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Farmacología: Lección 9
• Mecanismos generales de acción farmacológica: Tipos de dianas
• El receptor farmacológico
• Rutas de transducción de señales
• Clasificación de receptores
• Acciones no mediadas por receptores
El conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos nos aporta
información sobre:
• La diana del fármaco en el organismo
• Las interacciones físicas y/o químicas entre el fármaco y el órgano diana
• Los efectos bioquímicos y fisiológicos
FARMACODINAMIA
• Uso racional del medicamento • Diseño de nuevas moléculas (Relación estructura-actividad)
2
Depresión del centro respiratorio
Frecuencia y amplitud de los movimientos respiratorios
Acción farmacológica
Efecto farmacológico
Papaver somniferum
Acción y efecto farmacológicos
Morfina
Receptor
opioide
Morfina-
receptor
FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA
• Acciones no ejercidas sobre estructuras precisas
• Alteración de propiedades físico-químicas modificación de la función biológica celular
3
Fármacos de acción inespecífica (I)
Acción inespecífica Fármaco Uso terapéutico
Osmóticos Lactulosa, lactitiol
Manitol, glicerina
Laxantes
Diuréticos
Lubrificantes Parafina, glicerina Laxantes
Oxidantes H2O2, KMnO4 Antisépticos
Precipitantes de proteínas
Taninos Antihemorroidales
Antidiarreicos
Agentes quelantes Penicilamina, Desferrioxamina
Deferasirox
Ciclofosfamida
Compuestos de platino
Enfermedad de Wilson
Intoxicación por Fe
Antitumorales
Antitumorales
Fármacos de acción inespecífica (II)
Acción inespecífica
Fármaco Uso terapéutico
Adsorbentes Caolín
Carbón activado
En intoxicaciones,
antidiarreicos
Surfactantes o tensioactivos
Dimeticona/Simeticona Antiflatulentos
« Jabones Antisépticos y desinfectantes
Reacción ácido-base Sales de Al, Mg y Ca
Protamina
Antiácidos
Antídoto de heparina
Intercambio iónico Colestiramina, colestipol
Hipocolesterolemiantes
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FÁRMACOS DE ACCIÓN ESPECÍFICA
• Acciones ejercidas sobre estructuras precisas
• Interacción con receptores o “dianas” modificación constante y específica de una función biológica
Receptores farmacológicos Macromoléculas celulares encargadas directa y
específicamente de la señalización química entre células y dentro de las células
Acciones ejercidas sobre estructuras celulares específicas Vectorización adecuada Obtención de enantiómeros
F-R RESPUESTA
AFINIDAD
ESPECIFICIDAD
ACTIVIDAD INTRÍNSECA
INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
5
AGONISTA
ANTAGONISTA
Receptor
FRi FR*
Respuesta
Ausencia de
respuesta
Ocupación
(Afinidad)
Activación
(Eficacia)
FRi: complejo fármaco-receptor inactivo
FR*: complejo fármaco-receptor activado
Receptor FRi
Diferencia entre ocupación y
activación del receptor
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN
Reconocimiento
Transducción
Respuesta funcional
Pasos que permiten vincular la unión de un agonista al receptor con la transmisión de una señal a la célula en la
que éste se encuentra o entre compartimentos de una misma célula
6
Agonista Antagonista Reconocimiento
Cambio conformacional activo
Reconocimiento
Transducción de la señal
Acción
RESPUESTA
Cambio conformacional inactivo
Transducción de la señal
Acción
RESPUESTA
AGONISMO Y ANTAGONISMO
Antagonista
Ri R*
Ausencia de
respuesta
Estados de actividad del receptor. Efecto de agonistas y antagonistas
sobre los estados receptoriales. Ri receptor inactivo; R* receptor activado.
Receptor Activación
constitutiva
Agonista
Potencia la
respuesta constitutiva
Agonista
inverso
Disminuye la
respuesta constitutiva
Ri R*
Ri R*
Ri R*
Afinidad
7
Acciones de los fármacos sobre los
receptores de sustancias endógenas
• Agonista total – A.I.=1 (Respuesta máxima)
• Agonista parcial – A.I.<1 (Respuesta inferior a la
máxima)
• Agonista inverso – Activación constitutiva
• Antagonista – A.I.=0 (Ausencia de respuesta)
¿Cómo medir el
efecto farmacológico?
Curvas dosis-respuesta (CDR)
Efe
cto
Dosis
Efe
cto
log (dosis)
10
Emax Emax
Emax/2 Emax/2
20 30 0.2 2 20 DE50
Indicador de eficacia
Indicador de potencia
8
Efe
cto
log (dosis)
Emax
Emax/2
1 10 100
Fármaco B Fármaco A Fármaco C
Mayor potencia
DE50
x DE50 potencia
Potencia de un fármaco
Eficacia de un fármaco
Máxima respuesta producida por un fármaco (Emax)
Efe
cto
log (dosis)
100%
50%
Fármaco B
Fármaco A
Fármaco C
May
or e
fica
cia
25%
A > B > C
9
FÁRMACOS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA
Dianas farmacológicas
• Enzimas
• Moléculas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores
• Otros lugares
• Tubulina
• Inmunofilinas
• ADN, etc.
Enzima
Sitio activo
Sustrato
Productos
Falso sustrato
Inhibidor
Inductor
+
+
−
Acumulación del sustrato Disminución de los productos Pérdida de efecto farmacológico de profármacos
Profármaco Generación del fármaco activo
Producto anómalo Alteración de la vía metabólica
la actividad catalítica la concentración de producto eficacia de los fármacos sustrato Riesgo de toxicidad en profármacos sustrato
ENZIMAS COMO DIANA DE
FÁRMACOS
10
Inhibidores
enzimáticos
Enzimas Inhibidores Acción
farmacológica Acetilcolinesterasa Neostigmina /eserina Anticolinesterásicos
Ciclooxigenasa AAS y AINE Analgésico, antitérmico,
antiinflamatorio, antiagregante
Xantinooxidasa Alopurinol Antigotoso
ECA Captopril, enalapril Antihipertensivos
HMG-CoA-reductasa Lovastatina Hipolipemiante
MAO-A Moclobemida Antidepresivo
MAO-B Selegilina Antiparkinsoniano
DHFR Trimetoprim Antibacteriano
DNA-polimerasa Citarabina Antineoplásico
Plasminógeno Ácido tranexámico Antihemorrágico, antifibrinolítico
• Acumulación de sustrato
• Disminución del metabolito
Inhibidores del ECA
Angiotensinógeno
Angiotensina II
Angiotensina I
Receptores de AT
Renina
ECA
X
Captopril
Vasoconstricción
Retención de Na+, H2O y Cl-
Activación simpática Enalapril
↓↓
11
Inhibidores de la AchE
Neostigmina
Miastenia grave
Piridostigmina
AchE Ach
Inhibidores de la COX
AINE
• Fármacos con acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética
• Existencia de diferentes isoformas de la COX (COX-1, COX-2 y COX-3):
Obtención de inhibidores selectivos de COX-2
Diana farmacológica: Control de la síntesis de PG
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Sulfamidas y trimetoprim
• Inhibidores de enzimas implicadas en la
síntesis de ácido fólico bacteriano:
– Dihidropteroato sintetasa: SULFAMIDAS
– Dihidrofolato reductasa: TRIMETOPRIM
Trimetoprim Sulfametoxazol
Inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa
• LOVASTATINA
• PRAVASTATINA
• SIMVASTATINA
• FLUVASTATINA
• ATORVASTATINA
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Otros inhibidores enzimáticos
ENZIMA
FÁRMACOS
ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
Xantina-oxidasa
Alopurinol
ácido úrico
-lactamasa
Ácido clavulánico
Asociación con
Antibacterianos
-lactámicos
Monoaminooxidasas
(MAO-A y MAO-B)
IMAO
(Tranilcipromina,
moclobemida y
selegilina)
Antidepresivos
Antiparkinsonianos
Inhibidores de tirosina-cinasas
Ligando (EGF)
EGFR
Gefitinib
(IRESSA)
Erlotinib
(TARCEVA)
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Enzima
Sitio activo
Sustrato
Productos
Falso sustrato
Inhibidor
Inductor
+
+
−
Acumulación del sustrato Disminución de los productos Pérdida de efecto farmacológico de profármacos
Profármaco Generación del fármaco activo
Producto anómalo Alteración de la vía metabólica
la actividad catalítica la concentración de producto eficacia de los fármacos sustrato Riesgo de toxicidad en profármacos sustrato
ENZIMAS COMO DIANA DE
FÁRMACOS
Activadores enzimáticos
Fibrinógeno Fibrina
Coágulo estable
Heparina
Activación de AT-III Inactivación de
trombina
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Enzima
Sitio activo
Sustrato
Productos
Falso sustrato
Inhibidor
Inductor
+
+
−
Acumulación del sustrato Disminución de los productos Pérdida de efecto farmacológico de profármacos
Profármaco Generación del fármaco activo
Producto anómalo Alteración de la vía metabólica
la actividad catalítica la concentración de producto eficacia de los fármacos sustrato Riesgo de toxicidad en profármacos sustrato
ENZIMAS COMO DIANA DE
FÁRMACOS
• Enalaprilo Enalaprilato
• Profármacos solubles en agua Paclitaxel
• Losartán Metabolito más activo
• Sulindac (sulfóxido) sulfuro
Profármacos
Losartán Enalaprilo
Sulindac
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Enzima
Sitio activo
Sustrato
Productos
Falso sustrato
Inhibidor
Inductor
+
+
−
Acumulación del sustrato Disminución de los productos Pérdida de efecto farmacológico de profármacos
Profármaco Generación del fármaco activo
Producto anómalo Alteración de la vía metabólica
la actividad catalítica la concentración de producto eficacia de los fármacos sustrato Riesgo de toxicidad en profármacos sustrato
ENZIMAS COMO DIANA DE
FÁRMACOS
FÁRMACOS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA
Actúan sobre receptores
farmacológicos o lugares diana
• Enzimas
• Proteínas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores
• Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN…)
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PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS Proteínas de membrana con función fisiológica que facilitan el paso de iones y
moléculas polares (glucosa, aminoácidos, neurotransmisores)
en condiciones fisicoquímicas adversas.
Transportadores específicos
Consumo de energía
Diana farmacológica
Proteínas transportadoras
SGLT (Sodium Glucose Transporter); Glu: glucosa
Gradiente de concentración de Na+
Glu
Glu ATP
ADP + Pi
K+
Na+
ATPasa Na+/K+ SGLT
3 Na+
2 Ca+
Intercambiador Na+/Ca2+
Ejemplo de transporte activo primario (la ATPasa Na+-K+ dependiente) y de transporte secundario (el transportador de glucosa dependiente de Na+). Mientras que el transporte primario exige un gasto de energía el secundario aprovecha el gradiente químico generado por el primero para movilizar otro sustrato.
Digitálicos
Extracelular
Intracelular
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Proteínas transportadoras
• Bomba Na+/K+
• Bomba de protones
• Recaptación de NA
• Recaptación de serotonina
• Recaptación de NA/serotonina
Digoxina
Omeprazol
Reboxetina
Fluoxetina
AD tricíclicos
Inhibidores
FÁRMACOS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA
Actúan sobre receptores
farmacológicos o lugares diana
• Enzimas
• Proteínas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores
• Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN…)
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CANALES IÓNICOS
• Tipo de estímulo
• Tipo de iones que deja pasar
– Características del ión
• Carga eléctrica
• Tamaño, etc...
– Características del canal (Arquitectura molecular)
• Estructura
• Tamaño
• Composición
Selectividad
Señales específicas que provocan la
activación o apertura del canal
• Despolarización de la membrana (Canales iónicos dependientes de voltaje)
• Ligandos extracelulares (Canales iónicos regulados por ligando o Receptores ionotrópicos o Tipo I)
• Elementos intracelulares (segundos mensajeros, subunidades de proteínas G, ATP, etc.)
• Fuerzas mecánicas
Canal regulado por ligando
Canal regulado por voltaje
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Canal de Na+
Canales iónicos dependientes de voltaje
• Se abren cuando se despolariza la membrana
• Son la base del mecanismo de excitabilidad de la membrana
• Presentan 4 dominios transmembrana, con 6 segmentos -hélice cada uno
Paredes del poro Comunicación
Sensor- membrana Sensor de voltaje
Canal de Na+
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Canales de Na+ dependientes de
voltaje: Dianas farmacológicas
Canales de Ca2+
• Entrada de Ca2+ en células excitables
• Importante papel en procesos fisiológicos y fisiopatológicos
• Regulación de su actividad:
• Neurotransmisores
• Hormonas
• Bloqueantes de canales de Ca2+
• Dihidropiridinas (Nifedipino, nicardipino, lacidipino, isradipino, etc.)
• Verapamilo
• Diltiazem
• Utilidad clínica: Arritmias cardiacas, HTA, angina de pecho y otras
enfermedades vasculares
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Canal de K+ • Clasificación:
• Dependientes de
voltaje
• Sensibles a ATP
• Operados por
ligandos
• Permiten la salida de
K+
• Hiperpolarización
• Fármacos
• Sulfonilureas
• Tolbutamida
• Glimepirida
• Glipizida
FÁRMACOS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA
Actúan sobre receptores
farmacológicos o lugares diana
• Enzimas
• Proteínas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores
• Otros lugares (tubulina, inmunofilina, ADN…)
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Canales iónicos operados por
ligando (R. ionotrópicos)
Acetilcolina
– Receptor nicotínico de Ach
– Receptor de glicina
– Receptor de GABAA
– Receptor 5-HT3
– Receptor de glutamato
(NMDA)
(Despolarización)
TIPO I
Canales iónicos controlados
por ligando TIPO I
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Funciones celulares reguladas
por canales iónicos
• Transmisión sináptica
• Propagación del impulso nervioso
• Transducción sensorial
• Secreción
• Contracción muscular
• Transporte de fluidos
Canalopatías
Canales de K+ Canales de Na+ Canales de Ca2+
DM II Síndrome del QT largo (3) Hipertermia maligna
Síndrome de Andersen Síndrome de Brugada Epilepsia generalizada
Síndrome del QT largo
(1,2 y 5)
Pseudohipoaldosteronismo Ceguera nocturna
congénita
Ataxia episódica tipo 1 Epilepsia mioclónica severa
de la infancia
Ataxia espinocerebelar
tipo 6
Hipoglucemia
hiperinsulinémica de la
infancia
Parálisis periódica
hiperkalémica
Migraña hemipléjica
familiar
Parálisis periódica Ataxia episódica tipo 2
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RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
• Macromoléculas proteicas situadas en
membrana, citoplasma o núcleo celular
• A ellos se unen sustancias endógenas o
exógenas
• Son los responsables de la acción
farmacológica
RAPG
Sistemas efectores
(enzimas)
Segundos mensajeros
Adenilato ciclasa AMPc
PLC Fosfatidilinositol, diacilglicerol
PLA2 Ácido araquidónico
PLD Ácido fosfatídico
PDE Nucleótidos cíclicos
Canales iónicos
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RAPG Agonistas Antagonistas
Muscarínico Acetilcolina, pilocarpina Atropina, ipratropio,
tropicamida
α-adrenérgico Noradrenalina,
adrenalina, clonidina
Prazosina, tamsulosina
β-adrenérgico Noradrenalina,
adrenalina,
salbutamol
Propranolol, atenolol,
carvedilol
H1-histamina Histamina Loratadina, ebastina
H2-histamina Histamina Cimetidina, ranitidina
LT1-leucotrienos Leucotrieno LTE4 Montelukast
5-HT2 Serotonina Ketanserina, risperidona
D2 dopaminérgico Dopamina Clorpromazina
AT-1 Angiotensina Losartán
Fármacos que actúan sobre RAPG
NEUROTRANSMISIÓN: Dianas susceptibles
de manipulación farmacológica
Síntesis de NT
Transportadores
Recaptación de NT Degradación de NT
RAPG
Canales iónicos
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Receptores ligados a cinasas (TIPO III)
(Receptores con actividad enzimática)
• Receptor de insulina
• Receptor del factor de crecimiento neuronal
• Receptor del factor de crecimiento plaquetario
• Receptores de citocinas
Zona de
fijación
Zona
catalítica Efectos celulares
Antagonistas del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EFGR)
Mecanismo de acción
de cetuximab
Proliferación Invasión
Inhibición de
la apoptosis
Metástasis Angiogénesis
Cetuximab Dímero
activo
EGFR Dominio de
unión al ligando
Dominio
transmembrana
Dominio efector
tirosinacinasa
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Receptores nucleares
(TIPO IV)
Receptores de hormonas tiroideas
Receptores de hormonas esteroídicas
Receptores de corticoides
Receptor de la vitamina D
Receptores de los retinoides
Zona de
Fijación al ligando
Zona de
Fijación
al ADN
Efectos celulares
Receptores estrogénicos
Raloxifeno
Fulvestrant
(Antagonista
estrogénico puro)
Toremifeno
Tamoxifeno
Moduladores selectivos
de los receptores estrogénicos
(SERM)
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TIPO I TIPO II TIPO III TIPO IV Canales iónicos controlados por ligandos
Receptores acoplados a proteínas G
Receptores ligados a quinasas
Receptores nucleares
Localización Membrana Membrana Membrana Intracelular
Efector Canal iónico Canal o enzima Enzima Transcripción génica
Acoplamiento Directo Proteínas G Directo A través del ADN
Ejemplos Receptor nicotínico de acetilcolina, GABAA
Receptor muscarínico de acetilcolina, receptores adrenérgicos
Receptores de insulina, factores de crecimiento, citocinas
Receptores de esteroides, hormona tiroidea
Estructura Ensamblaje oligomérico de subunidades alrededor de un poro central
Estructura monomérica que comprende siete hélices transmembranosas
Hélice transmembranosa simple que conecta el dominio del receptor extracelular y el dominio de la quinasa intracelular
Estructura monomérica con dominios separaos para el receptor y la unión del ADN
Tipos de receptores
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