Función cardiaca

Función cardiaca Función cardiaca La función cardíaca necesitaLa función cardíaca necesita de la interrelación entre metabolismo,de la interrelación entre metabolismo,función contráctil y expresión genéticafunción contráctil y expresión genética..

alteración en los mecanismos alteración en los mecanismos

de reserva energética,disminuciónde reserva energética,disminución

en la expresión de proteínas en la expresión de proteínas

contráctiles,enzimas metabólicascontráctiles,enzimas metabólicas

y bombas iónicas.y bombas iónicas.

Mal adaptación energética Mal adaptación energética miocárdica: miocárdica:

Función cardiacaFunción cardiaca

La oferta de energía de ácidos La oferta de energía de ácidos grasos cae al disminuir las enzimas grasos cae al disminuir las enzimas oxidativas y aumenta la oxidativas y aumenta la relacionada con la glucosa.relacionada con la glucosa.

Empeoramiento en la utilización de Empeoramiento en la utilización de sustratos metabólicos.sustratos metabólicos.

El GIK:+ consumo de glucosa El GIK:+ consumo de glucosa

antiapoptosis,+ producción de ATP antiapoptosis,+ producción de ATP

anaeróbico,activa elementos deanaeróbico,activa elementos de

respuesta a glucosa,modificarespuesta a glucosa,modifica

el factor HIF-1@el factor HIF-1@

Trastorno en la producción Trastorno en la producción de oxido nítrico (NO).de oxido nítrico (NO).

Alteración en la expresión de Alteración en la expresión de genes,proteínas reguladoras genes,proteínas reguladoras de energética.de energética.

MHC: miosina cadena MHC: miosina cadena pesada.pesada.

Función cardiacaFunción cardiaca

SERCA 2a:bomba Ca retículoSERCA 2a:bomba Ca retículo sarcoplásmico.sarcoplásmico.Aparición de isoformas fetales Aparición de isoformas fetales sobre las adultas:sobre las adultas:BMHC GLUT1 vs.@MHC BMHC GLUT1 vs.@MHC

GLUT4,asociada con la disfunción GLUT4,asociada con la disfunción contráctil y la pobreza energética.contráctil y la pobreza energética.

Función cardiacaFunción cardiaca

aumenta la susceptibilidad a la aumenta la susceptibilidad a la apoptosis,a hipoxia,isquemia,apoptosis,a hipoxia,isquemia,sobrecarga,TNF@,ROS,NO.sobrecarga,TNF@,ROS,NO.

0)Reserva de energía sobre 0)Reserva de energía sobre eficiencia contráctileficiencia contráctil

1)Reversibilidad al mejorar el 1)Reversibilidad al mejorar el metabolismometabolismo..

Función cardiacaFunción cardiaca

Blanco en Blanco en intervenciones intervenciones metabólicasmetabólicas

pueden ayudar a construir un pueden ayudar a construir un mejor corazón.(Heinrich mejor corazón.(Heinrich

Taegtmeyer)Taegtmeyer)El El metabolismometabolismo está altamente está altamente

regulado permitiendo responder a :regulado permitiendo responder a :

Intervenciones metabólicasIntervenciones metabólicas

3) 3) flujo coronario.flujo coronario.

4) 4) trabajo cardíaco:trabajo cardíaco:

si aumenta oxida glucógeno,si aumenta oxida glucógeno,

lactato,Glucosa eligiendo el lactato,Glucosa eligiendo el

sustrato adecuado al momento.sustrato adecuado al momento.

1)1)la disponibilidad de sustratos:la disponibilidad de sustratos:

Ácidos grasos./glucosa.Ácidos grasos./glucosa.

2)2)hormonas circulantes:hormonas circulantes:

insulina/catecolaminas.insulina/catecolaminas.

Los PPAR@:receptores Los PPAR@:receptores nuclearesnucleares

factores de transcripción factores de transcripción

es el mayor switch que regula es el mayor switch que regula

el metabolismo glucosa y el metabolismo glucosa y ácidos grasos.ácidos grasos.

Trasferencia de energía

empeora a nivel del metabolismo intermedio:

empeora la capacidad para oxidar ac.grasos,sin suficiente

aumento compensatorio en oxidación glucosa

GLUT1Akt-PI3-K-IRS-1

aumenta el glucógeno protección

manejo homeostasis del Ca

““Switching metabolic Switching metabolic genes to build a better genes to build a better heartheart””

ReceptoresReceptores

ReguladoresReguladores

TransportadoresTransportadores

EnzimasEnzimas

La oferta de energía de los ácidos La oferta de energía de los ácidos grasos se reduce por downregulacióngrasos se reduce por downregulación

de las enzimas controladoras y de las enzimas controladoras y hay un empeoramiento en la hay un empeoramiento en la

utilización de sustratos.utilización de sustratos.Estimulando el consumo deEstimulando el consumo de

glucosa en el glucosa en el cardiomiocito hipóxico cardiomiocito hipóxico

se protege de la apoptosis.se protege de la apoptosis.

Estimula la producción anaeroide Estimula la producción anaeroide

de ATP.de ATP.

Activa elementos que responden Activa elementos que responden

a la glucosaGRE.a la glucosaGRE.

Interacciona la glucosa con el Interacciona la glucosa con el

proapoptosis factor inducibleproapoptosis factor inducible

hipoxia 1@(HIF1@).hipoxia 1@(HIF1@).

Antiapoptosis:Antiapoptosis:

Disminuye la actividad de sintasa Disminuye la actividad de sintasa endotelial endotelial NONO lleva al metabolismo lleva al metabolismo a aumentar el uso de glucosa.a aumentar el uso de glucosa.Aumenta la actividad inducible Aumenta la actividad inducible sintasa sintasa NONO inhibiendo la creatina inhibiendo la creatina quinasa mitocondrial,citocromo cquinasa mitocondrial,citocromo c oxidasa y varias enzimas del ciclo oxidasa y varias enzimas del ciclo ácido tricarboxilicoácido tricarboxilico..

Actúa sobre el desbalance del Actúa sobre el desbalance del

óxido nítrico (NO).óxido nítrico (NO).

Oxido Nítrico (NO)Oxido Nítrico (NO) : :AntiapoptosisAntiapoptosis: inhibiendo la : inhibiendo la actividad de caspasa por actividad de caspasa por nitrosilación.nitrosilación.

Proapoptosis:Proapoptosis: activando la activando la polimerasa polimerasa

poli -ADP- ribosa.poli -ADP- ribosa.

Pronecrótico:Pronecrótico: a través de la a través de la formación de formación de peroxinitritos,alterando la peroxinitritos,alterando la permeabilidad mitocondrial al Ca e permeabilidad mitocondrial al Ca e inhibiendo las enzimas de síntesis y inhibiendo las enzimas de síntesis y transporte de ATP.transporte de ATP.

Estrategias de transferencias Estrategias de transferencias de genes para tratar la ICC.de genes para tratar la ICC.

Células endotelialesCélulas endoteliales::

Plasmidos con Plasmidos con VEGF,EPC:precursoresVEGF,EPC:precursores

(médula ósea) con Akt o VEGF,(médula ósea) con Akt o VEGF,

adenovirus con FGF4,VEGF12,HIF-adenovirus con FGF4,VEGF12,HIF-1@,1@,

para combatir la fibrosis para combatir la fibrosis intersticial.intersticial.

MioblastosMioblastos : :

con VEGF o Conexina 43. con VEGF o Conexina 43.

Transducción de Transducción de cardiomiocitoscardiomiocitos::

adenovirus con Bcl-2,Akt,adenovirus con Bcl-2,Akt,

Beta-Adren Receptor,Beta-Adren Receptor,

V1,V2,phospholamban,SERCA V1,V2,phospholamban,SERCA 2A.2A.

Transplante celular:Transplante celular:

de reemplazo,regeneración de reemplazo,regeneración

o revascularizacióno revascularización

Modelos de ICCModelos de ICC

Cardiomiopatía enteroviralCardiomiopatía enteroviral : :Trastornos en la Trastornos en la distrofinadistrofina genera genera una sensibilidad a la infección una sensibilidad a la infección por por el virus Coxsackie B y su el virus Coxsackie B y su proteasa 2A,produce una proteasa 2A,produce una Cardiomiopatía enteroviral con Cardiomiopatía enteroviral con aumento en la replicación y aumento en la replicación y propagación viral por propagación viral por su fácil ingreso a membrana su fácil ingreso a membrana sarcolemasarcolema..

Modelos de ICCModelos de ICC

Miocardiopatía diabéticaMiocardiopatía diabética::

Hay un aumento del consumo de

ácidos grasos y oxidación con

disminución del uso de glucosa:

< GLUT4 y fosfofructoquinasa con

estimulación del PPAR@.

Cardiopatía Hipertrófica:Cardiopatía Hipertrófica:

Empeora la capacidad metabólica Empeora la capacidad metabólica

de la beta oxidación y del uso de la beta oxidación y del uso

oxidativo de la glucosa con reserva oxidativo de la glucosa con reserva

Energética limitada.Energética limitada.

Modelos de ICCModelos de ICC

ReceptoresReceptores acoplados a acoplados a proteína Gproteína G

receptores tirosina kinasas-receptores tirosina kinasas-receptores stress: integrinas y receptores stress: integrinas y

AMP kinasaAMP kinasaactivan activan cascadas de señalescascadas de señales::

Ca-PI3K-MAPKs {disponibilidad Ca-PI3K-MAPKs {disponibilidad de sustratos=metabolismo} de sustratos=metabolismo}

Calmodulina Kinasa Calmodulina Kinasa CalcineurinaCalcineurina PKCs PKCs ^^ ^^

Transcripción/traslaciónTranscripción/traslación

^^^^

Remodelamiento:Remodelamiento:

trófico-metabólico-funcionaltrófico-metabólico-funcional

AdaptaciónAdaptación crónicacrónica

Ácidos grasos y la glucosa regulan Ácidos grasos y la glucosa regulan la expresión de la expresión de genesgenes

Translocasa:FAT-CD36Translocasa:FAT-CD36

Proteina transportadora:FATPProteina transportadora:FATP ligadora:FABP ligadora:FABP

Malonil CoA decarboxilasa:MCDMalonil CoA decarboxilasa:MCD

Sintetasa Acyl CoA:ACSSintetasa Acyl CoA:ACS

Carnitina palmito transferasaCarnitina palmito transferasa (mCPTI).(mCPTI).

Dehidrogenasas de B-oxidación Dehidrogenasas de B-oxidación matriz mitocondrial. matriz mitocondrial.

Piruvato dehidrogenasa kinasa 4Piruvato dehidrogenasa kinasa 4 (PDK4).(PDK4).

Proteína desacople 3 (UCP3). Proteína desacople 3 (UCP3).

PP2a: (protein fosfatasa):PP2a: (protein fosfatasa):

regula factores transcripción.regula factores transcripción.

Al desacoplar la oxidación del Al desacoplar la oxidación del

Piruvato de la glucólisis se acumulan Piruvato de la glucólisis se acumulan

intermediarios glucolíticos tóxicos.intermediarios glucolíticos tóxicos.

Sensores glucosaSensores glucosa::

Fetal-hipertrófico y atrofia Fetal-hipertrófico y atrofia comparten el aumento en el comparten el aumento en el

metabolismo glucosa que metabolismo glucosa que excede la excede la

oxidación:acumulan oxidación:acumulan metabolitos.metabolitos.