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ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMOPatologie determinate da un difetto enzimatico lungo le vie metaboliche
•accumulo di precursori a monte di prodotti intermedi da vie metaboliche alternative
sintomi da intossicazione
•assenza o ridotta produzione prodotti terminali
sintomi da deficit di energia
•alterazioni di molecole complesse
AminoacidopatieAcidurie organicheDeficit ciclo dell’ureaGalattosemiaCatabolismo e sintesi di glicina, GABA ,monoamine
Deficit β ossidazione acidi grassiAcidosi lattiche congeniteAlterazioni catena respiratoriaGlicogenosi e dis. gluconeogenesi
•Malattie lisosomiali•Malattie perisossomiali•Alterazioni glicosilazione•Colesterolo
ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO NEL NEONATO
Incidenza sottostimata per elevata % di errori diagnostici perché:
• malattie rare (cause più comuni prese prima in considerazione)
• segni clinici aspecifici per repertorio di risposte limitato nel neonato a malattie diverse
• morte precoce in età neonatale senza precisa diagnosi
• reperti autoptici aspecifici
ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO NEL NEONATO
Importante riconoscimento precoce perchè:
a) le patologie di tipo ereditario sono tra le cause più importanti di morte e di handicap psichico e neuro-motorio in età infantile
b) la diagnosi può in molti casi consentire una terapia in grado di far regredire il danno metabolico in atto permettendo un pieno recupero funzionale o limitando il danno e gli esiti a distanza
c) la diagnosi consente di fornire ai genitori specifiche informazioni genetiche concernenti futuri figli e diagnosi prenatale (consiglio genetico)
d) Le conoscenze sulla loro patogenesi portano al chiarimento di meccanismi più generali delle malattie in genere.
Età di esordio delle manifestazioni cliniche
TIMING
ERRORI CONGENITI METABOLISMO
INCIDENZA
GENERALE 1:2550
ACIDURIE ORGANICHE 1: 20000
DIFETTI CICLO UREA 1:40000
DIFETTI OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI 1:90000
ETA’ INSORGENZA
NEONATO 40%
LATTANTE 30%
ADOLESCENTE 20%
ADULTO 5-10%
ESORDIO
•IN GRAVIDANZA
•ALLA NASCITA
• DURANTE I PRIMI 2-3 GIORNI
IN GRAVIDANZA
madri di feti con deficit 3-idrossiacil-CoA-DH a lunga catena
RISCHIO DI COMPLICANZE MATERNE:
•HELLP SYNDROME
•STEATOSI EPATICA
•IPEREMESI PERSISTENTE
ASCITE O IDROPE FETALE
ALLA NASCITA
ASFISSIA GRAVE (acidosi lattiche congenite)
CONVULSIONI PRECOCI
SINDROMI DISMORFICHE
•Aciduria glutarica tipo II
simile + cardiomiopatia ipertrofica
•S. Zellweger (malattia perossisomiale)
anomalie snc (RMN) - cataratta
epatomegalia - reni multicistici
DOPO LA NASCITA
•MORTE IMPROVVISA
(D.D. con cardiopatie congenite e sepsi)
Considerare i difetti dell’ossidazione degli acidi grassi
•DETERIORAMENTO DOPO INTERVALLO LIBERO
(D.D. con sepsi)
APPROCCIO DIAGNOSTICO
•STORIA FAMILIARE
•QUADRO CLINICO
• INDAGINI DI I LIVELLO
• INDAGINI DI II LIVELLO
STORIA FAMILIARE
• Morte inspiegata da “encefalopatie”,
“sepsi” o “SIDS”non meglio precisate.
• Consanguineità dei genitori
• Provenienza da “isolato genetico”
(sospetto di forme autosomiche recessive)
• Storia nella famiglia materna
(sospetto di forme X-Linked o mitocondriali)
QUADRO CLINICO ASPECIFICO
I segni clinici iniziali possono mimare le affezioni più diverse: sepsi, emorragia intracranica, asfissia, depressione da farmaci o da altri fattori
materni, ipoglicemia, distress respiratorio.
La patologia metabolica può essere esclusa
quando siano evidenti altre cause.
Gli errori congeniti del metabolismo
predispongono alla sepsi,
la cui presenza pertanto
non esclude una patologia metabolica.
SEGNI INIZIALI
• Letargia o ridotta/scarsa reattività, rifiuto latte, suzione debole
• Movimenti anomali (da pugile, pedalata, tremori)
• Ipotonia assiale o degli arti
• Scarso incremento ponderale, vomito, epatomegalia
• Tachipnea/apnea/distress respiratorio
• Ipotermia
ELEMENTI DI SOSPETTO CLINICOimportante l’associazione di:
• Vomito
• Letargia
• Ipotonia, convulsioni, singhiozzo intrattabile
• Apnea o distress respiratorio intrattabili/inspiegabili
• Sepsi, in particolare da E.coli
• Odore strano
• Ittero persistente
• Dismorfie
• Cataratta
• Organomegalia
soprattutto in caso di
storia familiare suggestiva
Sindromi neurologiche:
• andamento cronico-progressivo con associazione con sintomi extraneurologici
• segni clinici quali
– ipotonia o ipertonia
– Apnea o tachipnea
– Convulsioni
– Letargia
– coma
DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA DANNO IPOSSICO-ISCHEMICO NEONATALEE ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO
DANNO IPOSSICO-ISCHEMICO
• Asfissia perinatale (criteri diagnostici)
• Liquido amniotico tinto• Parto distocico• segni sentinella al CTG• Patologie materne
(ipertensione, diabete)• Immediati segni di sofferenza alla nascita
ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO
• Anamnesi familiare
•Gravidanza e parto regolari
• Intervallo libero
• Segni extraneurologici
•Decorso progressivo
Sindromi muscolariipotonia o debolezza muscolare grave
disordini catena respiratoria mitocondrialedifetti beta-ossidazione acidi grassi
glicogenosi
Cardiomiopatia ipertrofica
difetti beta-ossidazione difetti catena respiratoria
glicogenosi
In questi pazienti infezioni intercorrenti o digiuni possono precipitare il quadro cardiaco con
sindrome della morte improvvisa del lattante
SCOMPENSO CARDIACO
• Cardiomiopatia ipertrofica dilatativa
• disturbi conduzione
(blocco AV, blocco di branca, tachicardia ventricolare)
• spesso associati a ipotonia muscolare
difetti catena respiratoria
difetti ossidazione acidi grassi (LCAD e VLCAD)
difetti glicosilazione
EPATOPATIA
• Con ipoglicemia e convulsioni: GLICOGENOSI
• Da scompenso epatico acuto, con ittero a bilirubina indiretta, coagulopatia, ipertransaminasemia, necrosi epatocellulare, incremento markers tumorali: (intolleranza al fruttosio), GALATTOSEMIA, TIROSINEMIA, DIFETTI CATENA RESPIRATORIA
• Da prevalente componente colostatica con arresto crescita: (deficit a-1-antitripsina), MALATTIE DEI PEROSSISOMI, DEFICIT GLICOSILAZIONE.
INDAGINI DI I LIVELLOSANGUE
• Emocromo
• Glicemia (<40 senza altre cause)
• Funzionalità epatica e renale
• Elettroliti
• Test emostasi
• EAB (AG>20)
• Lattato (>2,5mmol/L)
• Ammoniemia
URINE
Chimico-fisico
Chetonuria (nel neonato è sempre indicatore di malattie metaboliche)
ALTRO
Ecocardiogramma
Ecoencefalo
N.B. Conservare campioni di sangue ed urine (a -20°C) e cartoncini per screening.
ODORI INSOLITI DELLE URINE
Odore tipico Metabolita Malattia
Urine di topo Fenilacetato PKU
Zucchero
bruciato
Chetoisovalerico
chetoisocaproico
MSUD
Piedi sudati Isovalerato IVA
Urine di gatto 3-OH-valerato Metilcrotonilglic
Cavolo 2-OH-butirrato Mal.Metionina
Pesce marcio Trimetilamina Trimetilaminuria
Ammoniaca MMA, PA, UCD
aminoacidogramma plasmatico e urinario
piruvato
acilcarnitine
carnitinemia
acidi organici
oroticuria
sulfiti urinari
sostanze riducenti nelle urine
TEST DIAGNOSTICI AVANZATI (in centri di III livello e con il supporto di uno specialista del metabolismo)
EAB
ES.URINE
GLICEMIA
AMMONIEMIA
LATTATEMIA
SCREENING NEONATALICome si eseguono
• Prelievo di sangue capillare mediante puntura del tallone
• Il sangue viene adsorbito su un cartoncino di carta
adsorbente
• Il prelievo va eseguito
a 48-72 ore
• Il cartoncino viene inviato al Centro di Riferimento
La Legge 147/2013 ha stabilito l’avvio sperimentale
su tutto il territorio italiano dello screening neonatale (SNE)
per la diagnosi precoce di patologie metaboliche ereditarie
Il DM 13 ottobre 2016 contiene indicazioni su: la lista delle patologie, l’informativa e il
consenso, le modalità di raccolta e invio dei campioni, elementi della sua
organizzazione, dal test di I livello alla presa in carico del neonato confermato
positivo, modalità di comunicazione e richiamo per la conferma diagnostica e la
presa in carico del paziente, le iniziative di formazione e informazione nonché i criteri
per la ripartizione dello stanziamento.
La Legge 167/2016, entrata in vigore il 15 settembre 2016, prevede l’inserimento
dello SNE nei nuovi Livelli Essenziali di Assistenza così da poter garantire lo SNE a
tutti i nuovi nati e appena entrerà in vigore il DPCM dei nuovi LEA,
il sistema screening dalla fase sperimentale andrà a regime
con obbligatorietà dello SNE su tutto il territorio nazionale.
Nel 2013 in Italia sono stati sottoposti a screening esteso circa un terzo dei
neonati italiani e sono stati diagnosticati 58 bambini con malattia metabolica, con
un'incidenza di 1 caso ogni 2500 nati.
Le Malattie Metaboliche sottoposte a screening esteso sono:
- difetti nel metabolismo degli aminoacidi
- difetti nel metabolismo degli acidi organici
- difetti del ciclo dell' urea
- difetti della beta ossidazione degli acidi grassi
Se questa pratica fosse stata disponibile sull'intero territorio nazionale per
tutti i neonati, circa 150-200 bambini ne avrebbero beneficiato
evitando il fenomeno della cosiddetta "postcode lottery", per cui il
destino di due neonati affetti dalla medesima malattia metabolica può
essere determinato dal nascere a pochi chilometri di distanza.
Quali malattie vengono screenate e perché?
Nel 2006 la Società Americana di Genetica Clinica ha per prima definito i criteri su cui basare
lo screening e con cui fornire raccomandazioni ed ha è assegnato un punteggio ad ogni
malattia e, in base al risultato ottenuto, le varie condizioni sono state suddivise in tre classi di
malattie:
a) Malattie nelle quali la diagnosi precoce può prevenire un danno irreversibile attraverso
interventi precoci (malattie del metabolismo intermedio)
b) Malattie in cui al momento è meno evidente il beneficio di una diagnosi e trattamento
precoci (malattie lisosomiali)
c) Malattie in cui il danno non è mai prevenibile anche possedendo una diagnosi precoce.
Su queste basi sono state definite
45 malattie metaboliche ereditarie suscettibili di screening mediante MS/MS
di queste, 25 vengono indicate con forza di raccomandazione elevata.
Tra queste malattie poi, ogni nazione può decidere quante e quali inserire nello screening
in base all'opinione degli esperti, all’incidenza di malattia in quella zona, alla possibilità di
cure e alle condizioni organizzative .
Le potenzialità dello screening tra benefici e criticità
screenare tutto ciò che si può misurare
o soltanto ciò che si conosce bene e si può efficacemente curare?
problemi etici:
• diagnosticare una malattia metabolica in un neonato,
annunciarla alla famiglia con l'ansietà e il bisogno di informazione e di sostegno che ne
deriva, senza poter offrire una prognosi chiara e soprattutto una terapia
completamente efficace.
• “etichettare” un neonato come affetto da una malattia rara,
con la medicalizzazione che ne consegue
senza sapere se effettivamente quell'individuo presenterà dei sintomi clinici.
Le opinioni degli esperti, nonché delle famiglie, possono essere molto diverse.
Sul piano medico-scientifico,
la diagnosi di una malattia, anche se attualmente poco prevedibile e/o incurabile, fa
verosimilmente avanzare le conoscenze e le possibilità di cura per il futuro.
Consenso informato
• adeguata campagna di informazione con il personale sanitario
• esauriente informazione ai genitori prima del test (idealmente prima della nascita).
l’informazione dovrebbe essere chiara, corretta e precisa
nello spiegare il razionale, la metodica e gli obiettivi dello screening
senza essere troppo articolata nei dettagli delle patologie.
Comunicazionepositività dello screening
professionalità ed esperienza.
l’impatto a lungo termine sulle famiglie dei soggetti falsi positivi allo screening,
In termini di ansia nei confronti della salute del proprio figlio,
tasso di ospedalizzazione negli anni successivi tre volte maggiore
Altri studi non hanno confermato questi dati,
in ragione probabilmente di una diversa qualità di informazione prenatale,
e di un migliore supporto sia nella fase di comunicazione della positività dello screening
che durante la successiva fase diagnostica.
PREVENZIONE
Fase libera Fase preclinica Decorso clinico
Prevenzione
primaria
Prevenzione
secondaria
Prevenzione
terziaria
Fattori di rischioDiagnosi precoce
Trattamento
tempestivo
Monitoraggio e
riabilitazione
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