Fertilizasyondan hemen sonraki embriyolojik …...Embriyonal ve Fötal Dönemde Hematopoez (Kan...

Mezenkim hücreleri

Kan adacıkları

Fertilizasyondan hemen sonraki embriyolojik Fertilizasyondan hemen sonraki embriyolojik (Mezoblastik) dönem(Mezoblastik) dönem

Mitoz geçiren Totipotent (İlkel) kan hücreleri

Kan adacıkları

Embriyonal ve Fötal Dönemde Hematopoez Embriyonal ve Fötal Dönemde Hematopoez (Kan Yapımı)(Kan Yapımı)

1). Mezoblastik Dönem.1). Mezoblastik Dönem.

Hemoglobinin Globin bölümüHemoglobinin Globin bölümü

4 4 ΣΣΣΣΣΣΣΣ zincirinden zincirinden oluştuğuoluştuğu içiniçin

Gower Tip I Gower Tip I , bir süre sonra, bir süre sonra

22 αααααααα, 2 , 2 ΣΣΣΣΣΣΣΣ zincirinden zincirinden oluştuğuoluştuğu

içiniçin Gower Tip II Gower Tip II Hb Hb adını adını

alır.alır.

Embriyonal ve Fötal Dönemde Hematopoez Embriyonal ve Fötal Dönemde Hematopoez (Kan Yapımı)(Kan Yapımı)

2).2). Hepatik Dönem.Hepatik Dönem.

KC hematopoezi KC hematopoezi üstlendiğiüstlendiği

zaman zaman başlar.başlar. Fötal Hb (Hb F)Fötal Hb (Hb F)Hb’in Globin bölümü Hb’in Globin bölümü 22 αααααααα, 2 , 2 γγγγγγγγ

zincirinden zincirinden oluşuroluşur..

Embriyonal ve Fötal Dönemde Hematopoez Embriyonal ve Fötal Dönemde Hematopoez (Kan Yapımı)(Kan Yapımı)

3).3). Myeloid Dönem.Myeloid Dönem.

KİKİ devreye girdiğinde devreye girdiğinde başlar.başlar.EriErişşkin Hb (Hb A)kin Hb (Hb A) Hb’Hb’ in Globin in Globin

bölümübölümü 22 αααααααα (141 aa),(141 aa), 2 2 ββββββββ (146 (146 aa)aa) zincirinden zincirinden oluşur ve yaşamoluşur ve yaşam

boyu devam eder.boyu devam eder.

Pre ve Postnatal Dönemde Hemoglobin Zinciri YapımıPre ve Postnatal Dönemde Hemoglobin Zinciri Yapımı

Alfa

BetaGama

Epsilon

Sigma

Doğumdan sonra hematopoezDoğumdan sonra hematopoezA). Yenidoğanda tüm kemik iliği aktiftir. A). Yenidoğanda tüm kemik iliği aktiftir.

Total ilik hacmi: 70Total ilik hacmi: 70--90 ml kadardır.90 ml kadardır.

B). Beş yaşından sonra aktif ilik çevre B). Beş yaşından sonra aktif ilik çevre

kemiklerden merkeze çekilir.kemiklerden merkeze çekilir.Örn: 15 kg’ lık çocukta total ilik hacmi 1600 ml. Örn: 15 kg’ lık çocukta total ilik hacmi 1600 ml.

Aktif ilik ise 1000Aktif ilik ise 1000--1400 ml1400 ml kadardır.kadardır.

C). 70 kg’lık kişide total ilik hacmi 2600C). 70 kg’lık kişide total ilik hacmi 2600--4000 ml dir. 4000 ml dir.

Aktif ilik iseAktif ilik ise 12001200--1500 ml kadardır.1500 ml kadardır.

D). Organizmada kan yapımı gereksinimi arttığı koşullarda D). Organizmada kan yapımı gereksinimi arttığı koşullarda aktif iliğin hacmi artar, normalin 3aktif iliğin hacmi artar, normalin 3--5 katı üretim 5 katı üretim yapılabilir.yapılabilir.

1.1. KKİ tarafından ektramedular kan odakları KKİ tarafından ektramedular kan odakları inhibe edilmektedirler.inhibe edilmektedirler.

2.2. Kİ’nin kanlanması özeldir, ısısı yüksektir.Kİ’nin kanlanması özeldir, ısısı yüksektir.

3.3. KKİ’de hematopoez için pozitif bir etki, diğer KKİ’de hematopoez için pozitif bir etki, diğer dokularda ise antagonist faktörler etkili dokularda ise antagonist faktörler etkili olmaktadır.olmaktadır.

4.4. İntavenöz verilen stem (kök) hücrelerinin, İntavenöz verilen stem (kök) hücrelerinin, KKİ’de yerleşmeleri, stromal hücrelerin ideal KKİ’de yerleşmeleri, stromal hücrelerin ideal ortamı oluşturmasının kanıtıdır.ortamı oluşturmasının kanıtıdır.

Erişkinde HErişkinde Hematopoezematopoezi, KKİ’nin i, KKİ’nin Üstlenmesinin Muhtemel NedenleriÜstlenmesinin Muhtemel Nedenleri

Yağ HücreleriAktif İlik Hücreleri

Erişkin ve Çocukta Aktif Kemik İliği

11-- Damar Dışı Ortam.Damar Dışı Ortam.

* Hematopoietik odaklar ve * Hematopoietik odaklar ve

* Stromadan oluşur.* Stromadan oluşur.

22-- Vasküler Ortam.Vasküler Ortam.

* Arterler, * Arterler,

* Venöz sinüsler ve * Venöz sinüsler ve

* Venlerden oluşur.* Venlerden oluşur.

Kırmızı Kemik İliği (KKİ) ‘de Kırmızı Kemik İliği (KKİ) ‘de Hematopoietik AlanlarHematopoietik Alanlar

a)a) Endotel hücreleri. Endotel hücreleri. b)b) RetikülerRetiküler--AdventisyalAdventisyal hücreler. hücreler. d)d) Yağ hücreleri. Yağ hücreleri. e)e) Makrofajlar. Makrofajlar. f)f) FibroblastlarFibroblastlar gibi, hücresel elemanlardan gibi, hücresel elemanlardan

oluşurlar.oluşurlar.

Hematopoietik İndükleyici Mikroortam (HİM)Hematopoietik İndükleyici Mikroortam (HİM)2 kısımdan oluşur2 kısımdan oluşur

1. 1. Hemopoietik hücrelere yakın stroma hücreleri.Hemopoietik hücrelere yakın stroma hücreleri.

Bu Bu hücreler: hem koruyucu bariyer oluştururlar, hemde hücreler: hem koruyucu bariyer oluştururlar, hemde salgıladıklarısalgıladıkları hemopoietinlerle hücreleri bölünmeye ve hemopoietinlerle hücreleri bölünmeye ve farklılaştırmaya sevk ederler. farklılaştırmaya sevk ederler.

Stroma hücreleri tarafından sentezlenen ve Stroma hücreleri tarafından sentezlenen ve birer reseptör olanbirer reseptör olan İmmunoglobulin üst İmmunoglobulin üst grubu, Selektin ve İntegringrubu, Selektin ve İntegrin moleküllerimolekülleri

Kan hücrelerinin Kan hücrelerinin birbirlerine vebirbirlerine ve

ektrasellüler matrikse tutunmalarını ektrasellüler matrikse tutunmalarını

sağlarsağlarlarlar..

2. Stromanın hücre dışı elemanları ağsı bir 2. Stromanın hücre dışı elemanları ağsı bir yapıdan oluşur,yapıdan oluşur,

Ayrıca, Adventisyal hücreler tarafından sentezlenenAyrıca, Adventisyal hücreler tarafından sentezlenen

aa-- Laminin, Laminin, bb-- Fibronektin molekülleri.Fibronektin molekülleri.

““Hematopoietik hücreleri, Kollegene ve BüyümeHematopoietik hücreleri, Kollegene ve Büyümefaktörlerine bağlafaktörlerine bağlamaları yanında, büyüme ve gelişmeye maları yanında, büyüme ve gelişmeye yardım eden, yardım eden,

cc-- Kollagen,Kollagen,dd-- Proteoglikanlar Proteoglikanlar ve ve ee-- Adheziv proteinlerAdheziv proteinler gibigibi önemli uyarıcı maddeleriönemli uyarıcı maddeleridede

sentezlerler ”sentezlerler ”

* * Makrofajlar, Eritropoezi stümüle eden,Makrofajlar, Eritropoezi stümüle eden,

1)1) İnterlökinİnterlökin--1 (IL1 (IL--1) 1) 2)2) İnterferonİnterferon--αα3)3) Tümör Nekrozis Faktör (TNF) Tümör Nekrozis Faktör (TNF) 4)4) GMGM--CSF CSF 5)5) MM--CSF CSF 6)6) GG--CSF gibi, CSF gibi,

“ Büyüme faktörlerini sentezler ve salgılarlar ”“ Büyüme faktörlerini sentezler ve salgılarlar ”

Eritrosit Sabitliğinin Korunma MekanizmasıEritrosit Sabitliğinin Korunma Mekanizması

Buna göre yıkımBuna göre yıkım--yapım hızı,yapım hızı,1)1) Günlük : 50.0 ml (250 milyar)Günlük : 50.0 ml (250 milyar)2)2) Saatte : 2.0 ml (10 milyar)Saatte : 2.0 ml (10 milyar)3)3) Dakikada: 33.3 mmDakikada: 33.3 mm33 (166 milyon)(166 milyon)4)4) Saniyede: 0.5 mmSaniyede: 0.5 mm33 (2.5 milyon) kadardır.(2.5 milyon) kadardır.

Bu sabitlik birbirine eşit anlık yıkım ve yapım hızı Bu sabitlik birbirine eşit anlık yıkım ve yapım hızı ile korunmaktadır. ile korunmaktadır.

Normal bir insan kanı 5000 ml dir. Eritrosit hücre sayısı Normal bir insan kanı 5000 ml dir. Eritrosit hücre sayısı 25 trilyon kadardır. Ömürleri ise 10025 trilyon kadardır. Ömürleri ise 100--120 gündür.120 gündür.

Hematopoietik (Stem) Kök HücreHematopoietik (Stem) Kök Hücre

Pluri (Multi) Potent Kök HücrePluri (Multi) Potent Kök Hücre

Yönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök Hücre

Yönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök Hücre

Yönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök Hücre

MitozMitoz

Eritrositlerin yapımı,

kaynağını yüksekten

alan ve giderek artan

bir şelaleye benzetebiliriz.

11’nci’nci kompartmanıkompartmanı oluşturanoluşturan hücrehücre grubugrubu..

Pluri (multi) potent stem (kök) hücrelerinden oluşur.Pluri (multi) potent stem (kök) hücrelerinden oluşur.Bu hücreler yaşam boyu kendiBu hücreler yaşam boyu kendi--kendilerini yenilerler.kendilerini yenilerler.

BuBu hücrelerehücrelere etkietki edeneden faktörlerfaktörler..aa.. StemStem CellCell FactorFactor (SCF),(SCF),bb.. İnterlökinİnterlökin--11,, --33,, --66,, --1111 dirdir..

22’ci’ci kompartmanıkompartmanı oluşturanoluşturan hücrehücre grubugrubu..

BFUBFU--E (Burst Forming UnitE (Burst Forming Unit--Erytroid). Erytroid).

“ Eritroid kolonilerini patlamalar şeklinde oluşturan büyük “ Eritroid kolonilerini patlamalar şeklinde oluşturan büyük kolonilere denir.”kolonilere denir.”

PostPost--Natal Dönemde EritropoiezNatal Dönemde Eritropoiez4 Kompartmanda oluşur4 Kompartmanda oluşur

Monosit, makrofaj, endotel ve fibroblast hücreleri Monosit, makrofaj, endotel ve fibroblast hücreleri tarafından aşağıdaki uyarıcı maddeler sentezlenirler.tarafından aşağıdaki uyarıcı maddeler sentezlenirler.

a. Granulosita. Granulosit--Makrofaj Colony Stimulan Faktör (GMMakrofaj Colony Stimulan Faktör (GM--CSF), CSF),

b. Burstb. Burst--Promoting Activity (Promoting Activity (BPABPA), ),

c. Multic. Multi--CSF [İnterlökinCSF [İnterlökin--3 (IL3 (IL--3,3,--4,4,--9)9)

d. İnsülin benzeri Growth Faktör (IGFd. İnsülin benzeri Growth Faktör (IGF--1) 1)

e. EPO’nin yüksek dozları, e. EPO’nin yüksek dozları,

f. ILf. IL--4 ise hem uyarıcı, hemde inhibitör etki 4 ise hem uyarıcı, hemde inhibitör etki

göstermektedir.göstermektedir.

BFUBFU--E hücre grubunu uyaran faktörler.E hücre grubunu uyaran faktörler.

Stimulanı Eritropoietin (EPO)Stimulanı Eritropoietin (EPO)’’dir.dir.

Hücrelerin poliferasyonu veHücrelerin poliferasyonu ve Olgunlaşması için Olgunlaşması için EPO’ya sinerjikEPO’ya sinerjik olarak SCF, GMolarak SCF, GM--CSF, ILCSF, IL--3,3,--9 ve9 veİnsulin Growthİnsulin Growth FaktörFaktör--1 (IGF1 (IGF--1)1) etkilidirler.etkilidirler.

3’ncü Kompartman oluşturan hücre grubu3’ncü Kompartman oluşturan hücre grubuColony Forming UnitColony Forming Unit--Erytroid (CFUErytroid (CFU--E ) E )

4’cü kompartmanı oluşturan hücre grubu4’cü kompartmanı oluşturan hücre grubu

“Bu“Bu hücrehücre grubugrubu EPOEPO ninnin düşükdüşükdozlarınadozlarına cevapcevap verirverir.. EPOEPO etkisiyleetkisiylesırasıylasırasıyla;;MitozMitoz bölünmelerbölünmeler geçirerekgeçirerekortokromatofilikortokromatofilik eritroblastaeritroblasta kadarkadarbölünürler,bölünürler, dahadaha sonrasonra nüvenüve atılır,atılır, bubuhücreyehücreye retikülositretikülosit denirdenir..

PeriferikPeriferik kandakanda %%11 veyaveya dahadaha azdırazdır..RetikülositRetikülosit 33 güngün içerisindeiçerisinde HbHb sentezisentezitamamlanıncatamamlanınca olgunolgun eritrositeeritrosite dönüşürdönüşür..””

Hematopoietik (Stem) Kök HücreHematopoietik (Stem) Kök Hücre

Pluri (Multi) Potent Kök HücrePluri (Multi) Potent Kök Hücre

Yönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök Hücre

Yönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök Hücre

Yönlendrilmiş Kök HücreYönlendrilmiş Kök Hücre

MitozMitoz

BFUBFU--E KolonileriE Kolonileri CFUCFU--E KolonileriE KolonileriR.YİĞİTR.YİĞİT R.YİĞİTR.YİĞİT

EPO Reseptörleri

R.YİĞİTR.YİĞİT

R.YİĞİTR.YİĞİT

R.YİĞİTR.YİĞİT R.YİĞİT

Eritroblast ana hücresinde Hb senteziEritroblast ana hücresinde Hb sentezi

Amino asitler

α β

M i t o k o d r i

DNA

TF - Fe

TF

Ferritin

α ve β zincirleri

TF - Fe

TF

Hemoglobin

Vit B12

Folik Asit

Globin

Hem

Demir

Demir

R.YİĞİTR.YİĞİT

R.YİĞİTR.YİĞİT

R.YİĞİTR.YİĞİTR.YİĞİTR.YİĞİT

ProeritroblastProeritroblastMitozMitoz

Bazofilik EritroblastBazofilik EritroblastMitoz Mitoz

Polikromatofilik Polikromatofilik EritroblastEritroblast

Mitoz Mitoz

Ortokromatofilik Ortokromatofilik EritroblastEritroblast

RetikülositRetikülosit

EritrositEritrosit

Eritrositin Üsten ve Yandan GörünümüEritrositin Üsten ve Yandan Görünümü

1 1 µµmmI

Eritrosit MembranıEritrosit Membranı

Hemoglobin (Hb)Hemoglobin (Hb)

2,3 DPG2,3 DPG

O2‘ler Hemoglobinden ayrılınca 2 β zinciri birbirindenuzaklaşır ve 2,3 DPG sentezi artar.

Hemoglobinin FonksiyonuHemoglobinin Fonksiyonu

Hemoglobine O2 bağlanınca 2 β zinciri birbirineyaklaşır.

* HbO* HbO22 –– Oksi Hb. Oksi Hb. * HbCO* HbCO22 –– Karbomino Hb. Karbomino Hb. * Hb redüit Hb. * Hb redüit Hb. * HbCO* HbCO –– Karbonmonoksit Hb. Karbonmonoksit Hb. * Met* Met –– Hb Hb ––FeFe+3+3

* Glikozillenmiş Hb, * Glikozillenmiş Hb, gibi bileşikleri mevcuttur. gibi bileşikleri mevcuttur.

Hb BileşikleriHb Bileşikleri

11-- HEM bozukluğuna Bağlı HEM bozukluğuna Bağlı Anormal HemoglobinlerAnormal Hemoglobinler

Hb’lerde Porfirin Sentezi (porfilryalar) bozulur.Hb’lerde Porfirin Sentezi (porfilryalar) bozulur.Etkeni:Etkeni:

a. Kötü kokular, uhu, benzen vs.a. Kötü kokular, uhu, benzen vs.b. Çeşitli ilaçlar, toksinler, kurşun, sülfamidler.b. Çeşitli ilaçlar, toksinler, kurşun, sülfamidler.

“ Porfirin/Hem metabolizmasını bozar ““ Porfirin/Hem metabolizmasını bozar “

Anormal HemoglobinlerAnormal Hemoglobinler” İnsanlarda kalıtsal özellikte 2 tip Hb bozukluğu bulunur ”” İnsanlarda kalıtsal özellikte 2 tip Hb bozukluğu bulunur ”

22--Globin Bozukluğuna Bağlı Globin Bozukluğuna Bağlı

Anormal HemoglobinlerAnormal Hemoglobinler

a. Zincirlerde globulin geninin eksikliği sonucua. Zincirlerde globulin geninin eksikliği sonucu

amino asitlerin dizilimi farklıdır.amino asitlerin dizilimi farklıdır.

b. Amino asit sayısı eksik kalır (Talasemi). Hangib. Amino asit sayısı eksik kalır (Talasemi). Hangi

zincirler eksik ise , zincirler eksik ise , αα ve ve ββ Beta Talasemiler Beta Talasemiler

olarak adlandırılır.olarak adlandırılır.

c. Alfa ve Beta zincirini oluşturan genler kaybolursa,c. Alfa ve Beta zincirini oluşturan genler kaybolursa,

” Bartz Tipi Hemoglobin oluşur.”” Bartz Tipi Hemoglobin oluşur.”

Normal Hemoglobin Normal Hemoglobin ββββββββ ZinciriZinciri

Orak Hücre Anemisi Hemoglobin Orak Hücre Anemisi Hemoglobin ββββββββ ZinciriZinciri

Farklı Hemoglobinlerin adlandırılmasında, Farklı Hemoglobinlerin adlandırılmasında, genel olarak amino asit dizilim farkını bulan kişinin genel olarak amino asit dizilim farkını bulan kişinin

yaşadığı şehirin ismi verilir.yaşadığı şehirin ismi verilir.

Hb-İstanbul

Hb-Hacettepe

Hb-ParisHb-Köln

11-- Eritroblast hücreleri, retiküler hücrelerin etrafındaEritroblast hücreleri, retiküler hücrelerin etrafındatoplanarak adacık oluştururlar. Retiküler hücre,toplanarak adacık oluştururlar. Retiküler hücre,sitoplazmik uzantıları ile blast hücreleri sarar. sitoplazmik uzantıları ile blast hücreleri sarar.

22-- Kemik iliğinde yaşlı ve zararlı eritrosileri fagositeKemik iliğinde yaşlı ve zararlı eritrosileri fagositeederek Hb’ni tutarlar. ederek Hb’ni tutarlar.

33-- Eritroid serideki, nukleuslu hücrelerden, nukleusuEritroid serideki, nukleuslu hücrelerden, nukleusualarak fagosite ederler.alarak fagosite ederler.

44-- Yeni gelişen hücrelere almış oldukları demiri verirler. Yeni gelişen hücrelere almış oldukları demiri verirler.

55-- Litik enzimleri ile, fagosite ettiği hücreyi kısa süredeLitik enzimleri ile, fagosite ettiği hücreyi kısa sürede(60 dk) sindirirler.(60 dk) sindirirler.

Retiküler (Adventisyal) Hücrelerin ÖzellikleriRetiküler (Adventisyal) Hücrelerin Özellikleri