General C Ph (3)

Клиническая фармакология(Введение в дисциплину)

Олег БукаровичТалибов

Фармакология

• Базисная • Клиническая

Клиническая фармакология

• Фармакокинетика

• Фармакодинамика

• Безопасность

• Фармакогенетика

• Фармакоэпидемиология

• Фармакоэкономика

• Разработка лекарств

• Рациональная фармакотерапия

Фармакокинетика

Что организм делает с лекарством?

Фармакокинетика

• (Растворение)

• Абсорбция

• Дистрибуция

• Метаболизм

• Элиминация

Пути введения лекарств

• Энтеральный

– оральный– в кишечник помощью зондов

или фистул

– сублингвальный– ректальный

• Парентеральный

– внутрисосудистый– подкожный– внутримышечный– аппликационный– ингаляционный

Изучение «эффекта еды»

Жирный завтрак:

Яичница из 2 яиц 2 ломтика бекона 2 тоста с маслом 120 грамм картофельного пюре 250 мл молока 1000 кал, 50 % из жира

0

10

20

30

40

50

60

70

0 5 10 15 20 25 30время, ч

кон

цен

трац

ия

, мк

г/м

лзавтракнатощак

Абсорбция

Лекарство

• размер молекулы• липо/гидрофильность• полярность• рН

Организм

• площадь всасывающей поверхности

• рН среды• степень гидратации • состояние микроциркуляции

Абсорбция

Водная диффузия

Липидная диффузия

Белки-переносчики

- PGP (MDR-1)- MDR-5

Эндо/экзоцитоз

Абсорбция

каналы

воднаядиффузия

ворота

пиноцитоз

липиднаядиффузия

белки-переносчики

Закон Фика

С(ex)

С(in)

N= ΔCSk/l

Ионизация

С

O

O

OH

C CH3

O

С

O

O

O-

C CH3

O

+ H+pKa=3.5

pKa-pH = lg[RH]

[R-][H+]

(Гендерссон-Гессельбах)

pKa=pH при [RH] = [R-][H+]

pH среды и всасывание

pH

прон

иц

аем

ость

pH сред организма

Связывание с белками плазмы

• Кислые и нейтральные– альбумины

• Слабые основания– глобулины– липопротеиды 1-кислый гликопротеид– форменные элементы крови

Объем псевдоразведения (Vd)

2.5 l 5 l

45 l

плазма кровь тело

Vd=D/Cs

D = 500 mg

C1= 0.2 mg/ml

C2 = 0.1 mg/ml

C3 = 0.01 mg/ml

Модели распределения

одно

кам

ерны

е

дву

кам

ерны

еt

C

t

C

t

C

t

C

МЭК

t1/2

1 порядок

0 порядок

Кинетика лекарства

МТК

терапевтическоеокно

t

C

5t1/2

Клиренс

объем, полностью освобождаемый от вещества за единицу времени.

AUC=∫C(t)dt

Cl=D/AUC

Cl=R(mg/min)/C(mg/ml)

t1/2≈0.7Vd/Cl

t

C

AUC (area under curve) – площадь под кривой

С С

в/в внутрь

t t0 0

F = 100(AUCвнутрь/AUCв/в)%

Системная биодоступность и эффект первого прохождения

Расчет доз

Нагрузочная доза = Целевая концентрация x Vd

Поддерживающая доза = Целевая концентрация x Cl

Диазепам

Vd=77 л/70 кгCl=1.62 л/ч/70 кгС=300 нг/мл

Лидокаин

Vd=77 л/70 кгCl=38.4 л/ч/70 кгС=3 мг/л

Подбор индивидуальной дозы

1. Выбрать препарат

2. Узнать клиренс и объем псевдоразведения

3. Дать нагрузочную дозу (D=CxVd)

4. Оценить равновесную концентрацию (Css)

5. Пересчитать Vd и Cl (Vd=LD/Css)

6. Повторить шаги 3-5.

Биотрансформация (метаболизм)

препарат

Фаза I Фаза II

активныйметаболит

неактивныйметаболит

активныйконъюгат

неактивныйконъюгат

Липофильное Гидрофильное

Биотрансформация I фаза

Биотрансформация II фаза

Лекарство

ЭКСКРЕЦИЯ

• часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ

• метаболиты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки

• метаболиты после биотрансформации в желудке и кишечнике

• гидрофильные молекулы

• полярные молекулы

Влияние на CYP450/субстраты CYP450

• 1A2 (активация)

– шашлык

– курение (смолы, а не никотин)

– цветная капуста

• 2С9 (ингибирование)

– Клюква

• 2E1 (активация)

– Алкоголь

• 3A4

– Грейпфрут (ингибирование)

– Зверобой (активация)

• 1A2– Кофеин– Тамоксифен– Парацетамол– Варфарин– Аспирин

• 2С9– Целекоксиб– Ибупрофен– Лозартан– S-варфарин

• 2E1– Парацетамол

• 3A4– Парацетамол– Амиодарон– Диазепам– Верапамил– Силденафил

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.pdf

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.pdf

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.pdf

Фармакодинамика

Что лекарство делает с организмом?

Взаимодействие лекарства и организма

• Биофизическое– Модулирование мембранного потенциала

• Биохимическое– Изменение конформации макромолекул

• Биологическое– Моноклональные антитела

• Нанотехнологическое– Искусственные каналы

• Неопределенное– Эффект плацебо

Механизмы действия лекарственных препаратов

• Влияние на рецепторы• Влияние на активность ферментов• Влияние на различные компоненты клеточных мембран• Прямое взаимодействие с химическими соединениями

и включение в крупные молекулы• Нарушение метаболизма в клетках

• Связи– Ковалентные– Электростатические– Гидрофобные

Эффект и связывание с рецепторами

C50%(Kd)

EC50

50%

100% 100%

50%

Эф

фек

т

Свя

зыва

ние

E(C)=E(max)C/C+C50 B(C)=B(max)C/C+kd B(C)/B(max)=C/C+kd

Плотность рецепторов

Антагонизм

• Конкурентный• Неконкурентный

– Образование связей с рецептором– Аллостерическое модулирование

• Частичный• Полный

• Химический• Физиологический

Антагонизм

С(антагониста)

Эф

фек

т (%

) С1/C=1+Cant/Ki (Шилд)

С1/C=2 → Cant=Ki

Сигнальные молекулы

• Проходящие сквозь мембрану и связывающиеся с внутриклеточным рецептором

• Связывающиеся с экстрацеллюлярным доменом и активирующие интрацеллюлярный домен

• Тирокиназа-зависимые

• Лиганд ворот ионного канала

• G-протеин зависимые

Вторичные мессенджеры

• цАМФ

• цГМФ

• Кальций

• Фосфоинозитины

Вне- и внутриклеточные рецепторы

β

PtGα ГДФ

PtGα ГТФ

ГТФ

ГДФ

аденилатциклаза

АТФ

цАМФ

салбутамол

β2 -рецептор

hsp90

LB

LB

преднизолон

ДНК

Регуляция синтеза

Клинический эффект

Лог-нормальное распределение эффекта

50%

Летальная дозаЭффективная доза

Доза (мг)2 4 8 16 32 64 128 256 512 1024 2048

Неблагоприятные эффекты терапии

• Побочный эффект• Ошибка• Неудача• Эффект отмены• Передозировка• Онкогенез/

мутагенез/тератогенез

Побочные эффекты

• Действие на один и тот же рецептор/эффектор– Снижение дозы– Снижение риска в субпопуляции– Два (несколько) препаратов в минимальных эффективных

дозах• Один и тот же рецептор, но в разных тканях/разные пути

реализации эффекта– Снижение дозы– Вспомогательные лекарства– Различные пути доставки

• Различные типы рецепторов– Разработка новых лекарств– Различные пути доставки

Тип А

• Фармакологическое действие

• Дозозависимость• Предсказуемость• Частота• Выявляемость в

ходе испытаний• Низкая летальность

Тип B

• Аллергия или идиосинкразия

• Отсутствие дозозависимости

• Непредсказуемость• Редкость• Иногда выявление

только в пострегистрационный период

• Серьезность• Высокая летальность

ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ(в зависимости от их механизмов):

– Фармацевтическое взаимодействие (химические или физико-химические реакции вне организма);

– Фармакокинетическое взаимодействие (изменение концентрации лекарственного вещества);

– Фармакодинамическое взаимодействие (на уровне механизма действия);

– Фармакологическое или физиологическое взаимодействие (неожиданные эффекты лекарственного средства вследствие изменений каких-либо физиологических функций).

Рациональная фармакотерапия

• Что?• Кому?• При чем?• Куда?• В какой дозе?• Как долго?• В каких сочетаниях?

Разработка лекарств

Фармакогенетика и индивидуализация фармакотерапии

www.talibov.ru oleg.talibov@gmail.com