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Fertilité féminine et sa
préservation chez la jeune fille
en hématologie
Pr. Catherine POIROT
Unité de préservation de la fertilité, CHI Poissy-St Germain, 20 rue Armagis, 78100 St Germain en Laye.
Université Paris VI, France.
INTRODUCTION
Amélioration des taux de survie et de rémission
Pallier les effets secondaires
à long terme
IMPORTANT +++
Prise en compte de l’effet des
traitements sur la fertilité
féminine
ESSENTIEL
Avoir un enfant après un cancer
La préservation de la fertilité féminine
Thématique récente
Première moitié des années 1990 Congélation d’ovaire : préservation de la fertilité
Techniques d’AMP :
Congélation embryonnaire 1990 : première grossesse (endométriose) (Racinet C et al.)
2012 : Méta-analyse (Friedler et al.)
Congélation d’ovocytes :
Début 2000 : congélation d’ovocytes et préservation de la fertilité
Thématique incontournable : soin
RAPPEL
Fonction ovarienne
FONCTION OVARIENNE
Stock limité d’ovocytes qui diminue avec
l’âge
Différents types de follicules
RESERVE
}
EN CROISSANCE
}
Impact des traitements sur les
follicules ovariens
Action sur les mitoses Seulement certains traitements
IRREVERSIBLE REVERSIBLE
RESERVE
}
EN CROISSANCE
}
Haut risque Risque
intermédiaire Faible risque ou
sans risque
Cyclophosphamide
Chlorambucil
Melphalan
Busulfan
Moutardes azotées
Procarbazine
Radiothérapie ovarienne
…..
Adriamycine
Cisplatine
…..
Méthotrexate
5-fluorouracile
Vincristine
Bléeomycin
Actinomycine D
……
Traitements et risque pour l’ovaire
Sonmezer et al. 2006
A moduler en fonction de :
Age
De la durée
Mode d’administration
Dose totale
………..
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
Cryoconservation
embryonnaire
Adolescentes et jeunes adultes
Age
Statut marital
Choix de la patiente
Patientes mineures : consentement parental
……….
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
Cryoconservation
embryonnaire
Agonistes de la GnRH
Mécanisme : Suppression de l’axe hypothalamo-hypophysaire
Action : inhibition de l’entrée en croissance des follicules
Avantages
Peu invasive
Réversible
Assez bien toléré
Facilement accessible
Très controversés voire inutiles
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
Cryoconservation
embryonnaire
• Tenir compte du contexte • Age • Ethique : couple
Résultats dans le cadre de la
préservation de fertilité
Sa fertilité
Conservation embryonnaire
Conservation ovocytaire
Conservation cortex ovarien
**Méta-analyse (Friedler, 2012) -7 articles -218 patientes -1253 témoins -Moins d’ovocytes (10,8 vs 19) ** Courbière B, 2013 27% enfants/couple
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
Cryoconservation
embryonnaire
Congélation ovocyte mature
Avantages
Gamète
Pas de problème
éthique
« Cellule prête à
l’emploi »
Inconvénients
Rare
Postpubère
Stimulation de l’ovulation délai
Ponction folliculaire Virginité
Respect de la vie privée
Congélation d’ovocytes après MIV
Avantage : pas ou peu de stimulation de l’ovulation
Résultats dans le cadre de la
préservation de fertilité
Sa fertilité
Conservation embryonnaire
Conservation ovocytaire
Conservation cortex ovarien
**Méta-analyse (Friedler, 2012) -7 articles -218 patientes -1253 témoins -Moins d’ovocytes (10,8 vs 19) ** Courbière B, 2013 27% enfants/couple
Ovo mature 6 naissances
Ovo maturé in vitro Pas de grossesse
Principales techniques de préservation
de la fertilité féminine
Sa fertilité
a GnRH Cryoconservation
ovocyte isolé
Cryoconservation
Cortex ovarien
Cryoconservation
embryonnaire
RATIONNEL
Ovocyte mature : RARE
Faible congélabilité,
CI à la stimulation de l’ovulation
Ovocytes immatures
Congélabilité
CORTEX OVARIEN
Cryoconservation de cortex ovarien
Avantages
Nombreux ovocytes
immatures
Rapidité de prise en charge
Age
Peut être faite après le
début de la chimiothérapie
Inconvénients
Prélèvement lors d’une
intervention chirurgicale
Peu de résultats en
terme de grossesses
Technique nouvelle
Cellule non prête à
l’emploi : Utilisations?
Différentes étapes
Au bloc
Au laboratoire
Descente en température : LENTE
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
-196°C
T
E
M
P
E
R
A
T
U
R
E
TEMPS (minutes) 10 20 30 90 100 110 120
-2°C/mn
-0,3°C/mn
-10°C/mn
( -140°C)
Seeding (-9°C)
ANATOMIE PATHOLOGIQUE
Médullaire
Cortex
Buts
Compte des follicules
Localisation secondaire de
la pathologie
DIFFICULTE
UTILISATION
DU TISSU OVARIEN
*Autogreffe de cortex ovarien
*Culture de follicules ovariens
Protocole de recherche clinique
Autogreffe de cortex ovarien
Orthotopique, dans la fossette ovarienne
Hétérotopique
Résultats
Autogreffe de cortex ovarien
Première greffe 2000 : Oktay
Premier enfant 2004 : Donnez
Actuellement : Donnez J et al., 2013 : résultats de 3 équipes
Donnez (Belgique) 13 patientes 6 enfants
Pellicer (Espagne) 22 patientes 2 enfants (jumeaux)
Andersen (Danemark) 25 patientes 4 enfants
TOTAL 60 patientes 12 enfants
6 naissances
2 naissances
3 naissances
4 naissances
9 naissances
1 naissance
1 naissance
D’après P.Piver, 2013
2 naissances (jumeaux)
(3 enfants)
1 naissance
4 naissances
…………………..
Au moins cinquantaine
d’enfants
Autogreffe de tissu ovarien
Avantages
Grossesses naturelles
Fonction endocrine
Inconvénients
FIV
Réintroduction de la
pathologie
Risque selon les pathologies
Risque faible
Tumeur de Wilms
Sarcome d’Ewing
K du sein (I-III)
LNH
Hodgkin……
Risque modéré
Adénocarcinome du col
K du colon
K du sein (IV)
• Risque important
– Leucémies
– Lymphome de Burkitt
– Neuroblastome
Dolmans et al. 2013
Croissance folliculaire in vitro
Culture folliculaire in vitro
Avantages
Pas de risque de
réintroduire la pathologie
Inconvénients
Folliculogenèse longue
Gros follicule
Conditions de culture?
Croissance folliculaire in vitro
Principaux résultats acquis
Obtention de jeunes
Souris ( Spears, 1994; Eppig, 1996; Cortvrindt,
1996...)
Telfer E, 2008 : 2 étapes
Culture in situ (6j) et isolement folliculaire (4j) + Activine :
primordial jusqu’à antral
Xu M, 2009 (Hum Reprod)
Résultats encourageants
Chez l’humain :
PAS encore d’ovocytes matures
Autres solutions
Recherche de la maladie résiduelle dans
les ovaires
Histologie
Biologie moléculaire : marqueurs de la pathologie
Ovaire artificiel Cellules du stroma
Fragments ovaire conservés
Follicules isolés
Matrice
Cryoconservation ovarienne :Cryoconservation ovarienne :
Etat des lieux de lEtat des lieux de l’’offre de soinoffre de soin(donn(donnéées du fichier national du GRECOT)es du fichier national du GRECOT)
PECH J.C; POIROT C; PIVER P;
RAYNAUD K.
LIEUX DES PRELEVEMENTSLIEUX DES PRELEVEMENTS
LILLE
BOIS GUILLAUME
NANTES
ANGERS (1)
PARIS NANCY
STRASBOURG
BESANCON
CLERMONT-FERRAND
LIMOGES
BORDEAUX
MONTPELLIER
MARSEILLE
NICE
LYON
SAINT-ETIENNE
(140)
(10)
(17)
(47)
(98)
(24)
(724)
(234)
(45)
(44)
(2)
(51)
(43)
(1)
(49)CAEN (10)
REIMS (41)
AMIENS (8)
ROUEN (121)
TOULOUSE (50)
TOURS (10)
GRENOBLE
(30)
EVOLUTION DU NOMBRE DE EVOLUTION DU NOMBRE DE
PRELEVEMENTPRELEVEMENT
2 1 5 1224
39 42 48 6173
115 110121134
161177
162194192
125
2
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
N = 1800
DISTRIBUTION PAR GROUPE DDISTRIBUTION PAR GROUPE D’’AGEAGE
958
382
< 12 ans
=12 <18 ans
>= 18 ans
455
312
M = 18,1 ans +/- 9,6
DISTRIBUTION PAR GROUPE DE PATHOLOGIEDISTRIBUTION PAR GROUPE DE PATHOLOGIE
816
45%762
42%
212
13 %
Pathologies
hématologiques
malignes
Tumeurs solides Pathologies non
malignes
DISTRIBUTION DES PATHOLOGIES DISTRIBUTION DES PATHOLOGIES
HEMATOLOGIQUES MALIGNESHEMATOLOGIQUES MALIGNES
N = 816
31
24
20
7
1
100
299
334 M. de Hodgkin
Leucémies aïgues
Lymphomes N. H.
myélodysplasie
leucémies chroniques
Aplasie médullaire
Myélome
T.cell dendritiques
DISTRIBUTION DESDISTRIBUTION DES PATHOLOGIES NON MALIGNESPATHOLOGIES NON MALIGNES
HHéémoglobinopathiesmoglobinopathies
DrDréépanocytoses SS (66)panocytoses SS (66) ThalassThalasséémies majeures (14)mies majeures (14)
Autre (1)Autre (1)
Pathologies autoPathologies auto--immunes :immunes :
LEAD (15)LEAD (15) PAN (4)PAN (4)
Maladie de Wegener (3)Maladie de Wegener (3)
Syndrome de GoodpastureSyndrome de Goodpasture
Purpura thrombopPurpura thrombopéénique idiopathiquenique idiopathique
Vascularite autoVascularite auto--immuneimmune
PolyangPolyangééite microscopiqueite microscopique
MyMyéélite autolite auto--immuneimmune
SclScléérodermie systrodermie systéémiquemique
AmyloseAmylose
Autre (4)Autre (4)
maladies gmaladies géénnéétiques :tiques :
IOPIOP
Syndrome de Turner (40)Syndrome de Turner (40) DysgDysgéénnéésie gonadiquesie gonadique
Syndrome BPES/FOXL2 (3)Syndrome BPES/FOXL2 (3)
GalactosGalactoséémie congmie congéénitalenitale
Aplasie mAplasie méédullairedullaire
AnAnéémie de Fanconi (5)mie de Fanconi (5)
Lymphohystiocytose familiale (3) Lymphohystiocytose familiale (3)
Maladie de ShwachmanMaladie de Shwachman
Maladie de ChediakMaladie de Chediak--Higashi Higashi
HHéémoglobinurie paroxystique nocturnemoglobinurie paroxystique nocturne
Mutation BRCA1/Cancer ovaireMutation BRCA1/Cancer ovaire
InsensibilitInsensibilitéé aux androgaux androgèènesnes
Syndrome de Griscelli type II Syndrome de Griscelli type II (2) (2) Porphyrie congPorphyrie congéénitale nitale
Maladie de Hurler (2)Maladie de Hurler (2)
Autres :Autres :
OvotestisOvotestis
IOP primitive (10)IOP primitive (10)
Kystes ovariens/endomKystes ovariens/endoméétriomes (12)triomes (12) DDééficit immunitaire sficit immunitaire séévvèère (12)re (12)
NNééphropathie avec hyalinose segmentaire et focalephropathie avec hyalinose segmentaire et focale
INDICATIONS DES CRYOCONSERVATIONSINDICATIONS DES CRYOCONSERVATIONS
870
360
19284
50 42
201
Trt pré greffe Chimio. Ovariectomie Chimio +
radio
Radio. IOP NR
Résultats dans le cadre de la
préservation de fertilité
Sa fertilité
Conservation embryonnaire
Conservation ovocytaire
Conservation cortex ovarien
**Méta-analyse (Friedler, 2012) -7 articles -218 patientes -1253 témoins -Moins d’ovocytes (10,8 vs 19) ** Courbière B, 2013 27% enfants/couple
Ovo mature 6 naissances
Ovo maturé in vitro Pas de grossesse
Au moins 50 enfants
En pratique
Indication princeps :
Les traitements
Indications de la
cryoconservation d’ovaire
Absolues
Alkylants à forte dose
Radiothérapie corporelle totale
Ovariectomies
Congélation d’ovocytes et/ou
d’embryons Quand une stimulation de l’ovulation est
possible
Choix patiente et/ou de l’équipe
Quand il ne faut pas être drastique pour la fonction
ovarienne : Nouvelles molécules : risque inconnu
Quand chimiothérapie pas totalement
gonadotoxique
En secours……!!???
Au total
Il faut informer et proposer les techniques de
préservation de fertilité, si nécessaire
Beaucoup de travail sur les
indications++++
Beaucoup de travail sur les
utilisations++++
Choisir la technique la plus adaptée
Association des techniques
Suivi nécessaire : efficacité des traitements
et des techniques
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