Alkalische Phosphatase:
Metalloprotease in der Zellmembran von Gallenepithelien
ubiquitäre Expression in 15 Isoformen: bei Kindern bis 80% Knochen-AP bei Erwachsenen 10-25% Dünndarm-AP
Alters- und Geschlechts abhängige Normalwerte
Erhöhung durch: Induktion (z.B. Medikamente) Rückstau bei Obstruktion (z.B. PBC, PSC) Infiltration (Metastasen, Sarkoidose, Amyloidose etc.)
Sensitivität für Gallenwegserkrankungen 80-100%, für alkoholtoxische Hepatopathie nur 25%
Irina Bergamin 06/14
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Bilirubin:
Hydrophobes Abbauprodukt von Häm («indirektes Bilirubin»)
intrahepatische Konjugierung durch UDP-Glucuronyltransferase
Mono- und Bi-Glukuronidate («direktes Bilirubin»)
biliäre Exkretion
Hyperbilirubinämie
Funktion der UDP-Glucuronyltransferase auch bei Leberzirrhose noch gut konserviert Dysfunktion betrifft v.a. die biliäre Sekretion
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Indirekte Hyperbilirubinämie:
durch UDP-Glucuronyltransferase-Defizienz bei autosomal-rezessiver Mutation im UGT1A Gen in 5% der Bevölkerung «Morbus Meulengracht» (Gilbert-Syndrom)
Hyperbilirubinämie
Direkte Hyperbilirubinämie:
durch gestörte Gallesekretion bei • intrahepatischer Cholestase (Hepatitis, Zirrhose) • extrahepatischer Obstruktion
Verzögerter Abbau von Alkohol und Pharmaka (Thyroxin, Steroide, Paracetamol, Irinotecan etc.)
Bilirubin ist der wichtigster Prognose- parameter der terminalen Hepatopathie !
Gastro - Update KSSG 2014 – Hepatopathie-Screening
Histologisches Grading und Staging der NASH
Irina Bergamin 06/14
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