FARMACOCINÉTICA

domingo, 10 de abril de 2011

FARMACOCINÉTICA

Estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua administração até a sua eliminação.

Pode ser definida como o estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação dos fármacos ou dos seus metabólitos.

FARMACODINÂMICA X FARMACOCINÉTICA

FARMACOCINÉTICAVias de

Administração

Absorção

Distribuição

Biotransformação

Excreção

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ABSORÇÃO DAS DROGAS

TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS

A capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente, depende do tamanho e forma moleculares e da sua solubilidade em meios aquosos e lipídicos.

Membrana Plasmática Celular: barreira comum aos fármacos.

1. Processos passivos: difusão passiva

2. Mecanismos ativos dos componentes membrânicos: canais de seletividade

Difusão através de lipídios

Difusão Passiva das Drogas

Substâncias na forma não carregada (não-ionizada ou não-polares) atravessam membranas mais facilmente através de difusão passiva.

Dois fatores físico-químicos contribuem para a permeabilidade (solubilidade) na membrana: Coeficiente de partição – SOLUBILIDADE Coeficiente de difusão – DIFUSIBILIDADE (medida da mobilidade das moléculas

no interior do lipídio).

DIFUSÃO PASSIVA DAS DROGAS

Hidrossolúveis: Depende do tamanho molecular da droga.

Lipossolúveis:

Principal mecanismo de transporte dos fármacos. A velocidade de difusão depende dos seguintes fatores: Concentração da droga Coeficiente de partição óleo/água Concentração de prótons (pH) Área para difusão da droga

Transporte mediado por transportadores

Muitas membranas celulares possuem mecanismos de transporte especializados, que regulam a entrada e a saída de moléculas fisiologicamente importantes como carboidratos, aminoácidos, neurotransmissores e íons de metais.

Molécula transportadora = PROTEÍNA TRANSMEMBRANA.

Normalmente há gasto de energia – transporte ativo

O transporte mediado por transportadores, por envolver uma etapa de ligação, apresenta característica de SATURAÇÃO, com sítios transportadores tornando-se saturados com altas concentrações de ligante, e a velocidade de transporte não aumenta além deste ponto.

Pode ainda ocorrer INIBIÇÃO COMPETITIVA do transporte se houver um segundo ligante que se liga ao transportador.

ABSORÇÃO DE DROGAS

É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente circulatória.

A rapidez de ação da droga depende da velocidade de absorção.

Velocidade de absorção varia com as formas:

Soluções

Suspensões

Cápsula

Comprimido

Drágea

A absorção influencia o início e a magnitude do efeito farmacológico e é um dos determinantes de escolha de vias de administração e doses.

Quando um fármaco inadequadamente absorvido, seus efeitos sistêmicos inexistem

FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO

pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das membranas celulares.

As drogas ácidas são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas

com a diminuição do pH, em locais ácidos.

FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO

Solubilidade do fármaco (coeficiente de partição) Velocidade de dissolução Condições do local de absorção Concentração do fármaco Circulação no local de absorção Área de superfície absortiva (associado à via de

administração)

ABSORÇÃO

VIAS DE ABSORÇÃO:

1) Gastrointestinal: bucal, gástrica, intestinal, retal

2) Respiratória: brônquica, alveolar, nasal, traqueal

3) Subcutânea

4) Intramuscular

5) Cutânea

6) Conjuntival

7) Peritoneal

8) Genitourinária: vaginal, uretral, vesical.

Fatores que influenciam a Absorção de Fármacos

FATORES MAIOR MENOR

Concentração Maior Menor

Peso molecular Pequeno Grande

Solubilidade Lipossolúvel Hidrossolúvel

Forma farmacêutica Líquida Sólida

Dissolução sólidos Grande Pequena

Área absortiva Grande Pequena

Espessura membrana Menor Maior

Circulação local Grande Pequena

Condições Patológicas Inflamação, queimadura Edema, Choque

BIODISPONIBILIDADE

É expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso a circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada.

Quantidade de fármaco disponível no organismo para utilização.

Absorção adequada não garante biodisponibilidade, devido alguns fármacos serem biotransformados, no fígado, antes de atingirem a circulação geral. (Metabolismo de primeira passagem).

Influencia: Resposta clínica, escolha de doses e vias de administração.

FATORES QUE INTERFEREM NA BIODISPONIBILIDADE:

1) Metabolismo hepático de primeira passagem;

2) Solubilidade do fármaco;

3) Instabilidade química;

4) Natureza da formulação do medicamento;

BIOEQUIVALÊNCIA:

Dois fármacos correlatos (com mesmos ingredientes ativos) são considerados bioequivalentes se apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos para alcançar picos de concentração sanguínea semelhantes.

Quando ocorre diferença significativa na biodisponibilidade são chamados de não-bioequivalentes.

Partindo destes conceitos, podemos entender a definição de medicamentos genéricos, tendo em vista que não basta que a fórmula seja similar, é preciso que haja uma bioequivalência, de modo a permitir efeitos também equivalentes entre os produtos, o que significa áreas sob a curva concentração versus tempo equivalente e picos plasmáticos também (Biodisponibilidades e tempos para alcançar picos de concentração sanguínea semelhantes).

EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA:

Dois fármacos similares são terapeuticamente equivalentes se apresentarem eficácia e segurança comparáveis.

DISTRIBUIÇÃO

Além destes processos que controlam o transporte de moléculas de fármacos através das barreiras entre

diferentes compartimentos aquosos, dois outros fatores exercem importante influência na distribuição e

eliminação de drogas:

LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS;

DISTRIBUIÇÃO NO TECIDO ADIPOSO E EM OUTROS TECIDOS DO CORPO.

Ligação a Proteínas Plasmáticas e Teciduais

FORMA LIVRE (forma ativa)

FORMA LIGADA – Albumina / Alfa-1 glicoproteína ácida. – REVERSIBILIDADE.

ALBUMINA: proteína plasmática mais importante, se liga pp/ a drogas ácidas (p.ex. varfarina, AINE, sulfonamidas) e menos a drogas básicas (p.ex. antidepressivos tricíclicos, clorpromazina)

A quantidade de fármaco que se liga a proteínas plasmáticas depende de três fatores:

A concentração de fármaco livre;Sua afinidade pelos sítios de ligação;

A concentração da proteína Fração livre aumenta com: Hipoalbuminemia ( cirrose, síndrome nefrótica,

desnutrição grave e uremia) Velhice (↓capacidade de ligação) Gestação (hemodiluição)

Ligação de fármacos a albumina:

DISTRIBUIÇÃO

Administração Direta Absorção a partir do sítiode aplicação

PLASMA

TecidosSuscetíveis

TecidosAtivos Emunctórios

TecidosIndiferentes

DISTRIBUIÇÃO

Tecidos Suscetíveis: aqueles que sofrem ação farmacológica.

Tecidos Ativos: aqueles que metabolizam o fármaco.

Tecidos Indiferentes: funcionam como reservatório temporário.

Emunctórios: aqueles que eliminam o fármaco.

A VELOCIDADE E EXTENSÃO DE DISTRIBUIÇÃO DEPENDEM:

Fluxo sanguíneo tecidual;

Propriedades físico-químicas;

Características da membrana de transporte;

Ligação a proteínas plasmáticas.

NATUREZA QUÍMICA DOS FÁRMACOS

Fármacos lipossolúveis atravessam FACILMENTE a membrana endotelial e quanto MAIOR a taxa de perfusão MAIOR é a velocidade de distribuição.

FármacosLipossolúveis

NATUREZA QUÍMICA DOS FÁRMACOS

Fármacos polares e de alto peso molecular DIFICILMENTE atravessam a membrana endotelial e a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de difusão.

DISTRIBUIÇÃO

Passagem da droga da circulação para os tecidos onde exerce seus efeitos.

FATORES QUE INFLUENCIAM:

1) Dose e nível sanguíneo da droga

2) Ligação com proteínas plasmáticas

3) Permeabilidade capilar

4) Biodisponibilidade

5) Bioequivalência

6) Barreiras orgânicas

DISTRIBUIÇÃO

DISTRIBUIÇÃO TECIDOS SUSCEPTÍVEIS

TECIDOS ATIVOS: Metabolizam a droga, não sofrem ação desta (fígado/intestino/rim).

INDIFERENTES (Reservatório)

ENUNCTÓRIOS (Excreção): rim, pulmões, fezes, secreção biliar, suor, lágrimas, saliva e leite materno.

DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS

Fase Inicial de distribuição: fluxo sanguíneo regional e débito cardíaco. Órgãos bem perfundidos: recebem

grandes quantidades da droga nos momentos iniciais.

Pele, gordura, músculos e algumas vísceras: distribuição mais lenta.

SEGUNDA FASE DE DISTRIBUIÇÃO

Limitada pelo fluxo sanguíneo envolvendo uma grande quantidade de massa corporal.

Difusão para compartimento intersticial é rápida: permeabilidade da membrana do endotélio capilar.

Fármacos lipoinsolúveis e/ou com ligação a proteínas plasmáticas sofrem restrição em sua distribuição.

Podem se acumular em determinados tecidos (reservatórios): ligação a componentes intracelulares ou relacionada à distribuição nos lipídeos.

RESERVATÓRIOS DAS DROGAS

Compartimentos orgânicos nos quais os fármacos se acumulam.

Equilíbrio estável da quantidade armazenada: concentração do fármaco no plasma e no local de ação é mantida e seus efeitos prolongados.

Grande capacidade de encher rapidamente: necessidade de dose inicial maior.

LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E

TECIDUAIS

FÁRMACO

Forma LivreForma Ligada

LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E

TECIDUAIS

FÁRMACO

Forma LivreForma Ligada

Alfa-Glicoproteína

Ácida

ALBUMINA Lipoproteínas eProteínas das Membranas

Eritrócitos Leucócitos Plaquetas

FármacoLivre

Proteína+ ComplexoFármaco-Proteína

Com açãofarmacológica

FarmacologicamenteInerte

Local de Administração

Absorção

Sangue

FármacoLivre

Fármaco ligadoàs proteínasplasmáticas

Tecidos(Receptores)

Ação

Fígado Metabolismo

Rins Excreção

A soma da FORMA LIGADA com a FORMA LIVRE é igual a 1.

Quando a FORMA LIVRE for MENOR que 0,1, a intensidade de efeito será MENOR e a duração MAIOR.

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